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1、以松香为基质材料的口服缓释盐酸地尔硫卓的处方及其评价摘 要松香是一种天然的树脂，被用作模型药物盐酸地尔硫卓控释放的疏水性基质材料。以不同比例的松香为基质材料，在不同的稀释剂组合下，通过直接压片法制备骨架型片剂。制成的该片剂，表面光滑，并能长时间保持原有形状。用该法制备的骨架体系，对盐酸地尔硫卓的释放有明显的效果。结果发现该释放遵循一级动力学定律和菲克扩散原理。药物的释放可以根据USPXX中的桨法进行分析。所有的研究都在pH为7.4的磷酸盐缓冲液中完成。对该骨架片的厚度，硬度，脆碎度，重量差异，药物含量和体外释放进行了考察研究。结果表明：松香是非常有潜力的缓释骨架片，能使水溶性药物在24小时内缓
2、慢释放。在口服缓释给药系统的发展中松香具有相当重要的作用。关键词：兼容性；差示扫描量热法；盐酸地尔硫； FTIR；薄层；松香；缓释骨架片；片剂辅料。引 言 有很多种多糖以广泛的结构和形式出现在自然界，它们中的大多数被作为结构材料或供应商的水和能源。虽然他们的功能可能无法得到充分理解，但由于多糖具有独特的结构和性能，与合成聚合物颇为不同，就其发展中可取的先进功能，它们被认为是有前途的生物大分子。 在众多多糖中，纤维素和甲壳素生产数量最多，估计每年达到1011吨之多。实际上， 他们也是地球上最丰富的有机化合物。纤维素（-1,4葡萄糖与D -葡萄糖聚合所得） 和几丁质（-1,4葡萄糖和2 -乙酰氨基
3、- 2 -脱氧D -葡萄糖聚合所得）被发现主要分布在植物和动物王国，它们分别以大量的材料来保护生物体（图1）。它们在结构上类似对方，甲壳素在C2有一个乙酰氨基组，而纤维素在相同位置则有一个羟基组。（图2）简介口服缓释系统仍然继续主导市场，尽管为了提高临床疗效和患者的依从性，其他药物释放系统也取得了巨大的发展。从实际应用的医药角度来看，当前采用多种类型的聚合物制备药物剂型从而控制药物的释放。口服缓释系统主要分为三种，即贮库型，单片式和骨架型。在这些亲水性骨架基质中片剂是优选的剂型，因为大多数显示良好的压缩特性，即使当直接压缩时，也具有足够的溶胀性能，导致快速形成一个的外层，使药物释放发生改变。在
4、过去的几十年，各种天然树胶和胶液聚合物应用于药物的缓释已经通过检测。它们的物理和结构特性和这些缓释制剂的药物释药机制及动力学决定了这些剂型在体内性能。松香及松香基聚合物在给药应用中基本实现了缓续/控释放的目的。尽管合成聚合物已经问世，可天然聚合物及它们的半合成衍生物在药物释放中的应用仍然是一个热点的研究领域，因为价格便宜，容易获得，化学修饰多样和潜在的降解和兼容性强等特点，天然聚合物保持着他们的吸引力，松香便是其中的一种。在药学领域中，松香及其衍生物已被用作微胶囊材料，在片剂中作为无水结合剂，薄膜包衣材料和用于透皮给药。它们也可以用于口香糖中的基准和化妆品。松香，是一种天然产品，在目前的工作中
5、，用于形成聚合物来作为基体。松香，是一种固体树脂，它来源于松沼泽米勒和其他物种的研究。它的组成中约有90的松香酸。松香酸是一元羧酸，有一个典型的分子式C20H30O2。主要包括有共轭双键的枞酸和非共轭双键的海松酸。松香酸的分子中具有两个化学反应中心，即双键和羧基。松香及其衍生物作为天然产物，预计具有可生物降解和生物相容性。因其成膜性能，它们还广泛用于油漆，清漆，作为硬化剂，作为粘接剂（用于膏药，cerates，软膏和防水等）。地尔硫是一种钙通道阻断剂，广泛用作血管扩张剂。它也可用于降低血压并且用于心脏感应也有一定的效果。它以口服给药用于治疗心绞痛和高血压。其短的生物半衰期（3-5小时），高水溶
6、性，多次给药（通常是每天三到四次），使其成为一个潜在的候选制成缓释制剂的药物。材料与方法材料松香购买于丝兰公司，盐酸地尔硫处方药物从印度古吉拉特邦Torrent制药有限公司获得。其他化学品有乳糖，滑石粉，硬脂酸镁，微晶纤维素，磷酸二钙，甘露糖醇（SD精细化学品，印度孟买）购得，并原样使用。方法盐酸地尔硫校准曲线药物（盐酸地尔硫），聚合物，乳糖，硬脂酸镁和通过80分开筛的滑石粉。六个不同的配方与各种聚合物比制备的保持量的乳糖30毫克和地尔硫卓90毫克，用硫酸镁常数即1:1.25，1:1.5 ，1:1.75 ，1:2 ，1:2.75和1:3，硬脂酸2w/w和滑石粉3w/w的组合物示于表1。 片剂的
