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1、狼疮性肾炎,北京协和医院,目录,狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎ESRD的治疗小结,系统性红斑狼疮概述,SLE的人群发生率1.8-7.6 10万人，患病率为40-20010万女性与男性之比为10:1男性与女性狼疮，肾炎发生比例相同发病15-45 岁，85%以上的患者发病年龄在55岁以前,狼疮性肾炎概述,在未选择的病例大约有25%-50%在SLE发病时就有临床肾脏疾病，病程中成人中的60%，儿童中的 80%的SLE患者会患狼疮性肾炎。LN累计患病率:亚裔为55%、非裔51%、西班牙裔43%、高加索白人14%。非裔、西班亚裔和亚裔往往有更为严重的病例儿童易
2、合并严重的肾炎，而老年人则较少。,Stichweh D,.Curr Opin Rheumatol 2004 16:577587Bogdanovic R Pediatr Nephrol 2004 19:3644Ortega LM,et al:Lupus(2010)19,557574,International Society of Nephrology/Renal Pathology Society(2003)Classification of Lupus Nephritis(LN),I Minimal mesangial LN II Mesangial proliferative LN III
3、 Focal LN*(50%of glomeruli)A A/C CIV Diffuse LN*(50%of glomeruli)Diffuse segmental(IV-S)or global(IV-G)LN A A/C CV Membranous LN,III+V IV+VVI Advanced sclerosing LN(90%globally sclerosed glomeruli without residual activity),Lupus nephritis class II,Lupus nephritis class II.There is mild global mesan
4、gial hypercellularity(periodic acidSchiff,400).,Lupus nephritis class II.Electron micrograph showing abundant mesangial electron-dense deposits(12,000).,Lupus nephritis class III,Lupus nephritis class III.There is focal segmental endocapillary proliferation(Jones methenamine silver,100).,The glomeru
5、lar endocapillary proliferation is discretely segmental with necrotizing features and an early cel-lular crescent(Jones methenamine silver,400).,Lupus nephritis class IV,Lupus nephritis class IV.Electron micrograph show-ing a large subendothelial electron-dense deposit as well as a few small subepit
6、helial deposits(arrow)(1200).,Lupus nephritis class IV.There is global endocapillary pro-liferation with infiltrating neutrophils and segmental wire loop deposits(hematoxylin and eosin,320).,Lupus nephritis class V,Lupus nephritis class V.Electron micro-graph showing numerous subepithelial electron-
