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1、年产6000吨对乙酰氨基酚车间酰化岗GMP工艺设计 摘要：对乙酰氨基酚是一种优良的解热镇痛药物。本设计介绍了对乙酰氨基酚的车间布置，阐述了对乙酰氨基酚的合成工艺及生产条件，并结合GMP认证的标准进行了对乙酰氨基酚车间设计和改造。关键词：对乙酰氨基酚，合成工艺，车间设计引言对乙酰氨基酚是乙酰苯胺类中一种起效快，又比较安全的解热镇痛药。由于它比非那西丁具有更好的疗效和更低的毒副作用，使它的需求量在世界范围内不断增加，其产量迅猛增长1。本设计针对对乙酰氨基酚的工艺流程以及GMP规范，完成年产6000吨的对乙酰氨基酚的车间设计。1.对乙酰氨基酚的工艺流程1.1酰化岗排出酰化反应罐夹层内的存水，蒸汽加热
2、，升温，至有酸气冒出，调节蒸汽压力，控制蒸酸速度。对于稀酸料和粗品来说，1-3小时，蒸酸速度在24-36L/半小时。温度不高于117；4-6小时，保持反应罐内小沸腾，蒸酸速度在60-54L/半小时，温度不高于112；6小时后，逐渐加大蒸汽压力，加快蒸酸速度，控制在72L/半小时之内；反应接近终点时，蒸酸速度36L/半小时，温度迅速上升，稀酸投料终点温度为130-136，粗品为135-140.夹层蒸汽压力控制：稀酸料为0.32-0.36Mpa，母液套用为：0.35-0.40Mpa2。整个反应过程约需11-13小时，蒸酸总量在960-1500L之间。酰化反应或蒸酸结束后，加入一定数量的降温酸降温。
3、当温度基本不降时，小开降温水阀门降温；当温度降为75-85时，全开冷却水；当温度降到25-35时，降温结晶结束，整个降温过程需要4-8小时4。此过程中，降温速度要控制好，使产生的晶体晶形好3。按规程开动离心机，放入欲离心料液离心，然后用稀醋酸冲洗物料，按规定时间冲洗置换物料中的母液。再用去离子水冲洗，按规定时间冲洗置换物料中的稀醋酸。然后按规定时间继续甩滤后停机出料。酸洗后的液体回收后套用，水洗废液送往污水处理站处理。所得物料在检测水分和对氨基苯酚含量，母液套用次数最高为8次5。对于酸处理外循环料，按规程开动离心机，离心机内放入物料后，离心分离液体和固体，按规定冲洗量的稀醋酸冲洗固体物料，所得
4、液体回收利用；再用去离子水按规定冲洗量得去离子水冲洗，按规定时间继续甩滤1-2分钟后停机出料。水洗的液体为废液，送往污水处理站。每吨湿酸处理外循环了的酸洗用量为475-725L，水洗用量为1125-1625L。所得物料要检测水分和对氨基苯酚含量，水分控制在10.0%以内，对氨基苯酚含量不大于50ppm，并进行物料衡算。酸处理外循环料每批折干后1300-1500kg(折干)，回收母液1100-1200L。离心过程中，稀醋酸冲洗和去离子水冲洗都要均匀充分、彻底，保证杂志不带到物料中去。所得物料得水分要控制在范围以内，以保证物料的稳定。1.2 精烘包岗按投料配比，粗品：纯化水:活性炭=(211111
5、00kg):(4715950L):(188620kg)配料操作需要复核者。向炭水配比罐计量加入纯化水716L，开动搅拌，加入活性炭18820kg，充分搅拌31分钟后备用。脱色罐内加入纯化水400050L/罐，开搅拌，升温至78-82时。脱色结束后，将脱色罐内的料液混合物经过脱色过滤系统后，热的澄清对乙酰氨基酚溶液经泵加压后进入精制结晶罐内吸附杂质的活性炭留在一级过滤器内，滤液经过二级过滤器的再次过滤后经泵加压后压入结晶罐。过滤完成后，用备好的纯化水洗涤过滤器内活性炭，然后将留在一级过滤器内的废活性炭排出转移走，并将过滤器用纯化水洗涤干净，待用。配置焦亚硫酸钠溶液：将准确称量的613kg焦亚硫酸
