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1、药剂科临床药学室 周于禄,癌痛药物的合理应用,参考文献,癌痛控制现状,药物治疗进展,癌痛药物合理应用,阿片类药物的滴定,2016版指南更新,目录,我国首次发布癌症患病数据,我国5年癌症患病人数估计为749万男性患者368万女性患者381万,全国肿瘤防治研究办公室开展的一项我国癌症患病率的研究，结果发表在欧洲Cancer Letters杂志,Zheng R,et al.CancerLett.2015 Oct 13.pii:S0304-3835(15)00620-5.,疼痛是癌症患者最常见的症状,疼痛严重影响癌症患者的生活质量,中华人民共和国卫生部.临床肿瘤学杂志.2012;17(2):153-8
2、.,癌症进入中晚期，70%以上的患者会有疼痛，其中近30%的癌症患者渴望自杀,JCO 2011年刊出：一项全国性调查:医疗肿瘤学家在癌症疼痛管理的态度和实践,结果：发至肿瘤学家的2000份调查问卷，回收率只有32%，使用0到10的数值评定量表评定量表，自我评价有较高的癌痛管理能力（中位数 7分），与同行评价（中位数 3分）差异较大。疼痛管理质量培训在医学院及住院医生评分分别是3、5分。疼痛管理评估最大的障碍是病人不愿意接受阿片类药物及患者忍痛不告知、医生不愿意开具阿片类处方、过度管制。上述原因在临床病案中的分别有60%、87%，疼痛专家认为不可接受支持治疗，常见的转介到疼痛或姑息治疗的专家报告
3、了只有14%和16%,癌痛控制不充分的流行病学,1.Cohen E,et al.Cancer Nurs 31:E1-E8,20082.van den Beuken-van,et al.Ann Oncol 18:1437-1449,20073.Deandrea S,et al.Ann Oncol 19:1985-1991,2008,33%,48%,42%,癌痛控制现状,药物治疗进展,癌痛药物合理应用,阿片类药物的滴定,2016版指南更新,目录,轻度镇痛药：非甾体类药物为主消炎痛控释片（意施丁）对乙酰氨基酚（泰诺、必理通）芬必得(布洛芬)双氯芬酸（扶他林、凯扶兰）尼美舒利（美舒宁）塞来昔布(西乐葆
4、)静脉制剂：丙帕他莫,中度镇痛药：弱阿片类药物为主盐酸曲马多缓释片（奇曼丁）路盖克(可待因+对乙酰氨基酚)泰诺因(可待因+对乙酰氨基酚)氨酚待因(可待因+对乙酰氨基酚),重度镇痛药：强阿片类药物氨酚羟考酮(对乙酰氨基酚+盐酸羟考酮）美施康定(硫酸吗啡控释片)奥施康定（盐酸羟考酮控释片）盐酸吗啡片、针芬太尼贴剂、针剂舒芬太尼针剂盐酸羟考酮针剂盐酸氢吗啡酮针剂,辅助药：抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪抗惊厥药：加巴喷丁、普瑞巴林镇静抗焦虑药：安定片 特殊药物：天冬氨酸受体阻滞药（氯胺酮），钠通道阻滞药（利多卡因）,12,解热镇痛药,协同作用,（）,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,PG合成增加
5、,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加 痛觉增敏,炎症（红斑、水肿、疼痛）,非甾类药物有封顶效应即:有日限量,再增加剂量,不会增加疗效反而增加副反应所以如果疼痛继续加重,需要换用或加用阿片类药物,剂量依赖的毒性不能耐受,消化不良胃肠出血溃疡，出血/穿孔,上消化道,肾,液体潴留,浮肿，高血压肾功能不全/衰竭 急性/慢性心衰,抗血小板作用,血管性水肿,支气管痉挛,促使血液丢失,高致敏性,NSAIDs 关注安全性,对于有肾脏、消化道、心脏毒性、血小板减少或出凝血紊乱高危因素的患者，应当慎用NSAIDs药物同时使用NSAIDs类药物可能增加化疗药物(
6、特别是抗血管生成药物)的潜在风险，例如血液学、肾脏、肝脏及心血管等多种毒性对于某些患者来说，使用阿片类药物替代NSAIDs安全有效,阿片类镇痛药物,18,弱阿片类止痛药,常见三种强阿片类药物的比较,阿片药物耐受病人：根据FDA的定义指连续一周或一周以上时间使用口服吗啡30mg/bid或口服羟考酮15mg/bid以上剂量的病人；NCCN建议贴剂为二线选择。,阿片类药物,阿片类药物引起便秘的机理,Susan C,et al.Cancer control,May/June 2004,Vol.11,No.3 Supplement 1;3-9,便秘的预防,1.养成定时排便的习惯；戒烟酒；避免滥用药。2.