7、dense deposits as well as mesangial deposits(5000).,Lupus nephritis class V.Silver stain highlights glomerular basement membrane spikes projecting outward from the glomerular base-ment membranes toward the urinary space(Jones methenamine silver,800).,其他病理学改变,间质小管性改变血管炎：非炎症性坏死性血管炎，类似于多血管炎，TMA足细胞病：微小病
8、变、FSGS或塌陷性肾小球病的,11,狼疮性肾炎的临床表现,临床表现与肾小球病变相关，少数与血管炎及小管间质性损害有关,临床沉寂性狼疮性肾炎及隐匿性狼疮,目录,狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎ESRD的治疗小结,增殖性与严重增殖性狼疮性肾炎,增殖性狼疮性肾炎（Lupus Nephritis，LN）是指型、型、+型、+型肾炎严重的增殖性狼疮性肾炎包括型、型、+型、+型重叠广泛的新月体、TMA、或严重的间质性肾炎,确定狼疮性肾炎治疗策略的四原则,治疗的短期和长期目标了解该患者狼疮性肾炎的性质（病理类型、严重程度、可逆性、可能的反应）系统性疾病的肾外表现
9、，累计的肾外器官按照所选择的战略，近期及远期的风险,个体化的治疗是狼疮性肾炎治疗的灵魂,Mak A et al:Rheumatology 2009;48:944952,要依患者-医生-疾病-相关的因素。如患者的性别、年龄、种族、合并症、经济能力、医生的经验、患者所关注的问题，尤其是副作用及生育问题。所有这些问题都要考虑并与患者讨论，并为他们提供最恰当的治疗策略。,什么事个体化治疗？,我们能个体化的治疗严重增殖性狼疮性肾炎吗？,Approaches to individualize the therapies of kidney diseases.(Top)Pharmacogenetic,pha
10、rmacogenomic,and pharacodynamic approaches.(Bottom)Biomarker approaches.It is likely that both approaches will be used in combination to generate personalized medicine panels to individualize therapies.,按照以下因素而改变治疗,药物激活或失活代谢途径的基因改变,遗传性或获得性药物摄取和转运途径的改变,遗传性或获得性药物作用靶点的改变,依据生物标志改变治疗,预测疾病的活动和复燃,预测疾病的严重性进
11、展,预测对治疗的反应,基因多态性与药物疗效及副作用,P450酶为环磷酰胺转变为活性的环磷胺氮芥的限速酶，P450酶高度多态性，纯合子的与非纯合子的（CYP2B6*5 或CYP2C19*2 0等位基因患者比较，有更显著的不能取得完全缓解和发展到ESRD的风险AZA 活性代谢产物为6-巯基嘌呤 6-鸟便嘌呤核苷（毒性），可被腺嘌呤转移酶（TPMT）失活。10%有杂合子型酶的缺陷，并引起中等程度的活性下降，0.3%有纯合子型缺陷，导致其活性极低,18,狼疮性肾炎的诱导缓解治疗,诱导缓解：最初治疗的3-12个月：对不正常的肾脏及肾外临床表现迅速缓解（完全或部分），产生较少的药物副作用，常使用加强的、多
12、种药物的联合治疗,诱导狼疮性肾炎缓解的常用药物,肾上腺皮质激素为基础用药肾上腺皮质激素常与以下免疫抑制剂合用 CTX:大剂量与低剂量的静脉注射 每日口服 MMF CNI：CsA、FK506 利妥昔单抗其他辅助措施：血浆交换、iv IG,糖皮质激素,糖皮质激素（GCS）是增殖性LN（III型及IV型LN）治疗的基础。诱导治疗：静脉冲击治疗一次后序贯口服大剂量GCS，维持至第八周开始逐渐减量。维持治疗：小剂量GCS口服，加用抗骨质疏松治疗。20mg/d以上的剂量长期使用会带来众多副作用 每月的冲击治疗并无优越性,大剂量CTX静脉注射治疗增殖性LN,NIH的方案：随机对照的研究，增殖性狼疮性肾炎。单
