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1、狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）,主要内容,概述病因和发病机制病理表现临床表现诊断治疗预后,狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）是SLE最常见和严重的临床表现。肾活检肾受累几乎为100%，有临床肾损害表现者占45%85%。肾衰竭是SLE死亡的常见原因。,一、概 述,二、发病原因和机制,病因不明，主要涉及到以下几方面：环境因素（病毒感染、药物、紫外线等）遗传和体质近亲子女、同卵孪生发病率高黑人与亚裔人发病率明显增高女性发病率高于男性性激素（雌激素）：男性LN患者雌酮羟基化产物高。,LN与实验性慢性免疫复合物肾炎类似。LN的高发生率与肾脏学流丰富、肾组织特殊结构易于
2、使抗原抗体及其复合物沉积有关。引起肾炎的主要是DNA-抗DNA的免疫复合物。,发病机制,免疫复合物形成与沉积是引起LN的主要机制。免疫复合物沉着主要有以下两种机制：循环免疫复合物：中等分子量的可溶性DNA免疫复合物经过血循环至肾脏（或其它器官）而沉积于肾小球或其它器官的组织。,发病机制,原位免疫复合物：原位性免疫复合物形成与抗原本身的性质、抗体的数量及亲合力有关。DNA抗原与GBM上之糖蛋白及阴电荷有较强的亲合体。使“自由”抗原有机会在循环内以自由形式存在、并与GBM结合。针对肾脏的自身抗体也能与肾脏形成免疫复合物，损伤肾脏。,发病机制,沉积于肾小球的免疫复合物，通过经典及旁路途径激活补体,被
3、激活后的补体系统除形成膜攻击复合物（C5b-9）外，并吸收炎症细胞，特别是单核细胞等直接损伤组织。此外，浸润的白细胞、血小板及肾脏固有细胞处于炎症状态时，可以产生多种细胞因子进一步介导炎症损伤。,发病机制,免疫反应的调节异常：T辅助细胞功能增强，T抑制细胞功能受抑，导致产生抗核蛋白抗体。通过抗原抗体免疫符合物引起组织的病理性炎症损伤。,发病机制,三、狼疮性肾炎的病理表现,狼疮性肾炎的病理特点狼疮性肾炎的病理学分型狼疮性肾炎病理的特异性表现活动性病理损害与慢性病理损害,狼疮性肾炎的病理特点,多样性：不同病人病理表现不同 同一病人小球与小球之间病变不同 同一小球不同节段病理改变不同多变性：肾脏病理
4、在不同时期表现不同 受治疗与否以及治疗强度影响而发生转型,LN病理表现多种多样，WHO根据肾小球组织学病变及免疫复合物沉着部位于1982年进行了分型，2003年ISN及RPS又重新进行了修订。,LN的肾小球病变,进行性硬化型狼疮性肾炎，90肾小球呈球性硬化，非硬化肾小球不伴有活动性病变,型,膜型狼疮性肾炎，可以联合发生型或型，也可表现为进行性硬化,型,弥漫型：节段增生性；球性增生性；节段增生硬化性；球性增生硬化性；节段硬化性；球性硬化性,型,局灶硬化性肾炎,（C）型,活动性伴慢性病变：局灶增生硬化性肾炎,（A/C）型,活动性病变：局灶增生型狼疮性肾炎,(A)型,局灶型,型,系膜增生型，光镜下任
5、一程度的单纯系膜增生或系膜基质增多，伴系膜区免疫复合物沉积，免疫荧光或电镜下可见少量孤立的上皮下或内皮下沉积物，但光镜下不能见到,型,系膜轻微病变型，光镜下基本正常，免疫荧光可见系膜区免疫复合物沉积,型,病理表现,病理分型,LN病理分型,左：型LN（肾小球基本正常，PASM,200)右：型LN（肾小球系膜细胞和基质轻度增生，PAS,200),左：型LN（肾小球局灶增生坏死，PASM,200)右：型LN（肾小球毛细血管内增生，PASM,200),型LN（左PASM,200；右PASM,200),型LN（PASM,100),肾小管间质损害在SLE中相当常见免疫荧光：可见沿TBM、间质、包曼氏囊及血
