药物化学9化学治疗药.ppt

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1、化学治疗药分类,喹诺酮类抗菌药,30-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元.合成5500个化合物，20余种药物上市 40年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种在抗虐药氯喹的结构改造中，于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至78年合成十几万化合物，上市10余种药物,一、发展,70年代吡哌酸临床用于治疗由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。1978年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物喹诺酮类药物，含氟喹

2、诺酮药物上市10余种。,抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌,分支杆菌（抗结核）,军团菌等作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结合口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定,t1/2长,方便对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广。由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各 系统疾病的治疗,对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌谱是由 G-到G+,二、喹诺酮类药的用途,抗菌作用:和-内酰胺类比,对G+弱（尤其肠球菌,链球菌等;耐药菌出现,缩短药物生命周期胃肠道副作用:恶心,呕吐等,加替沙星副作用小中枢神经系统副作用:头痛,眩晕等（发生率0.5%）皮肤及光敏毒性:引起红斑,瘙

3、痒皮肤病,发生率1%,暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用 因与Mg发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受阻,缺点：,三、喹诺酮类分类,A、B环稠合而成A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或杂原子N1：有取代基B环：芳环、杂环（含取代基）,1、结构通式,1）作用G-：吡咯酸为代表,作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系,2、按抗菌谱分类,2）作用G+：吡哌酸,泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构1974年上市,3）作用G+、G-、支原、衣原等病菌 氟哌酸

4、、环丙沙星为代表，对G-作用强,用于G-引起的全身系统感染属三代类代表，为喹啉羧酸类结构80年代上市,萘啶酸类(Naphthyridinic acids)噌啉羧酸类(Cinnolinic acids)吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinic acid)喹啉羧酸类(Quinolinic acids),喹诺酮类药物按化学结构分类,结构类型,吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸,喹啉羧酸类:诺氟沙星,结构分类,萘啶酸类:依诺沙星,噌啉羧酸类:西诺沙星,1、4-酮-3羧酸必须基团2、A、B环必须稠合3、C-5被NH2取代，活性增加4、C-6引入F，活性增加5、C-7引入侧链，抗菌谱广 其中哌嗪活性最强6、

5、C-8引入不同基团，毒性不 同，F大；OCH3小7、C-1为乙基或其电子等排，活性强,四、喹诺酮类构效关系,保持对革兰阴性菌的高度活性,改善对革兰阳性菌的活性,增加抗厌氧菌的活性,1974-90年全球上市喹诺酮药7个 氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等1991-2000年9个 司帕、左氧、氟罗、曲伐等目前临床研究中50余种：方向 增加对G+作用 改善药动学，提高生物利用度 降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星 研究新结构：N-1非N；C-6非F；C-7连C,五、新药研究概况,50年代:四环素大量使用,出现四环素牙,儿童孕妇禁用56-60年:反应停在日本,欧美用于妊娠反应,产生大量海豹胎儿。7

6、0-80年代:庆大霉素大量使用,造成耳聋患者01年:感冒药中含PPA（苯丙醇胺),引起心血管疾病曲伐沙星的退市:07年鱼腥草等中药制剂,因过敏性停产,医药界药品不良反应事件,六、典型药物：吡哌酸,性质：酸碱两性作用：泌尿、肠道、耳道感染结构改造：氯喹（结构P299）7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有抗菌作用）萘啶酸（结构P299）结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱 性及极性增加，抗菌作用也增加,结构及名称,结构改造：由抗虐药氟甲喹P301，含F有弱的抗G-菌作用，其为先导物，引入哌嗪，得到含F的喹诺酮类药,化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹

7、啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid）,环丙沙星合成付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化缩合反应（OH-）酯水解、脱羧（为脱水剂）,与原甲酸三乙酯缩合醚与胺基物作用成胺类成环（OH-下脱HCl）卤代烃成胺反应,环丙沙星的合成,左氧氟沙星 levofloxacin,化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-l-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪-6-羧酸(S)9-Fluoro-2,3-dihydr

8、o-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。,左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋体8128倍这归因它们对DNA螺旋酶的活性不同左氧氟沙星较氧氟沙星具有:活性是后者的2倍 水溶性是后者的8倍，更易制成注射剂 毒副作用小，为喹诺酮类己上市药中最小者,左氧氟沙星特点,1.结构及名称：,写出结构及作用,二、异烟肼,4-吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide),1)-NH-NH2还原性 在AgNO3；Br2的条件下成