13、纯使用大剂量肾上腺皮质激素(pnsl，1.0 mg/kg bw,48 周，然后逐渐减量)，与大剂量皮质激素联和CTX。CTX：5001000 mg/m2/m 6个月，以后在18个月里，每3个月给一次（6次）。联合用药组，ESRD发生率明显低于单纯用激素组。这种差别在5-6年后才可观察到。存活率并无区别。对GFR80ml/min和/或有大于25%的细胞性新月体者，使用CTX者较单纯使用皮质激素者，SCr的倍增发生率较低这种治疗方式在很长时间内成为增殖性狼疮性肾炎治疗的金标准。,Gourley MF,et al.Ann.Intern.Med.125(7),549557(1996).Boumpas
14、DT,et al.Lancet 340(8822),741745(1992).,诱导治疗：CTX,NIH方案Euro-Lupus方案,未发生LN复发比例比较HD：NIH方案；LD：EuroLupus方案,未发生严重感染比例比较HD：NIH方案；LD：EuroLupus方案,Ann Intern Med 1996;125:549-57；Arthritis Rheum 2002;46:2121-31.,23,Immunosuppressive Therapy in Lupus NephritisThe Euro-Lupus Nephritis Trial,a Randomized Trial of
15、Low-Dose Versus High-Dose Intravenous Cyclophosphamide,多种心、前瞻性研究，随即进入90例增殖性狼疮性肾炎患者，分别接受大剂量CTX或小剂量CTX（0.5g/2w,6次，后续使用ZAZ）。中位数随诊时间分别为为41个月和41.3个月。严重感染高剂量组危低剂量组的两倍结论：欧洲增殖性狼疮患者以低剂量的静脉注射CTX（累计剂量3克）并续用硫唑嘌呤取得了与高剂量组一样的效果。,ARTHRITIS&RHEUMATISM,2002Vol.46,pp 21212131,对NIH及Euro-Lupus研究的评价,Richard J.Glassock对NI
16、H研究的评价:该研究未设与其他免疫抑制剂方案：口服CP+AZA、CP+GCS、AZA+GCS对照，很少数病例观察超过7年（20）,只说明了大剂量CP静脉注射的安全性,不知为何就被全球主要是美国的广泛采用。Euro-Lupus方案因为CTX总量较少，发生严重毒副作用及感染的风险较NIH方案显著降低。Euro-Lupus方案的研究入组人群全部为白人，而多项研究显示人种对LN的治疗反应和预后影响显著，因而不能将EULAR方案盲目推广,Glassock RJ:The treatment of severe proliferative lupus nephritis,in LUPUS NEPHRITIS
17、 second ed 2011 Oxford,口服及静脉注射CTX治疗LN疗效,Chi Chiu Mok et al:The American Journal of Medicine,Vol 119,No 4,April 2006,CTX治疗完全缓解的预后因素,Chi Chiu Mok et al:The American Journal of Medicine,Vol 119,No 4,April 2006,212例狼疮性肾炎患者的无事件存活,Chi Chiu Mok et al:The American Journal of Medicine,Vol 119,No 4,April 2006
18、,临床意义,212例华人弥漫增殖性狼疮性肾炎使用口服及经脉的CTX治疗，10年肾脏存活率为82.8%CTX的累积剂量而不是使用的途径与临床反应有关 治疗抵抗以及未使用免疫抑制剂进行维持性治疗与长期预后不好有关每日口服CTX者有更多的发生卵巢毒性，对高危险性患者应避免使用,Chi Chiu Mok et al:The American Journal of Medicine,Vol 119,No 4,April 2006,北京协和医院每日口服或隔日经脉注射小剂量CTX治疗增殖性狼疮性肾炎,CTX0.2g qod iv或0.1g qd po。CTX累积剂量分别为：IV型15.79g，IV+V型17
19、.410.5g，（P=0.395）；IV-G，16.39.4g，IV-S，14.17.9g，(P=0.297)；活动性病变（A）16.99.2g，活动/慢性病变（A/C）患者为12.19.8g（P=0.074）。,张馨梅,李航等：中华肾脏病杂志 2010 26(8):573-577,北京协和医院每日口服或隔日经脉注射小剂量CTX治疗增殖性狼疮性肾炎,133例，91例CR（68.42%），21，PR（15.79%），21例NR（15.79%IV型完全缓解率为70.4%，IV+V型为51.1%，（p=0.029）。IV-G，CR为67.5%，IV-S为78.1%，IV（A），72.4%，而A/C为