6、 管壁有疫球蛋白及补体沉积电镜：可证实上述改变光镜：可见小管间质炎症细胞浸润，小管坏死，小管萎缩、TBM变厚及间质纤维化,狼疮性肾炎的间质、小管损害,间质损害程度与狼疮性肾炎的病理分型有关：型狼疮性肾炎间质损害常见且程度较重；III型狼疮性肾炎也可发生，V型及II型少见狼疮性间质肾炎：肾小球损伤并不重，小管间质损伤明显,狼疮性肾炎的间质、小管损害,狼疮性肾炎的特异性病理表现,免疫荧光：出现“满堂亮”现象，早期补体成份C1q、C4阳性率可达90%。间质、沿TBM免疫荧光阳性率在60%以上，是多种免疫球蛋白及补体阳性。肾小管上皮细胞核阳性率可高达40-50%。,电镜：微管样结构：内皮胞浆内由成束的
7、微管构成，每一微管直径为250nm。电子密集物的指纹样结构。广泛的上皮下、内皮下及系膜区电子密集物沉积。膜性狼疮性肾炎可以出现系膜区及内皮下电子密集物沉积；而系膜增殖者也可见到上皮下、内皮下及GBM内电子密集物沉积。,狼疮性肾炎的特异性病理表现,狼疮性肾炎的特异性病理表现,光镜：苏木素小体、核碎裂、纤维素样坏死、银耳环及透明血栓。组织学类型的转型随病情进展，II、III向IV型，II向V或者均向VI型转变。在积极有效治疗下，也可由IV型转变为II、III型。混合性组织学类型：不同肾小球或同一肾小球的不同小叶出现不同组织学类型,活动性损害与慢性损害,活动性损害与慢性损害的程度与狼疮性肾炎的治疗和
8、预后密切相关。目前多用Austin等人1984年提出的计分方法来衡量或评价活动性损害与慢性损害程度。,活动性损害与慢性损害,活动性病变：肾小球增殖性改变，白细胞渗出 核碎裂/纤维素样坏死，细胞性新月体，透明性沉积，间质炎症 活动性指数（AI）计分方法为每一项按无、轻、中、重度损害分别计0、1、2、3分，其中两项再乘以2，AI最高积分为24分。当AI积分等于或超过12分时，则是进展到终末期肾功能衰竭的危险因素。,活动性损害与慢性损害,慢性损害：肾小球硬化，纤维性新月体，小管萎缩 间质纤维化 按无、轻、中、重度损伤分别计0、1、2、3分，CI最高积分为12分。当CI1时，很少发生慢性肾功能衰竭，当
9、CI为2、3则有相当大比例发生慢性肾功能衰竭，而CI4时，则绝大多数患者会进入终末期尿毒症。,四、狼疮性肾炎的临床表现,狼疮性肾炎的肾外表现不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现几种特殊类型的狼疮性肾损害,狼疮性肾炎的肾外表现,皮肤：光过敏、蝶形或盘状红斑，皮疹关节：红、肿、热、痛多浆膜腔积液：胸膜、心包等中枢神经系统：狼疮性脑病心、肝、肺脏及消化系统血液系统：贫血、白细胞和血小板下降血清学检查：抗体滴度高，补体水平下降,型：尿检查及肾功能均正常型：可出现轻度蛋白尿(多小于2g/24h)，无高血压，肾功能往往正常。型：临床表现差别较大，轻者可有蛋白尿及镜下血尿 严重的可出现肾病综合征（1/3-1/4)、
10、肾功能受损(1/4)和高血压。,不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现,型狼疮性肾炎 0-20%肾病综合征 肾功能正常或有轻度肾功能受损 终末期尿毒症少见 受累肾小球数目在50%左右时临床表现同型,不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现,型：临床症状较重大量蛋白尿、显著的镜下血尿或较活动的尿沉渣半数左右为肾病综合征高血压及肾功能损害较为常见增殖严重者或伴大量新月体形成的可发生ARF,不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现,型：76%为肾病综合征a：与原发性MN表现相似b-c：有活动性尿沉渣和肾功能受损d与型无区别特点：血栓形成倾向,血清抗体滴度低，肾外表现少,不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现,VI型：以高血压，GFR下降为明显