7、压缩被压缩的骨架片剂的所有配方是在一个单一的冲头压片机上制成的。称取一定量的粉末加入模具中，并根据实际需要调整模具的容量。调整压缩力，以获得所需的硬度。一批25片准备所有的配方。药物辅料相互作用研究对于任何剂型的成功配方，处方前研究是非常重要的。差示扫描量热法（DSC），傅立叶变换红外（FTIR）光谱法研究（乔希等，）和高效薄层色谱用于考察物理化学相容性和相互作用，这有助于在该预测中考察药物与片剂配方中使用的聚合物，只要考虑到随时释放参数，极高的相互作用有时会产生有益的影响。建议的早期调查研究中使用的赋形剂1:5稀释剂，3；1粘合剂或崩解剂5:1润滑剂和10:1着色剂，但观察到1:1的比例的药
8、物赋形剂相互作用的可能性最大化，并有助于容易地检测到不兼容的。因此，在本研究中按1:1的比例使用的物理混合物的制备和分析的相容性研究。差示扫描量热法（DSC）差示扫描量热法（DSC）研究使用日本岛津产的的仪器DSC60，TA60软件。该仪器在处方前研究中只要充分考虑到的交互性和兼容性则是多功能的，可用于评测熔点，热焓的变化和药物赋形剂和聚合物的玻璃化转变温度。在，盐酸地尔硫混合赋形剂后在温度范围为40 - 300，升温速率10/分钟，氮气氛（20ml/min时）和氧化铝条件下作为参考，用DSC分析各样品。差示扫描量热法（DSC）对纯药物，赋形剂和最终制剂的组合物进行分析。DSC-60的加热速率
9、为10每分钟，将样品在铝杯中加热到300。傅立叶红外（FTIR）变换红外光谱研究在药物与聚合物相互作用的评测中是非常有帮助的。如果在药物和赋形剂之间存在任何不兼容的，则可以通过功能峰（特征波数）的变化来预测。漫反射技术以（400-4000每厘米）应用，药物，各种聚合物用300毫克溴化钾充分混合，压缩和放置在经过光路中的细颗粒获得波谱。薄层技术薄层技术是一种非热技术，在考察药物与聚合物的相互作用和研究中非常有帮助。如果有任何的药物和赋形剂之间的相互作用，则可确定Rf值的变动。高效薄层色谱法（薄层色谱）通过CAMAG工具获取色谱数据，从而找出配方中不兼容的的药物与赋形剂。最终制剂的药物组合物通过以
10、下方式获得，使用该组合物的乙酸：水：二氯甲烷：乙醇（1:3:10:12，体积/体积）为流动相，在预涂硅胶F254板用作高效薄层色谱固定相。片剂的评价粉末混合物和片剂的特性评价粉末共混物的各种特性，如堆积密度，振实密度，休止角的，粒径和药物含量进行了研究。将配制的片剂的硬度，脆碎度，重量和药物含量的均匀性进行了评价。制定片剂药物含量随机从配方中选择的5片粉碎，用100ml磷酸盐缓冲液（pH 7.4）中萃取当量（重量）至50毫克盐酸地尔硫卓。从随后的过滤后的溶液等分试样，进一步稀释于磷酸盐缓冲液（pH 7.4）中，通过这样的方式，理论浓度与标准浓度相同。得到的溶液使用UV分光光度计（一式三份）进行
11、分析，并选取平均值为结果。体外溶出度的研究所有批次在美国药典XXIII溶解率试验装置（型）中进行溶解研究，一式三份。释放的研究进行了75转，在pH7.4的磷酸盐缓冲液900毫升在370.2C。取5毫升等分试样，并且在预定的时间间隔加入相同体积的新鲜预热的溶出介质，体积保持。用分光光度计在237nm处测定提取的样品的吸光度。数据分析不同释放动力学的假设，反映了不同的释放动力学机制。因此三个动力学模型，包括零级释放式（公式1），一阶方程（式2）和Higuchi（公式0.3）采用体外数据处理，找到最合适的方程。Q = K1t (Eq.1)Q = 100 (1-e-K2t) (Eq.2)Q = K3
12、(t) 0.5 (Eq.3)其中Q是在时为t时的释放百分比。 K1，K2和K3是零级，一级和Higuchi模型的速率常数。结果与讨论在本研究中，已尝试制定骨架片，盐酸地尔硫卓使用松香为疏水性基体材料。对药物赋形剂相容性进行了研究，以检查配方中使用的药物和辅料之间是否有任何兼容性相关的问题。DSC结果表明，地尔硫的物理混合物与赋形剂显示叠加的热。观察熔融吸热，无相当大的变化。DSC热分析图如图1所示。盐酸地尔硫卓包含两个羰基，吸收频率约在1679和1745 cm-1之间。红外研究表明，1679和1745 cm-1两个特征谱带存在于所有的光谱图中。然而没有新的谱带或移位特征峰的出现。红外光谱如图2