20、28.6%，差异极显著（p=0.000）,张馨梅,李航等：中华肾脏病杂志 2010 26(8):573-577,北京协和医院每日口服或隔日经脉注射小剂量CTX治疗增殖性狼疮性肾炎,133例的主要不良反应：血液系统异常（主要为白细胞下降）18例（13.53%）。胃肠道反应11例(8.27%)，药物性肝损10例(7.52%)，感染（包括细菌、真菌和病毒感染）9例(6.77%)，停经7例(5.26%)，药物性皮疹2例(1.50%)。,张馨梅,李航等：中华肾脏病杂志 2010 26(8):573-577,CTX的副作用,CTX治疗的副作用包括缺血性或瓣膜性心脏病、无血管性股骨头坏死、骨质疏松及提前绝经
21、。Boumpas DT等的研究9显示：在总量一定的情况下（CTX 0.5-1g/m2/月，六个月），发生闭经的风险与年龄有关。25岁以下者发生闭经的比例为12%，而超过30岁者，发生闭经的比例则超过60%。,Boumpas DT,et al:Ann Intern Med 1993;119:366-9,CTX治疗狼疮性肾炎的观点,NIH的研究只是证实了CTX的安全性欧洲的研究主要为白色人种每日口服或隔日静脉注射小剂量CTX的累积疗法同样有效疗效与用药途径无关而与累计剂量有关不同情况选用不同的方法,MMF 与CTX诱导治疗疗效的非劣效性研究对比,非劣性研究，MMF与CTX治疗组在各项肾脏及肾外指标
22、方面二者之间无差别。140例增殖性LN及膜性LN的患者，口服MMF和静脉用CTX LN的诱导治疗。两组均使用标准GCS减量方案。研究结果显示MMF组比CTX组完全缓解及部分缓解率明显较高，并发症明显较少。随访3年后，两组在发生肾衰、ESRD或死亡的风险方面无显著差别。,Ginzler et al:N Engl J Med 2005;353:2219-28,诱导治疗：MMF与CTX非劣性研究,2005，Ginzler等,Ginzler et al:N Engl J Med 2005;353:2219-28.,36,诱导治疗：MMF,2000,香港-广州肾脏病研究,组1：MMF+MP组；组2：CT
23、X（口服）+MP后AZA+MP组,N Engl J Med 2000;343:1156-62.,37,在增殖性狼疮性肾炎的治疗中MMF与CTX的比较a meta-analysis and meta-regression,Mak A et al:Rheumatology 2009;48:944952,在增殖性狼疮性肾炎的治疗中MMF与CTX的比较a meta-analysis and meta-regression,Mak A et al:Rheumatology 2009;48:944952,在增殖性狼疮性肾炎的治疗中MMF与CTX的比较a meta-analysis and meta-reg
24、ression,Mak A et al:Rheumatology 2009;48:944952,在增殖性狼疮性肾炎的治疗中MMF与CTX的比较a meta-analysis and meta-regression,通过对迄今为止最大量患者的荟萃分析，MMF与CTX比较，是同样有效的治疗增殖性狼疮性肾炎的制剂。可诱导肾脏疾病缓解、预防发展到ESRD、提高存活率。MMF是安全的，副作用，如白细胞减少、闭经等发生率低。,Mak A et al:Rheumatology 2009;48:944952,诱导治疗：MMF,ALMS研究：人种对MMF应用的影响,Rheumatology(Oxford)201
25、0;49:128-40.,42,CLINICAL EFFICACY OF CYCLOSPORIN A NEORAL IN THE TREATMENT OF PAEDIATRIC LUPUS NEPHRITIS WITH HEAVY PROTEINURIA,Fu等1998年随机对照研究，40例III或IV型LN伴肾病综合征患儿，所有患者CCr正常，进入前控制NS、血小板减少等使用了Pred2mg/kg/d,4周，无反应者用MP 20mg/kg/d 静脉注射3天，后Pred 2mg/kg/d环孢素A（5mg/kg/d）与泼尼松（2mg/kd/d）联合环磷酰胺（2mg/kd/d）对比，疗程一年。结果
