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1、1,晚期肺癌免疫治疗,浙江大学附属第一医院 肿瘤内科徐 农,2,多样,精确,持久,最佳武器,3,肿瘤免疫治疗方式,4,癌症抵御免疫,调节,抑制,检查点,5,CTLA-4 和 PD-1/L1 检查点阻断,Ribas A.N Engl J Med.2012;366:2517-2519.,Priming phase(lymph node),Effector phase(peripheral tissue),T-cell migration,T cell,Cancercell,MHC,TCR,PD-1,PD-L1,T cell,Cancer cell,Dendritic cell,T cell,B7,
2、6,7,Slide 3,Presented By Marina Garassino at 2015 ASCO Annual Meeting,8,肿瘤药物的发展策略,新单药,二线治疗,一线治疗,辅助/新辅助,新联合化疗,后线治疗,9,多西他赛 疗效恒定,肺癌的免疫治疗,肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加2靶向于PD-L1/PD-1通路的治疗将会改变肺癌的治疗,1经允许复制于Macrillan Publishers Ltd Lawrence MS,et al.Nature:2013;499(7457)214-218,copyright 20132Chen DS et al.CCR 201
3、2,Alexander,et al.ASCO 2015Abstract 8010,11,抗PD-1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤）,12,抗PD-L1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤）,13,14,二线治疗(非鳞癌)晚期肺癌#LBA 109CheckMate 057（NCT01673867）试验设计,主要研究终点：OS次要研究终点：ORRbPFSb安全性根据肿瘤PD-L1表达量进行疗效评估生活质量(LCSS),分层因素：既往是否接受维持治疗接受全身治疗的次数(二线 vs 三线),通过Dako/BMS自动化IHC分析仪进行PD-L1表达量检测经过充分验证其分析性能（敏感性、特异性、精密度、和稳健性
4、）完全符合预定的验收标准,a维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗、或厄洛替尼b研究者根据RECIST 1.1进行评估,Luis Paz-Ares,et al.ASCO 2015 LBA109,随机1:1,15,主要终点,=2.8 月,16,17,18,19,20,21,22,结论,Nivolumab 是首个非鳞癌晚期肺癌复治改善生存期的PD-1抑制剂-死亡风险下降27%（HR=0.73，P=0.0015）Nivolumab显著提高ORR（P=0.0246）PD-L1表达预测Nivolumab疗效，至少1%表达。-表达阳性患者生存期延长1倍-无表达患者生存期无差异-表达阳性患者有效率提高3倍安全性比
5、多西他赛好,23,CheckMate 017研究设计 二线治疗 晚期肺鳞癌#8009,按计划进行OS中期分析截止数据锁库(2014.12.15日)，199例死亡事件报告(最终分析时需发生86死亡事件)根据预设OS中期分析，证实优效性界值为P0.03,DR.Spigel,et al.ASCO 2015 Abstract 8009.,R1:1,分层因素：区域；一线紫杉醇的使用,*LCSS:Lung cancer symptom scale,24,主要终点,=3.2 月,25,26,27,28,29,30,31,结论,Nivolumab 是首个晚期肺鳞癌复治改善生存期的PD-1抑制剂-死亡风险下降4
6、1%（HR=0.59，P=0.00025）-1年生存率 42%v 24%-OS 9.2 v 6.0月Nivolumab显著提高ORR（P=0.0083）、PFS（P=0.0004）Nivolumab疗效与PD-L1表达无关安全性比多西他赛好2015.3.4 FDA批准Nivolumab为铂类化疗进展后治疗的适应症,32,33,34,35,二/三线治疗晚期NSCLC#8010,36,37,38,39,40,41,42,43,结论,POPLAR II随机研究表明生存期改善与PD-L1表达有关-OS HR=0.46 TC3或IC3患者（高PD-L1表达）-OS HR=1.12 TC0或IC0患者（低
7、PD-L1表达），与多西他赛比较无获益-OS HR=0.77 ITT人群-中期数据随访小于10个月用SP142的IHC在TC和IC上检测PD-L1 敏感性和特异性高，是atezolizumab治疗NSCLC的预测分子标志atezolizumab耐受性良好，与以往研究一致，明显优于化疗未来研发-一项atezolizumab二、三线治疗的随机III期研究正在进行中（OAK,NCT01846416）-Ib期 atezolizumab+化疗 ORR 67%（未经选择患者、且耐受良好）-化疗联合 atezolizumab多中心III期临床研究,44,45,KEYNOTE-021 Chhort D#801