9、 COOH2)+醛酮腙3)与Mn+络合,对氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、水杨酰胺,抗结核结构的专属性强,三、对氨基水杨酸,药理作用有何不同,四、帕司烟肼(Pasiniazid),对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟 肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平,对 于乙酰化速度快的病人,具有实用价值 将两者制成复合物用于临床,C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低 C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代 C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物 代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟,五、喹诺酮抗结核药物,氨基糖苷类:链霉素(Streptomycin)卡那霉素(Kanamycin)大环内酰胺

10、类:利福平(Rifamycin)利福喷丁(Rifapentine)其他类抗生素:环丝氨酸(Cycloserin)紫霉素(Viomycin)卷曲(卷须)霉(Capreomycin),抗结核抗生素,六、大环内酰胺类抗生素,由链丝菌发酵产生,有Rifamycin B、O、S、SV和X结构为27个原子的大环内酰胺环,环含一个萘核构成 平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环(P312)呈碱性、性质不稳定天然物抗菌作用弱结构改造进行半合成得到利福平,红色结晶粉末,遇光易变质,水溶液易氧化,活性降低不同溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定,活性高含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇OH-易氧化成对醌物含哌嗪显碱

11、性故本品酸度应在pH46.5范围内对其结构改造合成利福喷丁,利福平（Rifampin 甲哌利福霉素）结构,第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂（Sulfonamides and Antibacterial Synergists）,基本结构,5500化合物成为药物的有20余种：SMZ等,磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶二氢叶酸TMP抑制了二氢叶酸还原酶四氢叶酸磺胺与PABA（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合成酶，为什么分子大小、电荷分布相似性,作用：t1/2长，2次/1天服药 SMZ+TMP=5:1比例 抗菌谱广,典型药物：SMZ（磺胺甲基异噁唑）,结构:,化学名:4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰

12、胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide),抗菌增效剂 TMP（甲氧苄啶):磺胺增效剂，使细菌生长受 双重阻止作用丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度 与-内酰胺类抗生素合用有增效作用克拉维酸:-内酰胺类抗生素增效剂,甲氧苄啶(trimethoprim),抗真菌药,真菌感染多见皮肤、指甲等浅表部成癣免役功能低下、重感染、重创等大量用抗生素，易产生二重感染，多见真菌感染，是深部感染。,抗真菌抗生素合成抗真菌药 氮唑类 咪唑类 三氮唑类 非氮唑类,代表药,分类,两性霉素BAmphotericin B,为多烯结构的抗生素含-NH

13、2和-COOH，有酸碱两性用于深部感染肾毒性大,为麦角甾醇生物合成抑制剂结构特点：含1或2个咪唑或三氮唑结构 唑环结构中的N与芳烃相连 芳烃上多连有1个或2个X原子,氮唑类抗真菌药,益康唑 econazole,酮康唑ketoconazole,咪唑类药物,咪康唑 miconazole,伊曲康唑 itraconazole,氟康唑 fluconazole,三氮唑类药物,合成：P324 付克反应 LiAlH4选择性还原 C=O C-OH,掌握常用药的结构特点P302,三环胺类：金刚烷胺 感冒药中核苷类：病毒唑、阿昔洛韦 拉米夫定（贺普丁）其他类（膦甲酸钠）,分类,金刚烷胺类,Amantadine为对称

14、的三环状胺，可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入.感冒药,利巴韦林 Ribavirin,化学名：1-b-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺 1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide又称为三氮唑核苷病毒唑（Virazole）,1972年发现其有抗菌活性外,在体外有一定抗病毒活性但抗病毒活性小,抗病毒谱很窄结构改造合成一系列b-D-呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷的衍生物体外动物实验表明:Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和

15、DNA病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物,Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和m RNA 鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA 和蛋白合成，使病毒复制与传播受抑制。X-射线晶体衍射也表明，Ribavirin的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。,齐多夫定Zidovudine,1964年合成,曾做抗癌剂后研究有抗鼠逆转录酶活性1972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究1984年发现对人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上

16、市,苷类逆转录酶抑制剂,名称：9-（2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy)methyl-6H-purin-6-one）,结构改造(因生物利用度低):C-9位侧链,P334；更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦为衍生物伐昔洛韦为前药,开环的核苷类抗病毒药物,概述,寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综合 治理措置中必不可少常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫 等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生 虫,又对宿主体作用小,安全,常见肠道寄

17、生虫：蛔虫、钩虫、蛲虫、涤 虫及鞭虫作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使 虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体 吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小,一、驱肠虫药,咪唑类左旋咪唑、阿苯达唑 哌嗪类枸橼酸哌嗪 萜类川柬素 嘧啶类噻嘧啶,单环编号(含2个杂原子):O-S-NH-N顺序稠杂环:母环确定:杂环/芳环-杂环 杂环/杂环-N-O-S顺序 含多杂原子-杂原子种类多 稠边编号:母环各边以a、b、c标记 取代环各边以1、2、3、4标记命名：取代环名称并数字-字母母环名称,杂环命名规则,取代环稠边的表示：顺序相同，数字由小到大 顺序相返，数字由大到小举例,盐酸