26、显示，环孢素A组患儿的蛋白尿下降程度与CP+泼尼松组相当，而且环孢素A患者的生长速度明显高于泼尼松组。但环孢素A组抗dsDNA抗体滴度的下降程度低于对照，补体在随访结束时低于病初。,FU，LW.et al:British Journal of Rheumatology 1998;37:217221,新山地明治疗儿童增殖性狼疮性肾炎（诱导缓解）,FU，LW.et al:British Journal of Rheumatology 1998;37:217221,新山地明治疗儿童增殖性狼疮性肾炎（诱导缓解）,FU，LW.et al:British Journal of Rheumatology 1
27、998;37:217221,CsA治疗增殖性LN,Pred+CsA与Pred+CTX用于40例增殖型LN（ISN/RPS III型或IV型LN，SCr140mol/L）的诱导缓解。Pred+CsA，19例，CsA 4-5mg/kd/d 共6月，之后kd/d维持9月；CTX组21例，随访18月CsA组的CR、PR分别为37%和58%；CTX为14%和38%。维持期结束时CsA组的CR、PR分别为14%和43%CsA组蛋白尿的下降速度明显快于CTX组。环孢素A在增殖型LN的诱导缓解和维持期均有效。,Zavada J et al:Lupus 2010 19:1281-9,CsA治疗增殖性LNZava
28、da J et al:Lupus 2010 19:1281-9,FK506 与CTX+AZA,Szeto等FK506 与CTX+AZA对V型LN,用6个月，随访12月.FK506组LN缓解迅速，无明显副作用,Chen等多中心随机对照研究，81例增殖型LN（III-V型）,治疗6个月,Szeto C C et al:Rheumatology(Oxford)2008,47:1678-81,Chen Wei al:AJKD 2011,57:235-44,狼疮性肾炎生物治疗的机制,Klippel,J.H.et al.Primer on the Rheumatic Diseases.13th ed.pp
29、.335,狼疮性肾炎生物治疗的机制,Klippel,J.H.et al.Primer on the Rheumatic Diseases.13th ed.pp.335,B Cell Depletion,狼疮性肾炎生物治疗的机制,Klippel,J.H.et al.Primer on the Rheumatic Diseases.13th ed.pp.335,抑制B细胞存活,狼疮性肾炎生物治疗的机制,Klippel,J.H.et al.Primer on the Rheumatic Diseases.13th ed.pp.335,细胞因子抑制剂,狼疮性肾炎生物治疗的机制,Klippel,J.H.
30、et al.Primer on the Rheumatic Diseases.13th ed.pp.335,其他靶点治疗,SLE免疫抑制/免疫调节治疗的生物制剂,B-cell targeted therapies B-cell depletion：Anti-CD20 mAb；Anti-CD22 mAb B-cell survival factorsB细胞成活因子：Anti-BLyS mAb抗淋巴细胞刺激蛋白单克隆抗体 TACI Ig(阿噻西普)是可溶性的结合BLyS 和 APRIL的受体。Toleragen：P-394 Co-stimulatory blockade CTLA4-Ig Anti
31、-CD40 ligand mAbAnti-cytokine therapies：Anti-IL-10 mAb；Anti-TNF-Anti-complement therapy：Anti-C5b-9 mAbNon-specific immunotherapy：iv IG,BMT,利妥昔单抗治疗重症狼疮性肾炎,The Exploratory Phase II/III SLE Evaluation of Rituximab(EXPLORER)trial,是phase II/III 随机的、双盲的、安慰剂对照的研究利妥昔单抗对中-重度狼疮性肾炎的治疗作用。在52周时，主要的临床反应并未达到主要的临床终
