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1、白血病治疗的新进展,卫星会第11届欧洲血液学协会年会,Supported by an unrestricted educational grant from Ortho Biotech,a division of Janssen-Cilag,清髓性化疗后自体造血干细胞移植可以改变AML患者的不良预后,研究背景,FLT3突变型，特别是活化的FLT3突变型已经成为预示AML患者CR后复发的重要预测因素，此类患者中大多数表现为正常核型。分析FLT3突变对AML预后的影响，意大利的Ferrara等进行了一项研究，,研究设计,73例正常核型的AML患者入组44例男性，29例女性，中位年龄54岁，16例（
2、22）检测到FLT3突变，,研究设计,年龄60岁的患者诱导方案:ciFLA（持续输注氟达拉滨和阿糖胞苷）巩固方案ciFLA（持续输注氟达拉滨和阿糖胞苷）,研究设计,CR1期接受外周血造血干细胞动员，随后接受自体造血干细胞移植。预处理方案:56例患者预处理方案:连续4天输注去甲氧柔红霉素白消安，若年龄60的患者预处理方案:连续3天输注去甲氧柔红霉素白消安，其余17例患者用经典的Bu-Cy预处理方案,结果,伴有FLT3突变的患者外周血白细胞计数、血清LDH水平、外周血和骨髓幼稚细胞百分比均较无突变的患者显著高，但移植后两组OS和DFS无显著差异。结论：清髓性化疗自体造血干细胞移植可以克服FLT3突
3、变对AML预后 的不良影响,氟达拉滨+阿糖胞苷+去甲氧柔红霉素治疗年轻初治AML有效且较安全,研究背景,氟达拉滨+阿糖胞苷+去甲氧柔红霉素方案是一种有效且耐受性良好的治疗AML的诱导方案。美国Lonial等的研究，比较了FLAI与ICE方案治疗AML的疗效与安全性,研究设计,112例年龄60岁的初治AML患者进入本研究，患者随机分组:57例接受FLAI作为第一个诱导治疗方案 55例接受ICE作为第一个诱导治疗方案,研究设计,缓解后治疗:诱导治疗CR后大剂量Ara-C(HDAC)巩固,随后患者接受第二个巩固治疗:米托蒽醌依托泊苷Ara-C自体造血干细胞移植或异基因造血干细胞移植,结果,第一个诱导
4、治疗后，FLAI组的CR率为74，而ICE组为51（P=0.01)诱导期间死亡率分别为2和9血液学和非血液学毒性，特别是胃肠道症状FLAI组显著低于ICE组，,结果,在中位随访期17个月时，2组患者持续CR率分别为 30和38研究结果表明，FLAI作为AML初治患者的诱导方案有效且毒性较低,FLAG-IDA方案治疗难治复发的AML,研究背景,许多联合化疗方案已经用于难治性和复发AML患者的治疗，但总体预后仍然很差，CR率仅3040，再次诱导治疗的目标：达到长期CR并为造血干细胞移植提供一个平台，以延长DFS和OS。,研究设计,研究目的：评价氟达拉滨+大剂量阿糖胞苷（Ara-C)+去甲氧柔红霉素
5、（IDA）和粒细胞集落刺激因子（G-CFS）联合治疗难治性和复发AML患者的疗效和安全性。,研究设计,74例AML患者研究进入本研究35例男性，39例女性，平均43岁FLAG-IDA方案：氟达拉滨30mg/m2Ara-C2g/M25d,IDA10mg/m23dG-CSF5mg/kg自第6天始至粒细胞恢复,研究设计,所有患者均进行了细胞遗传学评价：低危组：4例（5.4）中危组：30例（40.6）高危组：31例（41.8）9例患者（12.2）未能提供核型分析。54例患者（72.9）为第一次复发，20例患者对传统的化疗方案（包括阿糖胞苷、依托泊苷和柔红霉素）耐药。,研究结果,复发组患者CR率为48.