18、左旋咪唑,结构,阿苯达唑,名称 N-5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基 氨基甲酸甲酯5-(Propylthio)-1H-benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester,结构,血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾蚴进入水中人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发育成虫疾病防治：灭钉螺切断转播途径,呋喃丙胺,哌嗪 吡嗪 异喹啉,2.杂环命名,3.名称,2-环己烷甲酰基-1.2.3.6.7.11b-六氢-4H-吡嗪并2.1-a异喹啉-4-酮,4.合成,1、Reissert 反应,还原、重排反

19、应,一步三反应：一个双键还原成单键,使-CN还原成-CH2-NH2,发生分子内重排反应,R-C+=O转入C1位,1,4重排,第三步:异喹啉环上的N成酰胺,ClCH2COCl P339,第四步:环合.脱 HCl,第五步:H+侧链酰胺水解,为什么Reissert反应用苯甲酰氯,而不用环己烷甲酰氯,因是亲电反应,后者的亲电性差,第六步:酰化反应,三、抗疟药,疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取的奎宁,其产于美洲,其的发现开辟了抗疟药的化学研究.,喹 啉 类：奎宁(Quinine)氯喹（Chloroquine）青蒿素类：蒿甲醚（Artemether）嘧 啶 类：乙胺

20、嘧啶(Pyrimethamine),（二）喹啉类抗疟药物,4-喹啉甲醇类：奎宁(Quinine)4-氨基喹啉类：氯喹（Chloroquine）8-氨基喹啉类：伯氨喹(Primaquine),喹啉类抗疟药物历史悠久,种类较多在抗疟药物中举足轻重按结构进一步分为,新药研究合成4位或8位含碱性脂肪链的喹啉衍生物,得到 4-氨基喹啉衍生物氯喹,以氯喹为先导物,保留7-氯喹啉部分,改造发现 咯萘啶和哌喹,临床用H3PO4盐,P343 具有高效、速效、低毒特点，是我国自创药,因疟原虫生长所需叶酸靠自身合成 据2,4-二氨基嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶 设计合成的一类阻断疟原虫合成叶酸的嘧啶衍生物 其中

21、乙胺嘧啶作用强,以芴环取代喹啉环,研制出苯芴醇(Benflumetol)为我国自创药 P3421971年我国从植物黄花蒿中得到青蒿素。1983年全合成，开辟了不含氮的新型抗疟药结构,研究奎宁体内代谢,喹啉环2位易被氧化，活性降低引入性质稳定的-CF3,并简化C-4位喹核碱环开发了甲氟喹(Mefloquine),WTO认为是安全,低毒,活性高的新抗疟药 P342,(四)奎宁,2.性质：1)遇光变色 2)含*C，3、4、8、9；有光学活性，左旋体活性强 3)碱性：二元碱,喹核碱的碱性喹啉的 临床用硫酸盐 SP3杂化 SP2杂化,3.C9-OH与氯甲酸乙酯（ClCOOC2H5）成奎宁碳酸乙酯 消除奎

22、宁苦味,是前药,称无味奎宁,适合儿童4.奎宁与四环素成复合制剂,治疗疟疾，效果好5.从金鸡纳树皮得到四种光学异构体:P341,结构,三个碱性中心，a、b、c。碱性：acb临床用H3PO4对三日疟原虫效果好,(五)磷酸氯喹,化学名:N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸盐,开发：青蒿素(Artemisinin)是我国科学家1971年发现来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药作用：对疟原虫有高度的杀灭作用 对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效 是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期

23、短,（六）青蒿素类抗疟药物,青蒿素结构改造,C10=O还原成-OH:二氢青蒿素，活性增加C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚-OC2H5,蒿乙醚.活性增加C10-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,钠盐粉针,为前药,双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)，其构型均为-构型。Artemether与Artemisinin的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比Artemisinin高。为解决Artemisinin水溶性低的缺点，将Dihydroartemisinin进行酯化后得Artemisinin的琥珀酸酯称为青蒿琥酯(Artesunat)，为-构型，作用强度与Chloroquine相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与Chloroquine相当，但起效快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。双氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性,青蒿素构效关系,内过氧化结构的存在是必需基团,脱氧青蒿素(双 氧桥被还原为单氧)完全丧失抗疟活性内过氧桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构是必须基团引入亲水性基团，抗疟活性减小10位羰基不是必须基团,可被还原为羟基等9位取代基及其立体构型对活性有影响,