32、点，与对照组相比并无差别。LUNAR研究是phase III 研究，观察利妥昔单抗对Class III or IV LN 接受MMF及皮质激素的患者随机的接受利妥昔单抗或安慰剂。资料也显示在52周时利妥昔单抗病未显著的降低疾病的活动性。其原因可能是同时使用了大剂量的MMF和皮质激素以及观察时间相对较短，对利妥昔单抗的作用显现时间并不足够。,Merrill JT,et al.Arthritis Rheum2010;62:222233.,Rovin BH,et al.Arthritis Rheum2012;64:12151226,Rituximab Therapy in Lupus Nephrit
33、is:Current Clinical Evidence,分析了自05年以来发表的利妥昔单抗治疗狼疮性肾炎7项研究，4项为09年发表。共有106例患者，69%完全或部分缓解79例依据LN的类型进行分析：III、IV、V型、膜及增殖混合型LN疗效分别为：8(80%)、26(67%)、4(57%)、18(78%)。无反应的主要因素为：年轻、黑人、CD19+细胞无耗损。Type V LN的完全缓解率最低，尤其是合并增殖性改变者。在严重的、难治性的LN应该使用利妥昔单抗。,Ramos-Casals M et al:Clinic Rev Allerg Immunol(2011)40:159169,Res
34、ponse to rituximab according to LN type,Ramos-Casals M et al:Clinic Rev Allerg Immunol(2011)40:159169,利妥昔单抗的使用方法,375mg/m2 每周一次，共4次，1000mg/m2 两周一次，共2次，两种方法疗效一样。,利妥昔单抗诱导LN缓解的机制,利妥昔单抗诱导缓解的机制并不与只与自身抗体产生的下降相关Vigna-Perez 及其同事报告使用利妥昔单抗30天后有不同程度的 CD4调节T细胞的增加以及T-细胞凋亡增加。这些结果提示利妥昔单抗超越了B细胞的移除而作用於调节性T细胞与B细胞之间的相互
35、作用,Sfikakis PP,Arthritis Rheum2005;52:501513.,Vigna-Perez M,et al.Arthritis Res Ther2006;8:R83,使用利妥昔单抗的建议,目前仍不能对使用利妥昔单抗治疗难治性狼疮性肾炎做出明确的推荐。从全球的分析显示使用利妥昔单抗治疗狼疮性肾炎是有效的和相对安全的。,Ramos-Casals M et al:Clinic Rev Allerg Immunol(2011)40:159169,难治性狼疮性肾炎,大概20-30%的狼疮对最初的治疗无反应所有免疫抑制剂的治疗（包括生物制剂）需要持续18个月才有完全反应在AIMS研
36、究中，只有10%不到的患者对最初6个月的治疗有完全反应你何时宣称已经是难治性的狼疮性肾炎，你的策略如何,难治性狼疮性肾炎的定义,ULAR/ERA-EDTA,治疗3-4个月后无任何改进（UPCR无下降，GFR变坏）治疗6-12个月至少未获得部分缓解治疗24个月未获得完全缓解,ACR,肾炎恶化，尿蛋白或 Scr 增加50%,治疗6个月失败（由治疗的医师判断）,POINTS TO CONSIDER无治疗策略上的对照研究这并不是一个严格的标准，而是提醒医生去寻找合适的治疗方式,难治性LN的治疗观点,广泛使用的，不需要特殊技术 联合静脉使用CTX和 MP MMF 单独或联合使用CNI 利妥昔单抗未广泛使
37、用，需要特殊技术，少数有条件的单位使用 干细胞移植 血浆交换或吸附 IV-CY MEGA THERAPY,MMF 2-3g/d x 6m(西班牙及非裔应选CTX)+GC IV 3d，Pred 0.5-1mg/kg/d 数周后减量，有新月体者用1mg/kg/d,CTX+GC IV 3dPred 0.5-1mg/kg/d 数周后减量，有新月体者用1mg/kg/d,低剂量500mg/2w 6m口服MMF或AZA,高剂量，500-1000mg/m2/m 6m,改进,改进,无改进,无改进,无改进,无改进,改进,改进,MMF1-2g/d or AZA2mg/kg/d+/-少量GC/d,MMF1-2g/d