6、钠溶解在1200L纯化水中，配置成20%(w/w)得溶液，经过滤器过滤后，抽到焦钠计量罐中，备用。向精制结晶罐内放入1201L焦钠溶液。脱色过滤结束后，开始降温结晶。当温度降至75以前时，这时降温要慢，培养晶种成长；当温度降至75以后，开大降温进水阀门，一直到温度降为305，关闭降温进水阀门，降温结晶完毕6。整个过程需要62小时。检查并确认精制离心设备运行正常后，才能开始分离精制后的物料。设定好进料、离心、洗涤、甩滤、卸料得工作时间，物料按工作流程进行分离，然后卸料，称量后，检测每台精制结晶罐内物料离心后的水分(控制物料最终水分5.0%)、乙醇溶液颜色(不深于2#橙红色比色液)、对氨基苯酚残留
7、限度(50ppm)、对乙酰氨基酚含量(98.0%-102.0%),并进行物料衡算，收率范围为85%-92%，检测合格后的物料输送到振动流化床干燥机内干燥。离心后的母液通常带有液封的母液管道流至母液储罐内，回收利用。精制离心后的湿对乙酰氨基酚进入振动流化床干燥机内。并调节振动流化床干燥机的热气通风量，干燥温度：80-100；进料速度不能超过50kg/min1。干燥后的物料在经过冷风冷却降温至5010，振动流化床干燥机出完料后，进行物料收率计算，本工序收率应不低于95%。干燥并降温的物料经测试合格后，方可真空输送到二维混合机内混合。干燥并降温的物料经测试合格后真空输送到二维混合机内混合，达到要求批
8、量并在不超过规定装料量2000-5400kg的情况下，混合15-20min，停止出料。混合均匀的物料，输送到粉碎料仓内，按要求选筛网规格及下料速度，粉碎成不同粒度的产品，并经分装机分装到包装容器内，粉碎完后进行收率计算，本工序收率不低于99.9%。检验合格后的物料，按要求包装成不同规格的产品，然后送到仓库。1.3外循环工序精制母液进一步浓缩，回收一部分对乙酰氨基酚，这部分物料成为外循环料。1.精制母液循环加热、蒸发采用双效浓缩装置，在蒸发室保持一定的负压，换热器提供热能，使精制母液中的水分在负压下不断的被蒸发，在一效与二效的蒸发室和换热器之间形成流，换热器蒸汽压力不超过0.35Mpa。2.降温
9、结晶精制母液在双效蒸发器内循环3-3.5小时后，蒸发室中已有晶体生成。这时停止循环，自换热器底部通蒸汽，加热溶解管程中的物料并给整个系统加压，当压力表显示0.1-0.2Mpa时，将热溶液自双效蒸发装置压入结晶罐中，降温结晶至25-35，离心脱水得外循环料。2.车间布置车间布置包括生产部分、辅助生产部分和行政生活部分。根据GMP对洁净区布置的要求：对乙酰氨基酚为口服原料药，因此洁净区洁净级别设计成10万级洁净度。根据对乙酰氨基酚的生产工艺特点，酰化配料车间在四层，以便于物料利用为差输送到三层的酰化反应车间的生产环境洁净区域，包括精制洁净区、精制离心区，烘干区域、混合区域、粉碎区域、待验区、套袋区
10、、缓冲区及更衣区，其均为洁净区，洁净级别为10万级7。与生产有关的其他区域为非洁净区。各车间之间相互独立而又方便物料运输，有利于生产。一层设有行政管理、接待区域，便于管理和生产7。所有车间内部不同洁净区之间以及洁净区域内部区域的人流、物流各自独立，完全符合GMP标准。为保证洁净要求，内墙面，棚墙，地面的表面要保证其平整，光滑不起灰，避免眩光，地面和墙做成圆角；对有腐蚀和潮湿房间的墙面，地面及棚面做防腐处理。洁净区域内的隔断本身及其墙面，地面，棚面交接处要保证良好的气密性，有净化要求的房间的地面采用环氧树脂自流平涂料，并用不同颜色区分不同的净化级别，一般房间的地面采用水磨石地面，铜条分格。隔断，