7、提倡均衡饮食、适量增加膳食纤维、多饮水。3.供给足量B族维生素及叶酸4.增加易产气食物5.增加脂肪供给6.适当参加锻炼如：医疗体操为主，可配合步行、慢跑和腹部的自 我按摩。,刺激性泻剂,粪便软化剂,恶性呕吐的预防与治疗,偏酸性水果、硬糖、蜜饯可缓解症状出现。,过度镇静,表现：瞌睡，嗜睡辨别：长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现若症状持续加重，警惕药物过量预防：初次用量不宜过高，规范地进行剂量调整。治疗：减少阿片类药用药剂量，或减低分次剂量，增加给药次数，或换用其他止痛药给予兴奋剂：激素、哌甲酯 5-10 mg，po，tid认真评估：镇静评分，早期发现处理。,癌痛控制现状,药物治疗进展,癌痛
8、药物合理应用,阿片类药物的滴定,2016版指南更新,目录,三阶梯镇痛方案及原则,非阿片类药物辅助药物,弱阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物,强阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物,疼痛消失,轻度,疼痛,中度,重度,基本原则：1、按阶梯给药2、口服给药3、按时给药4、个体化5、注意具体细节,轻度,二阶梯是否必要？是否应从第一阶梯的NSAIDs治疗直接进入强效阿片类药物的治疗？,Eisenberg E.et al.Pain Clinical Updates Vol XIII No 5,2005,在第二阶梯治疗中可选用低剂量强阿片类药物(如吗啡或羟考酮),Lancet Oncol.2012;13:e58-
9、68,2012 年EAPC阿片类药物镇痛指南,2012年ESMO临床实践指南,WHO第二阶梯镇痛药物的使用尚存争议 缺乏确凿证据证明弱阿片类药物有效性现有研究未显示第二阶梯药物与第一阶梯药物间在疗效上的明确差异 第二阶梯药物疗效仅持续30-40天，患者将因镇痛不佳而转换为第三阶梯药物弱阿片类药物存在“天花板效应”建议取消WHO第二阶梯镇痛,Ripamonti CI,et al.Annals of Oncology.2012;23(Suppl 7):vii139-vii154.,对于轻中度疼痛，可考虑以低剂量强阿片类药物替代弱阿片类药物与非阿片类药物联合镇痛,推荐,曲马多为弱阿片受体激动剂，有一
10、些去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制作用，用于轻中度疼痛。每日最大剂量400mg只推荐肝肾功能正常的成年患者，老年患者（75岁）或者伴有肝肾功能障碍的患者，为避免癫痫的发生，推荐降低每日最大用药剂量。即使是最大剂量，曲马多的镇痛效果依然不如吗啡。,可待因本身无镇痛作用，除非代谢为吗啡或吗啡-6-葡糖苷酸；因此，在10-30%的无效代谢个体中，可待因无镇痛作用并且应该避免使用。,2016年 NCCN成人癌痛指南,World Health Organzation:Cancer Pain Relief With a Guide to Opioid Availability.Geneva,Switzer
11、land 1996,WHO 3-step ladder,WHO 3-step ladder,1,2,3,无癌痛,强阿片类药物 非阿片辅助用药,低剂量强阿片类药物非阿片 辅助用药,非阿片 辅助用药,疼痛持续或疼痛增加,口服首选按时给药3.按阶梯给药4.个体化5.注意细节,疼痛持续或疼痛增加,WHO-3阶梯:新模式,癌痛规范化治疗注意事项,注射剂不宜长期用于慢性癌痛,例如:杜冷丁等非甾体类抗炎药不宜长期用于慢性癌痛两个非甾体类抗炎药物不宜联合应用复方制剂不宜长期用于慢性癌痛,例如:氨酚羟考酮片等两个长效阿片类药物不宜联合使用芬太尼贴仅适用于阿片耐受或不能口服患者阿片类药物应尽早和足量使用阿片类药物