8、1Ib期 二线Pembrolizumab+Ipilimumab,N=18 腺癌 10 鳞癌 4 NOS 4 既往1L 5 2L 9 3L 4 EGFRm 3 ALK+0Pembro 2mg/kg+ipili 1mg/kg 无DLT，17%G3-4 Aes1CR,ORR 39%扩展至32例,46,SCLC,47,KEYNOTE-028#7502Ib期 Pembrolizumab in ES-SCLC,SCLC 标准治疗失败 PD-L1 阳性 Pembro 10mg/kg iv q2w筛选 157例，PD-L1 阳性 42例（28.6%）入组20例ECOG-PS 0-1,SD脑转移 2例,SCLC
9、 19例,NEC 1例ORR 35%,PR 7例,SD 1例,PD 9例 正在进行研究：NCT02359019 标准化疗后Pembro维持的II期研究 NCT02402920 Pembro+RT+联合化疗的I期研究,48,CheckMate 032#7503I/II 期 NivolumabIpilimumab 复发 SCLC,SCLC 一个化疗方案失败 非选择PD-L1表达治疗相关AE Nivo 53%/15%(G3-4)Nivo+Ipi 77%/34%(G3-4),49,讨 论,抗PD-1/DP-L1免疫治疗范围？Clinical Science Symposium Immunotherap
10、y for Every Patient:Check Your Enthusiasm 抗PD-1/DP-L1免疫治疗是否要富集人群？可否预测疗效抗PD-1/DP-L1免疫治疗在肺癌治疗的作用及未来方向,50,抗PD-1/DP-L1免疫治疗囊括所有肿瘤？,PD-1通路阻滞：癌症治疗的共性（common denominator）Suzanne L.Toplian 多数肿瘤有效：-黑瘤（17-40%）肺癌（10-30%）肾癌（12-29%）膀胱癌（25%）卵巢癌（6-23%）头颈部癌（14-20%）霍奇金淋巴瘤（87%）、胃癌、乳腺癌、间皮瘤等等突变负荷（mutation burden）与免疫反应-数
11、据显示一个突变负荷数值阈，与有效免疫反应相关-黑瘤 Ipi 100，NSCLC 178-CRC MSI-H患者 假说 突变负荷与免疫反应-潜在机理：肽类的氨基酸突变导致肿瘤新抗原决定族-肽与MHC结合或与TCR结合的亲和力增加免疫系统识别新抗原决定族-随机突变可产生数百新抗原决定族，每个都是可能的靶点,51,PD-L1表达（TC/IC）或其他可预测疗效？,CheckMate 057 腺癌 可预测 吸烟 92%CheckMate 017 鳞癌 不可预测 吸烟79.5%，EGFR/ALK 17.5%原因-鳞癌 v 腺上皮 免疫系统差异？免疫状态或免疫微环境差异？肿瘤周围免疫浸润不同？免疫负荷差异？
12、POPLAR 肿瘤细胞内在表达（TC）和肿瘤浸润免疫细胞（IC）可预测 异质性、活检与治疗的间隙、原发与转移灶IHC方法 抗体与染色cut off值 定义（表达细胞类型，表达部位：细胞表面、细胞内、基质，强度）、百分比（1%、5%、10%、50%），分布,52,PD-L1表达以及PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC中的疗效,Justin FG,et al.2015 ASCO 8012.,1.Garon EB,et al.N Engl J Med.2015 May 21;372(21):2018-28.;2.Herbst RS,et al.Nature.2014 Nov 27.575(7528
13、):563-7.;3.Gettinger SN,et al.J Clin Oncol.2015.Apr 20.pii:JCO.2014.58.3708.;4.Brahmer JR,et al.J Clin Oncol.32.5s.2014(suppl.Abstr 8021).;,PS=评分比例IC=免疫细胞*Cut-off值未报道,抗体 22C3(Dako)SP142(Ventana)18-8(Dako)SP263(Ventana)评分PS 肿瘤细胞 免疫细胞IC 肿瘤细胞 肿瘤细胞,PD-L1+（PS50%）,PD-L1+（PS1-49%）,PD-L1-(PS1%）,所有患者,所有患者,所有
14、患者,所有患者,PD-L1(-)*,PD-L1(+)*,IHC 3+,IHC 2+,IHC 1+,IHC 0,PD-L1+（PS5%）,PD-L1-(PS5%）,53,54,55,56,57,抗PD-1/DP-L1免疫治疗在肺癌治疗的作用及未来方向,Nivo单抗是晚期非鳞癌肺癌复治的新标准？是Nivo单抗是晚期肺鳞癌复治的新标准？是PD-L1表达用于患者筛选？不，还没有未来方向-一线治疗-辅助治疗-SCLC-肺癌图谱-分子标志、联合治疗,58,一线治疗,#8030 Liu et al.-Ib期 MPDL3280A+化疗（卡铂+P/Pem/nab-P）-n=30,ORR:67%、60%、75%#8031 MDACC KEYNOTE-021 Cohorts A and C.Pembrolizumab(pembro;MK-3475)+化疗,59,60,61,CheckMate 017:Nivolumab for previousli treated SQ-NSCLC,62,63,