11、吊项采用50mm厚夹心彩钢板，并要求填充材料无毒，无味。隔断本身及其窗、门、墙、地、棚之间交接处要保证良好的气密性，并用相应的配套构建做成圆角。有净化要求的房间的内墙面（彩板隔断除外）刷亚光仿磁涂料，一般房间涂防霉涂料。外窗采用单框双玻塑钢保温窗，隔断上窗采用单层固定窗。外门采用不锈钢门及木质包镀锌铁皮门，车间内门采用彩钢板们，空调，配电及不同防火分区之间的门采用防火门。外墙为原有250mm厚加气块与120mm厚空心砖组成的复合墙体，内墙为240mm厚空心砖墙体，屋面采用柔性卷材防水，阻燃聚苯乙烯泡沫板保温。3.物料衡算3.1酰化反应罐的物料衡算年产量6000吨，一年按300个工作日计算，日产
12、量为： 6000吨/300天=20000/天此物料衡算时以鲁安药业为模型，在此基础上进行扩建和改造，所以改造后产品的收率仍为改造前的收率，即85.97%。产品收率=对乙酰氨基酚产量/对氨基苯酚/1.3855=85.97%则对氨基苯酚投料量=20000/天/（0.85971.3855）=16791.00根据对乙酰氨基酚生产设计的经验公式：对氨基苯酚投料量=（冰醋酸含量）/0.890.91，此物料衡算中运用经验常熟0.90；并且冰醋酸含量为98%；则投入冰醋酸量=16791.000.90/0.98=15420.31根据山东鲁安药业的参考公式，可得：总投料量：母液量=1:1因为总投料量=对氨基苯酚+
13、冰醋酸=16791+15420.31=32211.304由此的投入反应罐母液量为32211.304综合以上计算，得：进料1：对氨基苯酚投料量16791.00 进料2：冰醋酸投料量15420.31进料3:母液量32211.304 出料4：完全出料64422.609完全进入离心机中的进料13.2酸洗离心机的物料衡算根据稀醋酸的浓度、渗滤槽中剩余母液的粘度和质量，确定酸洗工艺过程中加入醋酸的质量，因为本设计采用的醋酸浓度为40%。又根据经验公式：HAC/对乙酰氨基酚溶液=1：7.67，所以确定投入稀醋酸量=对乙酰氨基酚溶液/7.67 =64422.609/7.67 =8399.297根据酸洗离心机的
14、酸洗能力和物品的粘度得出经验离心率为66.98%。所以离心出来的母液=总投料量66.98% =（8399.297+64422.609）66.98% =48776.113以此计算出： 湿品对乙酰氨基酚=总投料量-离心出来的母液 =72821.91-48776.113=24045.79综合以上计算，得： 进料1：来自于酰化反应罐的出料64422.609 进料2：投入稀醋酸量8399.297出料3：离心出来的母液48776.113 出料4：湿品对乙酰氨基酚24045.793.3水洗离心机的物料衡算根据湿品中含醋酸量和湿品对乙酰氨基酚的纯净度，投入洗剂水与对乙酰氨基酚的比例=7：10，所以洗剂水量=湿
15、品对乙酰氨基酚7/10=24045.797/10 =16832.06又根据离心机的脱水能力，经验值为47.4%，脱水量=总投料量47.4% =（24045.79+16832.06）47.4%=19376.1由于设备的原因造成洗涤过程中有损耗，一般为0.65%0.70%，本次设计取值为：0.685%，所以可确定：损耗量=（24045.79+16832.06）0.685%=280.013以此得出粗品对乙酰氨基酚=总投料量-损耗-量脱水量 =24045.79+16832.06-280.013-19376.1 =21221.735综合以上计算，得：进料1：湿品对乙酰氨基酚24045.79 进料2：洗剂