6、6，难治组CR率为40；5例（6.7）死亡，1例死于真菌感染，死于脓毒血症和脑出血各2例。33例（44.5）患者对FLAG-IDA耐药。,研究结果,所有患者都有严重的粒细胞减少，CR患者外周血中性粒细胞0.5*109/L的平均时间为20天；血小板计数 20*109/L的平均时间是23天。在粒细胞缺乏期，25例患者发生脓毒血症（33.7），发热性粒细胞减少持续时间平均为7天。最常见的非血液学毒性是黏膜眼炎和血清胆红素升高。,结论,在36例有效的患者中，DFS和OS分别为10个月和12个月，达到CR后，21例患者接受了allo-SCT,4例接受自体移植。21例接受all-SCT的患者DFS为18个
7、月。结论表明，FLAG-IDA是一种耐受性好，有效的治疗难治性和复发的AML患者的二线方案，其毒性可以耐受，能使大多数患者接受进一步治疗，包括造血干细胞移植。,老年AML应选择强烈化疗还是维持治疗,研究背景,目前老年急性粒细胞白血病（AML）患者的治疗仍有争议，大量研究已经证实了在这部分患者中进行强烈化疗的好处。意大利Mettivier等的研究，评价强烈化疗和维持治疗对65岁以上老年AML患者生存的影响。,研究设计,2001年6月至2006年1月，共收治54例AML患者，男性30例，女性24例，中位年龄73岁。27例（平均71岁）接受了强烈化疗（如FLAG和MICE方案）27例（平均78.5岁
8、）接受了维持治疗（如小计量阿糖胞苷和或支持治疗）。,结果,强烈化疗组中有12例患者（45）获得完全缓解（CR），中位无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）分别为4.47个月和7.15个月，治疗相关死亡率为25；,结果,维持治疗组中有8例患者（30）获得CR，EFS和OS分别为4.22个月和4.94个月。结果表明，强烈化疗组患者的CR率较高，但OS和EFS与维持治疗组无统计学差异（P0.7）,研究结论,作者认为：强烈化疗不能改善老年AML患者的生存，需要有新的治疗策略来提高这部分患者的EFS和OS，如抗CD33单抗用于这种预后不良疾病的治疗，特别是在强烈化疗或小剂量化疗后获得CR患者的维持治疗
9、中,IRIS期研究随访5年的最新数据,伊马替尼的优越性,主要表现在：1、伊马替尼400mg/d作为一线治疗，5年总生存率为89。2、去除与CML无关的死亡和移植相关的死亡后，5年总生存率达95（干扰素治疗和进行相合的同胞供者的造血干细胞移植患者5年生存率分别为57和60）。3、4的患者因伊马替尼相关不良反应而停药，3/4级毒性反应的发生率随着时间推移而降低。,伊马替尼的优越性,主要表现在：4、患者生存状况与细胞遗传学合分子生物学反应的程度有关，而与反应出现的时间无关。患者的疗效反应可能出现较晚，但同样可以持久。5、伊马替尼作为一线治疗后，疾病进入加速期或急变的比率随着治疗期的延长而降低，治疗5
10、年时，这一比例已经降至不足1（表1）。,伊马替尼作为CML治疗的一线药物,巩固和维持治疗中使用美罗华可以延长ZAP-70阳性和阴性的慢性淋巴细胞白血病（CLL）的持续反应时间,G Del Poeta,1 MI Del Principe,1 P Niscola,1 L Maurillo,1 A Venditti,1 F Buccisano,1 MA Irno Consalvo,1 C Mazzone,1 R Marini,1 G Suppo,1 A Zucchetto,2 F Luciano,1 D Piccioni,1 V Gattei,2 F Lo Coco,1 P de Fabritiis
11、,1 and S Amadori1 1Dept.of Hematology,University“Tor Vergata”,Rome,Italy;2Clinical and Experimental Hematology Research Unit,CRO,IRCCS,Aviano(PN),Italy,背景,R+化疗可以减少肿瘤负荷到最小残余疾病（MRD）水平，从而改善CLL患者预后(Schulz et al.,2002;Keating et al.,2003)福达华联合美罗华续贯治疗可以提高有症状的初治CLL患者的缓解率并延长治疗反应时间(Del Poeta et al.,2005)生物学参
12、数分析，有助于对疗效差异作出解释,而不受治疗影响风险分层评估模型应包含相应的免疫学和细胞遗传学特征无VH基因突变和ZAP-70蛋白高表达预示治疗反应率低，长期生存时间短(Damle et al.,1999;Hamblin et al.,1999;Crespo et al.,2003;Rassenti et al.,2004;Del Principe et al.,2006),Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037),福达华联合美罗华治疗初治CLL：目标,福达华联合美罗华续贯治疗有症状的初治CLL II 期研究大约有1/3的患者接受了
13、美罗华的维持/巩固治疗目标判断缓解率(OR)、无疾病进展（PFS）和长期生存（OS）判断进行维持/巩固治疗是否可以延长反应时间评估ZAP-70蛋白表达对患者治疗结果的影响,Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037),福达华联合罗华治疗初治的CLL：方案,CR,PR 或 SD的患者,福达华 25mg/m2,周,30 天(间隔 21150),1 5 9 13 17 21,1 2 3 4,周,诱导治疗阶段,巩固/维持治疗阶段,治疗后，16名患者骨髓中CD5+,CD19+,CD79b-细胞1%在治疗后的6个月内，10名患者的外周血淋巴细胞CD