11、特征尿检有少量蛋白或沉渣血清抗体滴度不高,不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现,临床表现与组织病理学类型的关系,狼疮性肾炎表现为肾病综合征者，病理学类型为、型不足1%型者为3%型者为70%型者为22%,同一病理类型者可有不同的临床表现同一临床表现者也可属于不同的病理学类型完全无临床症状的狼疮性肾炎：型、型 40%型 30%型 25%型 5%,临床表现与组织病理学类型的关系,几种特殊类型的狼疮性肾损害,(一)、亚临床型狼疮性肾炎(二)、隐匿性红斑狼疮(三)、药物性狼疮的肾损害(四)、妊娠与狼疮性肾损害,亚临床型狼疮性肾炎,亚临床型狼疮性肾炎为无肾病的临床表现及实验室异常占全部狼疮性肾炎的27%左右亚临床
12、型狼疮性肾炎多为组织学损伤轻微者，如A，B及型，少数型的早期发生于SLE病程的早期，随病程延长，肾脏组织学损害加重，则逐渐出现临床表现及实验室异常,隐匿性红斑狼疮,无症状性蛋白尿或肾病综合征为首发症状无SLE的其它全身表现，血清学检查也缺乏SLE的特征性表现,ANA(-)及抗dsDNA(-)出现肾脏病临床表现后数月到数年才出现SLE的肾外表现及自身抗体阳性多为膜性狼疮性肾病，不出现肾外表现可能与低亲和力、低滴度的抗DNA抗体有关,药物性狼疮的肾损害,能引起的药物：硫氨唑酮，米氮唑酮，米诺环素，青霉胺，异烟肼，甲基多巴，氯丙嗪，醋氨心胺。可能相关的药物：苯妥因，喹尼叮，抗甲状腺药，受体阻滞剂，呋
13、喃坦叮，开博通，优降糖，卡马西平，柳氮磺胺吡啶，磺胺类，锂胺类，锂制剂和利福平。其它：、干扰素，抗肿瘤坏死因子和单克隆抗体等。,药物性狼疮的临床表现,发热，皮疹，乏力，肌痛，关节痛和关节炎及血清病肾脏受累时可表现为血尿，蛋白尿血清学检查抗DNA抗体高和低补体血症较少见诊断基于服用相关药物史以及停药后临床症状的改善治疗方面：停止使用相关性药物，同时肾上腺皮质激素对缓解症状及抑制血清学反应有一定作用,妊娠与狼疮性肾损害,系统性红斑狼疮在育龄妇女中发病较常见，常合并妊娠。妊娠诱发加重狼疮性肾炎的发展，影响到胎儿的成活肾脏受累多于妊娠3个月和产后8周内发生能否妊娠应视患者当时病情而定，病情稳定至少6个
14、月以上有人甚至认为至少一年以上,妊娠与狼疮性肾损害,可使用肾上腺皮质激素甚至大剂量肾上腺皮质激素，妊娠最后13月及产后8周加大激素用量可减少复发CTX在孕妇中禁用SLE胎儿死亡率为2030，有肾脏损害时死亡率会更高可达50，另外抗磷脂抗体也是胎儿死亡的一个危险因素。,五、狼疮性肾炎的诊断,(一)SLE诊断:ARA-1997年4项/11项(二)肾脏病变 肾受累的临床表现 肾活检-病理 肾活动病变,1.颧部红斑(Malar rash)2.盘状红斑(Discoid rash)3.光过敏(Photosensitivity)4.口腔溃疡(Oral ulcers)5.关节炎(Arthritis)6.浆膜炎
15、(Serositis)7.肾病变(Renal disorder)8.神经系统病变(Neurologic disorder)9.血液系统异常(Hematologic disorder)10.免疫学异常(Immunologic disorder)(与1982年诊断标准的区别是此项中将狼疮细胞阳性改为APL阳性)11.抗核抗体阳性(Positive antinuclear antibodies),如果11项中有4项阳性者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断为SLE。其特异性为85，敏感性为95%,SLE分类标准(美国风湿学会1997年修订）,六、狼疮性肾炎的治疗,小剂量激素控制肾外表现局灶增