16、水量16832.06出料3：脱水量19376.1 出料4：出粗品对乙酰氨基酚21221.7353.4 精制脱色罐的物料衡算根据山东鲁安药业的参考公式，可得：粗品：纯净水：活性炭=180：400：16投入粗品为21221.735，则纯净水用量为47159.41，活性炭用量为1886.376综合以上计算，得出：进料1：粗品=21221.735 进料2：纯净水用量=47159.41进料3：活性炭用量=1886.376 出料4：70267.52完全进入精制结晶罐的进料1。3.5精制结晶罐的物料衡算根据山东鲁安药业的参考公式，可得：粗品：焦亚硫酸钠溶液=1800：52，精制罐投入粗品为21221.74。
17、则计算出焦亚硫酸钠溶液用量为613.072。综合以上计算，得：进料1：精制脱色罐出料70267.52 进料2：焦亚硫酸钠溶液用量613.072出料3：混合液70880.5954，完全进入精制离心机的进料1。3.6精制离心机的物料衡算根据酸洗离心机的离心能力和物品的粘度得出经验离心率为66.98%，所以离心出来的母液为47475.82，进入回收工艺。废弃物经验比例约为总投料量的3.43%，即废弃物3431.21，则湿成品=总投料量-离心出来的母液-废弃物 =70880.5954-47475.82-2431.21=20973.57综合以上计算，得：进料1：精制结晶罐出料70880.5954出料2：
18、离心出来的母液47475.82 出料3：废弃物2431.21出料4：湿成品20973.573.7流化床的物料衡算根据物料衡算，干燥物料总重为：20973.57，含水量为4%，即838.94。因为流化床的排空系统和机器本身造成的损耗一般为：0.150%0.171%，本次设计取0.170%，所以损耗量为：20793.570.170%=35.655。在沉降室和扑集器得到粉子、渣子质量为85，由总产率为85.97%，成品量20000综合以上计算，得：进料1：湿成品=20973.57 出料2：成品=20013.91。4.能量衡算4.1 反应罐能量衡算反应罐能量衡算可表示如下： Q1+Q2+Q3=Q4+Q
19、5+Q6Q1-对氨基苯酚、冰醋酸和母液带入设备的热量KJ, t1-对氨基苯酚母液和冰醋酸带入设备的温度, t1=20。Q2-加热剂水蒸汽传给物料的热量KJ,t2-加热剂水蒸汽的进入温度, t2=140。Q3-过程反应热KJ; t3-最终反应罐中温度, t3=130。Q4-对乙酰胺基酚和母液离开带走的热量KJ,t4-物料流出时的温度, t4=130。Q5-加热或冷却设备需要的热量KJ, t5-加热剂水蒸汽流出时的温度, t5=130。Q6-设备向环境散失的热量KJ。4.1.1 比热容的计算根据化合物的分子结构，将各种集团结构的摩尔热容数值加和，求出摩尔热容，再由化合物的分子量换成比热容。表1 所
20、需比热容 CP 名称 20 130冰醋酸 2.11 3.02对乙酰氨基酚 2.15对氨基酚 2.02 2.674.1.2 能量衡算1. Q1与Q4Q1与Q4均可用下式计算，Q1（Q4）=mct KJ;式中m-输入（输出）设备的物料质量； c-物料的平均比热容KJ/（）； t-物料的温度；母液成分分析：母液成分复杂，主要成分为对氨基苯酚和冰醋酸。未反应对氨基苯酚m=16791.00-（20013.97+35.65）109.13/151.17=2317.125Kg=21.232Kmol母液中醋酸m=15420.31+8399.30-132.629765.05=15855.19Kg=264.03Km