14、5+,CD19+,CD79b-1000/l,美罗华 375mg/m2,美罗华 375mg/m2,1 2 3 4,月,美罗华 150mg/m2,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,月,巩固治疗,维持治疗,随后治疗,Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037),患者特征(n=72*),*2名患者使用过福达华，使用美罗华前因疾病进展而死亡,Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037),材料和方法,ZAP-70蛋白TK通过多色流式细胞学方法检测20%作为 ZAP-70阳
15、性的截点在骨髓中检测到 1%CD19+,CD5+,CD79b-CLL 细胞作为MRD 阳性的阈值,Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037),毒性(WHO),Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037),治疗反应(n=70;NCI 标准),0,20,40,60,80,100,CR,PR,NR,患者(%),Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037),无进展生存和总的生存率:所有患者,无进展生存,治疗月份,持续反应率,0.
16、0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,12,24,36,48,60,72,5年71%,总的生存,治疗月份,累积均分生存率,6年89%,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037),有ZAP-70 表达与巩固/维持治疗反应时间和无疾病进展：所有的患者,巩固/维持治疗的持续时间,有ZAP-70的无疾病进展生存时间,p=0.02,87%,54%,p=0.0002,36%,95%,诱导治疗的月份,持续反应率,
17、0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,12,24,36,48,60,72,诱导治疗的月份,累计均分生存率,0,12,24,36,48,60,72,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,ZAP-70,ZAP-70+,巩固/维持治疗的反应时间和ZAP-70表达,ZAP-70患者的巩固/维持治疗的反应时间(n=26),ZAP-70+患者的巩固/维持治疗的反应时间(n=35),p=0.02,67%,100%,p=0.02,67%,0%,诱导治疗月份,持续反应率,0,12,24,36,48,60,72
18、,诱导治疗月份,0,12,24,36,48,60,72,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,持续反应率,Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037),No consolidation/maintenance,Consolidation/maintenance,Duration of response within the consolidation/maintenance treated and Z
19、AP-70+subsets of patients,Duration of response by ZAP-70 in consolidation/maintenance treated patients(n=26),Duration of response by consolidation/maintenance in ZAP-70+patients(n=35),p=0.02,67%,100%,p=0.02,67%,0%,Months from induction treatment,Rate with continuing response,0,12,24,36,48,60,72,Mont
20、hs from induction treatment,0,12,24,36,48,60,72,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Rate with continuing response,Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037),No consolidation/maintenance,Consolidation/maintenance,结论,化疗联合美罗华可以提高B-CLL患者诱导缓解率在巩固/维持治疗中使用美罗华作用明显 延长反应时间和避免早期复发提高临床疗效，尤其在其他预后差(ZAP-70+)的患者,Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037),谢 谢,