16、殖性狼疮性肾炎的治疗弥漫性增殖性狼疮性肾炎的治疗膜性狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的替代治疗,近年来LN治疗进展,肾上腺皮质激素单独或与免疫抑制药物合用是治疗狼疮性肾炎的首选药物。按病理学类型予以不同强度的治疗合并使用细胞毒性免疫抑制剂CsA、骁悉或其他药物的使用,小剂量激素控制肾外表现,肾脏组织病理学类型为正常或轻微系膜损害者，使用少量的肾上腺皮质激素控制肾外表现。5mg/kg/d的强的松即可满意的控制发热、皮疹、关节痛等症状。少数患者需用剂量较大时，可加少量细胞毒药物以减少激素的用量。非甾体类消炎镇痛药如消炎痛、布洛芬等，对肾功能有损害，目前已不常用。,局灶增殖性狼疮性肾炎的治疗,临床蛋白尿量
17、不多，病理为轻、中度损伤，强的松的剂量为0.5mg/kg/d小球受损数目偏多，有坏死灶和新月体形成者按IV型对待。强的松的剂量为1mg/kg/d，应同时积极控制血压目的：控制病情发展，防止其转为弥漫增殖性狼疮性肾炎,局灶增殖性狼疮性肾炎的治疗,是否应长期使用细胞毒药物，仍有争议肾炎活动性，肾病综合征，可联合使用强的松、细胞毒性免疫抑制剂或其它免疫抑制剂经常监测尿常规改变，血清补体尤其是CH50水平及变化有益于确定肾炎是否活动,弥漫性增殖性狼疮性肾炎的治疗,肾上腺皮质激素与细胞毒药物联合使用。合并使用CTX则可防止出现慢性损害或使慢性损害程度减轻，改善预后。,膜性狼疮性肾炎的治疗,与局灶增殖者治
18、疗方案类似，需使用大剂量的肾上腺素皮质1mg/kg/d。治疗不一定会使尿蛋白转阴，但可使尿蛋白排出量显著减少，部分缓解肾病综合征的临床症状同时延缓肾功能恶化进展速度,膜性狼疮性肾炎的治疗,超过6个月较大剂量的肾上腺皮质激素，会显著增加其副作用，对病情控制也无明显好处。大剂量甲基强的松龙冲击治疗及大剂量的CTX间歇性治疗尚无巡症医学证据c、d按弥漫增殖者治疗,终末期LN，肾外表现和血清学活性均有缓解，随着透析时间的延长，SLE活动发生率进一步下降开始透析时狼疮活动的发生率为55，而到5年、10年时其发生率分别下降为10和0接受HD者在开始透析时死亡率较高，长期HD死亡率与一般患者无明显区别,狼疮
19、性肾炎的替代治疗（HD）,LN ESRD患者移植存活率与普通患者无区别移植后移植肾狼疮复发率相当低，少于2 无活动性狼疮病变的患者可以考虑作肾移植,狼疮性肾炎的替代治疗（移植）,七、狼疮性肾炎的预后,病理学类型与预后的关系病理学损伤程度与预后的关系临床症状与预后的关系治疗与预后的关系,病理学类型与预后的关系,、型狼疮性肾炎预后良好，死亡率低。少数患者发生病理类型转变，一般不会发生肾功能衰竭；部分死于严重的肾外表现，如狼疮性脑病；或是死于过度使用肾上腺皮质激素及细胞毒药物而致的严重毒副反应型患者较、型患者临床症状重，5年存活率为75%-80%或80%以上。死亡的主要原因为慢性肾功能衰竭,病理学类
20、型与预后的关系,型狼疮性肾炎预后较差，早期研究报告认为5年成活率只有25%；近年来联合使用肾上皮质激素及细胞毒药物，预后已有相当大的改观。最佳者5年成活率达80%，10年成活率为60%。型狼疮性肾炎预后与原发性膜性肾炎一样，单纯膜性狼疮性肾炎5年成活率可达85%，但若伴节段性硬化时则预后较差。,病理损伤程度与预后的关系,在同一组织学类型中，肾脏损害严重程度与预后有关。提示预后不良：广泛新月体形成 纤维素样坏死 肾小管萎缩 间质纤维化 节段性肾小球硬化 肾内血管硬化等,病理损伤程度与预后的关系,当慢性指数小于2时，很少发生肾功能不全大于2时则发生CRF的机会显著增加大于4时则不可避免地进展到ESRD,临床症状与预后的关系,预后不佳的危险因子：大量蛋白尿尤其是持续性肾病综合征高血压患病时已有肾功能损害等。血清自身抗体的滴度与狼疮性肾炎预后的关系尚有争论，大多数学者认为与预后关系不大。,治疗与预后的关系,型狼疮性肾炎发病初连续用药少于1年者，或平均每日用强的松少于15mg者，易导致慢性肾功能不全。联合使用肾上腺皮质激素及细胞毒药物CTX,可使型狼疮性肾炎五年成活率提高一倍。当疾病已进入慢性肾功能不全阶段后，应适当的停用免疫抑制剂药或减少免疫抑制药的用量，否则会加速慢性肾功能衰竭的进程。,Thank You!,