21、ol母液中对氨基苯酚占7.44%，醋酸占92.56%母液比热容Cp=2.027.44%+2.1792.56%=2.159利用（1）Q1=mct =16791.002.02KJ/+154202.11 KJ/+32211.3042.2 KJ/ 20=2.746106KJQ4=（20013.562.15 KJ/+（64422.61-20013.56）2.5 KJ/）130 =12.4122106KJ2. 过程热效应Q3根据赫斯定律推得：反应热效应Q=反应物燃烧热和-生成物燃烧热和用理查得法计算化合物的标准燃烧热。对氨基苯酚燃烧热Qc1=69.91+216.54.75=1098.285KJ/mol对乙
22、酰胺基酚燃烧热Qc2=12.55+21.8910.25=2245.923KJ/mol冰醋酸燃烧热查表得Qc3=872.7KJ/mol，水燃烧热为零。Q3=（Qc1+ Qc2-Qc3）n=（872.7 KJ/mol +1098.285KJ/mol-2245.923KJ/mol）（167991/109.13）=4.2199104KJ3.Q5加热设备需要的热量由于酰化时间为12h，生产周期为24h，因此生产过程为间歇操作。所选反应罐型号为BM20/60，质量M=4825kg，传热面积=13.63。反应罐成分为搪玻璃有金属材料和瓷釉（无机玻璃）组成，碳钢比热为465 J/，无机玻璃比热为710 J/，
23、平均比热C=（465+710）/2=587.5 J/，Q5均可用下式计算：Q5 =Mc（t1-t2）n KJ;式中M为设备各部分质量 Kg；C为设备各部分比热 J/；t1为设备各部分初始温度； t2为设备各部分最终温度；n为设备个数。Q5 =Mc（t1-t2）=4825587.5（130-20）12=3.742104KJ4.Q6向环境散失的热量 式中A为设备散失表面积，本反应罐为13.63m2； 为联合给热系数，为10W/ m2； 为与周围介质直接接触的设备表面温度；为周围介质的温度，20；为过程持续时间s，为12小时，等于43200s。 n为反应罐个数，12个。反应过程中出三个温度分别为11
24、7、122、130，平均温度123，=123。Q6=13.6310（123-20）4320012 KJ=7.28106KJ5.Q2 为加热剂传给物料和设备的热量Q2=Q6+Q5+Q4-Q1-Q3Q2=7.28106+3.742104+12.4122106-2.746106-4.2199104KJ =2.06107KJ由此可计算加热水蒸气消耗量（1）间接加热水蒸气消耗量DH-水蒸气热焓2738.8KJ/Kg；C-冷凝水比热容 4.18 KJ/T-冷凝水温度130+273k； -热利用率，不保温为0.94（2）电能消耗为电装置热效率，取0.95.1 结晶罐能量衡算反应罐能量衡算可表示为： Q1+Q
25、2+Q3=Q4+Q5+Q6Q1-焦亚硫酸钠、水和滤液带入设备的热量KJ，焦亚硫酸钠温度20、滤液80；Q2-冷却剂带走的热量KJ;进口温度15、出口温度25；Q3-结晶热KJ；Q4-水和对乙酰氨基酚离开带走的热量KJ;出罐温度30；Q5-加热设备所消耗的热量KJ;Q6-设备向环境散失的热量KJ;5.1 比热容的计算（1）焦亚硫酸钠比热容固体的比热容可应用科普定律来计算：C=Can/ M (kJ/kg)Ca元素的原子比热容kJ/kg， n固体分子中同种原子的个数，M化合物分子量。表 2 元素比热容（注：1 Kcal=4.187 KJ）元素（固） O S 其他Ca （kcal/kg） 4.0 5.