13、所示。在薄层技术的药物，比移值（Rf）在0.74左右。高效薄层色谱研究表明，药物与赋形剂的混合物得到的Rf值分也在0.74左右。薄层色谱图如图3，4和5所示。 DSC，FTIR和薄层色谱结果表明，药物与配方中所使用的赋形剂之间无相互作用。图1:DSC热分析图。1盐酸地尔硫卓DSC热分析图2盐酸地尔硫卓:乳糖（1:1）DSC热分析图3盐酸地尔硫卓:硬脂酸镁（1:1）DSC热分析图4盐酸地尔硫卓:滑石（1:1）DSC热分析图5盐酸地尔硫卓:松香（1:1）DSC热分析图预压缩参数，如堆积密度和压缩性指数揭示了粉末混合物具有良好的流动性能，其结果示于表2。压缩后的参数的所有的配方示于表3。发现所有的片
14、剂的重量均匀。从所有盐酸地尔硫卓配方中发现在98.5101.0的范围。所有片剂的硬度介于4到5千克每平方厘米之间。所有的制剂表明脆碎度在0.550.85之间，表明片剂能承受机械冲击。据报道，缓释制剂的性能受到聚合物的物理化学性质的巨大影响。六份不同聚合物的配比：用于制备药物缓释骨架片。聚合物的量会影响药物的释放这结论被证实，体外释放实验结果表明，随着聚合物浓度比例的增加，药物的释放变缓。推出的结果见图6。比例为1:1.25时，在12小时观察到98.0的释放；比例为1:1.5（药物：聚合物），在16小时；比列为1:1.5，在16小时以及比例为 1:1.75（药物：聚合物），24小时体外释放为98
15、.0，这是与市场制定盐酸地尔硫卓相同的。推出的结果示于图7。超出这个比率1:1.75时，药物释放滞后，这可能是因为聚合物的疏水性防止了溶出介质渗透到基体片，导致药物分子在骨架系统中溶解和扩散变得较慢。图2：药物和物理混合物的红外光谱表2：硫氮酮盐酸盐的粉末混合物的预压缩参数优化配方如乳糖，MCC(微晶纤维素)，DCP(过氧化二异丙苯)和甘露醇，然后进行释放效果增强情况的检查，组合物见表4，并进行体外释放的研究。从基质中的释放速率来调节显示的效果，可溶于水和不溶于水的稀释剂，可以成功地用于控制这些因素。比较的释放结果示于图8。从释放含有MCC为稀释剂表明片剂释放药物的显着增加，这可能是由于其在水
16、中膨胀性，并最终解体的药片。片中含有甘露醇和乳糖为稀释剂MCC和DCP相比表现出显着较高的药物释放。这些可能是由于乳糖和甘露糖醇中的溶解度的快速，趋向于形成在基体中的孔隙，使溶出介质渗透到基体和溶解该药物。这些结果可能解释相比，那些含有乳糖或甘露醇松香基质含MCC和DCP的释放较慢。控制这些因素可以成功地用于调制从基质到可溶于水和不溶于水的稀释剂的释放速率。比较的释放结果示于图8。含有MCC为稀释剂的片剂的释放表明片剂释放药物的显着增加，这可能是由于其在水中膨胀的行为最终导致药片的解体。片中含有甘露醇和乳糖为稀释剂与含有MCC和DCP相比表现出显着较高的药物释放。这些可能是由于乳糖和甘露糖醇中
17、的快速的溶解度，趋向于形成基体中的孔隙，使溶出介质渗透到基体并溶解该药物。这些结果可能解释那些含有乳糖或甘露醇松香基质比含MCC和DCP的释放较慢。表3：片剂压缩后配制的参数。表4：含有不同稀释剂的盐酸地尔硫骨架片剂的组成。图3-盐酸地尔硫的高效薄层色谱图。图4 -盐酸地尔硫的高效薄层色谱：松香（1:1）。图5-骨架片剂的薄层色谱。图6 ：盐酸地尔硫卓缓释片体外释放曲线。图7 ：优化处方和市场处方的体外释放的比较。待添加的隐藏文字内容3图8 ：稀释剂对盐酸地尔从硫松香骨架片释放的影响。结论：该研究表明，松香是一个合适的疏水性材料，可以用作基质形成剂，从而延长水溶性药物如盐酸地尔硫卓的释放。通过直接压制备的骨架片被证实具有更有效的药物控释性能。药物从骨架中的释放可以通过释放剂，如乳糖，甘露醇，MCC和DCP来调节。松香在印度被广泛使用，而且价格低廉。它可以作为目前市场上销售的由基质形成的聚合物的替带品。上述所提的所有制剂的药物释放都遵循一级动力学定律和Higuchi方程（扩散方程），从而证明：这种基体无溶蚀性和该片剂能维持其表面积及其形状。BIBILIOGRAPHY （参考文献）附录 B