38、or AZA2mg/kg/d+/-少量GC/d,MMF1-2g/d or AZA2mg/kg/d+/-少量GC/d,MMF1-2g/d or AZA2mg/kg/d+/-少量GC/d,利妥昔单抗或CNI+GC,利妥昔单抗或CNI+GC,CTX低或高剂量GCIV,后每天口服,MMF 2-3g/d x 6m+GC IV 3d，Pred 0.5-1mg/kg/d 数周后减量,或者,6个月,6个月,III及IV型LN治疗图示,目录,狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎ESRD的治疗小结,狼疮性肾炎的维持性治疗,维持性治疗：在成功的诱导缓解后的后续治疗，多年或终
39、生：在最低强度的治疗下，防止肾脏疾病及系统性疾病的复发，防止疾病进展到不可逆阶段,狼疮复燃的定义,复燃是指可测定的包括一个或多个系统的疾病活动性的增加，包括新出现的或恶化的临床表现或症状和/或实验室检查。评价者必须要考虑其临床意义，通常至少要考虑改变或增加治疗。,Ruperto N，Lupus.2011 Apr;20(5):453-62.Epub 2010 Dec 10,LN复发的标准,肾炎复发：Cr至少增加25-30%（GFR下降超过25%30%），活动性尿沉渣（5Rbc/hpf 和/或细胞管型、尿蛋白增加50%尿蛋白复发：原来尿Pro2.0 g/24h发展成为肾病综合征（pro 3.5 g
40、/24h,Alb30 g/l)，肾病性蛋白患者尿蛋白加倍,Keisha L.Gibson KL,Clin J Am Soc Nephrol4:19621967,2009van Tellingen A；The Neitherland J MED 2012 70:199,ANA与抗dsDNA与狼疮活动,ANA与抗dsDNA可预测狼疮复燃ANA与抗dsDNA不能精确的预测狼疮复燃ANA与抗dsDNA滴度升高而狼疮肾稳定ANA与抗dsDNA滴度正常而狼疮肾活动,EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of adult and pediatri
41、c lupus nephritis,血清C3 一般较C4 更为敏感(72%to 85%vs 28%to 74%)，对狼疮肾炎活动的预测都具有中等程度的特异性。抗-dsDNA 的诊断精确性也只是中等程度的，阳性及阴形的可能性比分别为 1.54.8 and 0.30.8。,Bertsias GK et al:Ann Rheum Dis2012;71:17711782,狼疮性肾炎活动的生物标志,新的生物标志：IFN-alfa 或其基因的表达，淋巴细胞激活的标志如可溶性IL-2R、内皮细胞激活的标志如VCAM-1以及血清凝血调节因子(Serum Thrombomodulin)和CD27 high浆细胞
42、 在这些因子中可溶性的IL-2R以及血清凝血调节因子与狼疮性肾炎的活动特异性相关,Illei GG,Tackey E,Lapteva L,et al:Biomarkers in systemic lupus erythematosus:II.Markers of disease activity.Arthritis Rheum 50:2048-2065,2004,肾炎活动而抗dsDNA抗体滴度下降,Winfield发现，虽然在疾病活动期抗dsDNA抗体浓度常较高，但是当形成肾小球肾炎时其抗体的活性会下降。对高亲和力抗体从血清中转移到肾小球并形成沉积物。,Winfield JB et al:J
43、Clin Invest 1977,59:90-6,SLE患者中抗dsDNA抗体滴度持续升高，但临床沉寂的原因,抗体与dsDNA之间的亲和力并不是决定抗dsDNA抗体致病力的唯一因素。抗体的亚型，狼疮性肾炎大部分与IgG型抗dsDNA抗体相关，皮肤型狼疮则多与IgM型抗体相关，IgG/IgM比值对于预测疾病发展类型有意义。抗dsDNA抗体中的相合性决定区的氨基酸序列对于抗体的结合对象（ssDNA 或 dsDNA）以及结合效力会产生显著影响。,狼疮活动的预测与判断指标,BILAG、ECLAM、SLEDAI新出现的临床表现：皮肤损害、贫血、淋巴细胞减少、血小板减少、C3/C4下降、抗-dsDNA抗体
44、和抗-C1q 滴度没有一个随机的研究评价其对改变治疗和预后判断的作用只基于血清学尤其是dsDNA而改变治疗，常导致过度治疗，对这些患者应更为严密的检测临床疾病的活动,Bertsias G；Ann Rheum Dis2008;67:195205,74,临床缓解存在吗？,研究，667例患者,接近25%的患者无治疗至少缓解1年，平均缓解的时间是 4.6 年，48%的缓解后又复发的患者，1/2未能再度缓解。研究2：703例，46 例取得了完全的临床缓解1年，然而5年后只有12例完全缓解。结论：缓解是不常见的，即使是完全临床缓解，也经常是不持续的。,Drenkard C,Medicine(Baltimo