26、5 6.2C=0.967 KJ/Kg(2)对乙酰氨基酚比热容根据化合物的分子结构，将各种基团结构的摩尔热容数值加和，求出摩尔热容，由此求得：表3 对乙酰氨基酚比热容30 80对乙酰氨基酚 1.887 1.935.2 能量衡算1. Q1与Q4的计算 Q1（Q4）=mct KJ;式中m-输入（输出）设备的物料质量； c-物料的平均比热容KJ/（）； t-物料的温度；进入物料成分；焦亚硫酸钠613.072Kg、水1200L、粗品（滤液）70267.52Kg、出料总重70880.595Kg、结晶对乙酰氨基酚20973.57Kg。（1）Q1=mct =613.0720.967KJ/+12004.2 KJ
27、/20+20973.591.887KJ/+（70267.52-20973.59）4.2 KJ/80 =1.982107KJQ4=20973.591.93KJ/+（70880.6-20973.59）4.2 KJ/30 =7.5027106KJ2. 过程热效应Q3，本过程为结晶热。状态变化热即为结晶热：（结晶物对乙酰氨基酚20973.59）对乙酰氨基酚的熔融热为46Tf=46(170+273）=2.038kJ/mol结晶热Q3=(-20973.5710002.038)/151.17KJ=-2.83105KJ3. Q5、Q6的计算据工艺经验值，可有：Q5Q6=5%10%（Q5Q6Q4）故取Q5Q6=
28、7%（Q5Q6Q4）Q5Q6=7/93Q4=（7/93）7.5027106KJ=5.56105KJ4.Q2的计算Q2 =Q4Q5Q6Q1Q3 =7.5027106KJ +5.56105KJ -1.982107KJ-（-2.83105KJ）=-1.149107KJ即，该过程需要冷却降温。5.冷却剂消耗量的计算 其中，Th为冷却剂初始温度15、Tk放出冷却剂末温25、C为水的比热容，取15、25中的平均值C=4.18KJ/Kg即，冷却水消耗量为2.751105Kg。6.主要工艺设备计算6.1酰化反应罐根据物料计算，醋化反应总量为64422.61千克，物料比重为1.25，生产周期为24小时，醋化罐装
29、料系数为0.86，拟选5000L酰化罐，则需设备台数为：N=64422.61/1.25/0.86/5000=11.9812（台）,故选用12台5000L反应罐能满足生产需要。6.2精制脱色罐根据物料计算，醋化反应总量为70267.52千克，单机生产能力为1528千克，生产周期为5次/天，醋化罐装料系数为0.86，拟选5000L罐，则需设备台数为：N=70267.52/0.86/5000/5=2.723（台）,故选用3台5000L脱色罐能满足生产。6.3精制结晶罐根据物料计算，醋化反应总量为70880.5954千克，单机生产能力为1528千克，生产周期为5次/天，醋化罐装料系数为0.86，拟选5
30、000L罐，则需设备台数为：N=70880.5954/0.86/5000/5=2.753（台）,故选用3台5000L结晶罐能满足生产。6.4振动流化床干燥器根据物料计算，干燥物料总重量为20973.57千克。拟选用TGZL975型振动流化床干燥器，其生产能力为8000/h,每天使用次数为3次，则需设备台数为：N=20973.57/8000/3=0.87391（台）,故选用1台振动流化床干燥器能满足生产需要。6.5离心机根据物料计算，酰化结束出料59928L，精制结晶重量700880千克物料比重1.2。拟选用PGZ1600型离心机，其工作容积820L,每天使用次数为10次，则需设备台数为：酰化岗
31、N=59928/820/10=7.38（台），精制岗N=700880/1.2/820/10=7.28（台）7 总结本设计通过对已有的工艺流程的分析，完成了物料衡算、能量计算和设备计算，确定了车间基本设计方案，完成了车间平面布置图以及流程图等，完成了年产6000吨的对乙酰氨基酚的GMP车间设计。参考文献1赵海，王纪康.对乙酰氨基苯酚的合成进展J.化工技术与开发.2004(1)2吕布，汪永忠，胡世林等扑热息痛合成的新工艺J.化学世界，2000(51)3计志忠主编. 化学制药工艺学M. 北京:化学工业出版社. 1980 ,9598.4Momfrad E wolff.Burger A Medicina
32、l Chemistry.New York:Wiley.1970,969.5Smelfzen JC,Fedkiw Peter sJ Electrochem Soc,1992(5)6Ternary A L.Contemporary Organic Chemistry,Philadelphia:W.B.Saundem,19767蒋作良.药厂反应设备及车间工艺设计M.北京:中国医药科技出版社.1994.GMP workshop design of acylation post of paracetamol produces 6,000 tons yearlyW Abstract: Paracetamo
33、l is a good antipyretic analgesic anti-inflammatory drugs.The design presented on the role of acetaminophen in facility layout, Described the acetaminophen about the synthesis of raw material, product properties, formulation, synthesis and production conditions,and were plant design and transformation of paracetamol combined with GMP certification standards. Key words: Paracetamol,Synthesis,Plant design