12、不良反应要尽早预防和积极处理,不推荐长期使用即释吗啡,NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量,避免首选芬太尼贴剂,不是口服首选起效慢不易调整剂量贴剂的弊端安全性差只能用于阿片耐受患者,芬太尼贴剂的弊端出汗芬太尼贴剂脱落洗浴需要特别小心皮肤过敏红、肿、痒贴片上需要标记时间才记住的烦恼,NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放，应尽量避免使用,贴剂所
13、受影响因素较多，医生不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，使得剂量不易掌控，疗效受到影响,为什么不提倡使用哌替啶？,长期使用对人危害严重不符合三阶梯止痛原则管理严格，严防流弊,镇痛作用仅为吗啡的1/10半衰期长：体内代谢半衰期1318小时作用时间短：2.53.5小时易产生依赖性盐酸哌替啶代谢产物去甲哌替啶止痛作用很弱，但毒性增强了1倍，去甲哌替啶在体内半衰期长，约13-18小时，其毒性反应为：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐、心率加快、体位性低血压,不推荐使用哌替啶,癌痛控制现状,药物治疗进展,癌痛药物合理应用,阿片类药物的滴定,2016版指南更新,目录,时间,阿片剂量,疼痛完全缓解所需剂量,疼痛程
14、度,副作用,滴定过程就是发现有效镇痛剂量的过程！,阿片滴定的概念,最好的疗效最小的剂量最快的速度最少的副作用,2016年NCCN：不同类型爆发痛治疗,1.第一天治疗结束后，计算第二天药物剂量：次日总固定量=前24小时总固定量+前日总滴定量。第二天治疗时，将计算所得次日总固定量分6次口服，次日滴定量为前24小时总固定量的10-20%。依法逐日调整剂量，直到疼痛评分稳定在0-3分。如果出现不可控制的不良反应，疼痛强度4，应该考虑将滴定剂量下调25，并重新评价病情。2.在应用长效阿片类药物期间，应当备用短效阿片类止痛药。当患者因病情变化，长效止痛药物剂量不足时，或发生爆发性疼痛时，立即给予短效阿片类
15、药物，用于解救治疗及剂量滴定。解救剂量为前24小时用药总量的10%-20。每日短效阿片解救用药次数大于3次时，应当考虑将前24小时解救用药换算成长效阿片类药按时给药。,短效阿片滴定方法 第一步：起始剂量,首次给药后，注意动态评估 第二步：根据前24小时短效阿片剂量，切换至长效阿片类药物并处方短效阿片类药物进行进一步滴定或治疗爆发性疼痛,II阶梯阿片类药物不能有效控制疼痛的成人高龄、重病或未用过阿片类药物的患者非常高龄和体质弱,5-10 mg 吗啡每4小时一次2.5-5 mg 吗啡每4小时一次2.5 吗啡每4小时一次,可借鉴的滴定策略（EAPC/ESMO/SIGN）,癌痛控制现状,药物治疗进展,
16、癌痛药物合理应用,阿片类药物的滴定,2016版指南更新,目录,可待因,曲马多,阿片类药转换,芬太尼透皮贴剂,芬太尼透皮贴剂剂量转换,癌痛药物用药宣教,1.严格按医嘱服药2.速效制剂应与控缓释制剂分开放置以免混淆3.出现爆发痛时请第一时间告诉我们，以便及时调整用量，不可自行服药4.控缓释制剂的镇痛药不可掰开或碾碎服药5.请勿擅自增减或停用镇痛药6.按时给病人服药，以维持稳定的血药浓度，保证病人24h持续无痛7.在病人疼痛发作前给药，不要等到无法忍受时给，疼痛越严重越不容易控制,癌痛药物用药宣教,人们普遍最担心的是使用止痛药“成瘾”的问题。告知患者只要按医嘱合理用药和调整剂量，口服止痛药尤其是缓释药物出现成瘾的可能性是微乎其微的。使用止痛药最忌痛时用药，不痛了就停药，这样很容易形成用药与止痛的条件反射，从而导致精神依赖。对药物的另一种依赖身体依赖是指用药达一段时间后突然停药后出现的一系列身体反应，如出汗、全身不适、腹泻等。同样是可以通过合理安排用药来避免的，在停药时通过逐渐减少剂量而不是突然停药就能最大限度减少身体依赖。,THANKS,