45、re)1996;75:88.Heller CA；J Rheumatol 1985;12:916.Urowitz MB J Rheumatol 2005;32:1467.,稳定患者要否停止治疗,很难确定免疫抑制剂的剂量减少到什么标准是安全的很难确定是否可以停止免疫抑制剂的治疗和何时停止治疗患者无活动性疾病至少3年，可缓慢的减少剂量并逐渐停止治疗。,维持治疗阶段dsDNA持续阳性是持续性维持性治疗的指证,最适的维持治疗的方法和治疗时间仍然没有被确定。在SLE发病前数年，患者的血清中及开始出现自身抗体维持治疗阶段dsDNA持续阳性给予持续性维持性治疗并加强监测是明智的,Ponticelli C Lu
46、pus1998;7:635638.Moroni G.Kidney Int1996;50:20472053El Hachmi M,.Lupus2003;12:692696.,对维持性治疗的小结,ANA、dsDNA与狼疮性肾炎的发生及复燃有关，但单纯的ANA、dsDNA阳性或和活性增加并不足以诊断狼疮复燃。单纯以ANA、dsDNA指标增加治疗强度，是不必要的和有害的其他生物些指标，C3、C4和抗C1q与ANA、dsDNA相应发生改变，以及临床表现的改变，可较好的预测疾病复燃鉴于狼疮性肾炎维持治疗的强度和持续时间并未确定，而即使是进入到慢性肾衰竭阶段甚至透析长达10年后仍有狼疮的复燃，若维持治疗阶段
47、ANA、dsDNA阳性，坚持维持性治疗和加强监测是明智的,目录,狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎ESRD的治疗小结,狼疮性肾炎的预后,系统性红斑狼疮、狼疮肾炎及IV型狼疮肾炎5年存活率美国40年的变迁,在过去20年，尽管SLE的发病机理以及治疗的进展，仍然有10-22%的患者进展到ESRD,Mojcik CF,Klippel JH Am J Med 1996;101:100107.Cheigh JS,Kim H,Stenzel KH,et al.Am J Kidney Dis 1990;16:189195.,LN进入ESRD的急性急慢性经过,慢性经
48、过,经过10-20年缓慢进展至ESRD狼疮活动趋于“寂静”为控制狼疮活动所需的激素和免疫抑制剂用量减少,急性经过,SLE的全身活动表现及血清学异常，高滴度的抗磷脂抗体、dsDNA抗体肾活检发现肾小球毛细血管袢血栓形成、有些可见新月体治疗要加强，否则肾功能改变不可逆转，迅速进展到ESRD,血液透析患者狼疮的比例,对2006年的USRDS，分析了1990年1月1日到2004年12月31日期间维持性血透患者状况：透析患者总数98483，SLE占1.54%成年人中SLE占透析总数的1.4%，儿童SLE占透析总数的4.96%,Sule S et al:Pediatr Nephrol(2011)26:93
49、98,在我院透析中心（2000年前统计）因狼疮肾炎而致尿毒症透析的患者占总数的6,北京协和医院肾内科终末期肾病LN比例,进展为ESRD者81例为LN的2.98,住院SLE患者共4783例LN为SLE56.83%,SLE非LN患者2065例,LN患者2718例,住院SLE患者共4783例,（注：为1991年-2001年统计数据）,HD PD技术患者存活率,血透 5年为86%；10年为86%；腹透5年为70%10年为23%,Seok-Hui Kang:The Korean Journal of Internal Medicine Vol.26,No.1,March 2011,狼疮透析患者的血管通路
50、,狼疮与非狼疮血透患者的回顾性对比研究，36例狼疮血透患者观察1年，66.6%发生了血管通路血栓，而对照组为38.9%。OR3.1(1.28.2)，未评价aPL但是在有高滴度的抗心磷脂抗时，使用EPO后的血管通路血栓形成会更为显著,Shafi ST.J Vasc Access 2007;8:103108,SLE ESRD替代治疗方式的选择,腹膜炎在SLE更为常见，可使病情加重，尤其是对狼疮患者，易导致腹膜硬化。使用免疫抑制剂者，腹膜炎的发生率更高。结论：若SLE患者仍使用免疫抑制剂,腹膜透析并非替代治疗的首选,Andrews PA,Nephrol Dial Transplant 1996;11
