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1、第1节 概述,组织相容性抗原：组织细胞表面的同种异型抗原能诱导同种异体间的移植排斥反应，这种代表个体特异性的抗原称组织相容性抗原。主要组织相容性抗原：在众多的组织相容性抗原中，凡能引起强而迅速移植排斥反应的抗原称主要组织相容性抗原。,第1页/共51页,(major histocompatibility complex)主要组织相容性复合物：在哺乳动物，编码主要组织相容性抗原的基因，是存在于染色体上的一组紧密连锁基因群。,MHC,HLA,(human leukocyte antigen)人的MHC称为HLA 基因或HLA基因复合体，其编码产物为HLA分子或HLA抗原。,第2页/共51页,定位于第
2、17号染色体I类基因位于复合体的两侧，包括K、D、L三个座位II类基因位于免疫应答区（I区）包括A、A、E 和E四个座位III类基因主要编码血清补体成分,小鼠H-2,第3页/共51页,第4页/共51页,第2节 人类MHC（HLA）复合体,一、HLA基因复合体定位及结构,第5页/共51页,（一）经典HLA基因,HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂。HLA-I类基因 集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位，其产物是HLA-I类分子 HLA-II类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成，其产物是HLA-II类分子,第6页/共51页,经典的HLA基因，是其编码的产物直
3、接参与抗原提呈并决定个体组织相容性。HLA-I类基因和HLA-II类基因,第7页/共51页,第8页/共51页,（二）、免疫功能相关基因,不显示或仅显示有限的多态性不直接参与抗原提呈在固有免疫应答和免疫调节中发挥作用,第9页/共51页,第10页/共51页,（一）、血清补体成分编码基因,属经典的III类基因，包括：C4B、C4A、Bf、C2、TNF-、TNF-和HSP70基因,第11页/共51页,LMP基因（低分子量多肽基因）编码胞质中蛋白酶体相关成分，蛋白酶体在APC中参与内源性抗原的酶解TAP基因（抗原加工相关转运体基因）编码产物TAP，TAP参与对内源性抗原转运，使抗原肽与MHC-I分子结合
4、TAP相关蛋白基因，编码TAP相关蛋白，参与内源性抗原的加工和提呈,（二）、抗原加工提呈相关基因,第12页/共51页,HLA-DM基因，编码产物DM，参与APC对外源性抗原的加工提呈，使抗原肽与MHC-II分子结合。HLA-DO基因，编码产物DO，是DM功能的负向调节蛋白,第13页/共51页,（三）、非经典I类基因(HLA Ib),HLA-E 编码的分子分布广泛，在羊膜和滋养层细胞表面高表达，与NK细胞和部分CTL抑制性受体（CD94G2A/C）结合。HLA-G 其产物主要分布在母胎界面绒毛外滋养层细胞，与NK抑制性受体（KIR）结合MHC I类相关基因（MIC）其产物与NK、CTL激活性受体
5、（NKG2D）结合,第14页/共51页,（四）炎症相关基因,肿瘤坏死因子基因家族转录调节基因或类转录因子基因家族热休克蛋白基因家族,第15页/共51页,第16页/共51页,二、HLA等位基因及编码产物的分类与命名,经典的I、II、III类基因 免疫功能相关基因按抗原特异性分型命名：星号前为基因座位，星号后为等位基因 如HLA-A*0103,第17页/共51页,三、HLA复合体遗传特性,多基因性是指HLA由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相似的结构和功能。,意义：每一个体的细胞表面均表达一组HLA分子，且各具有不同的抗原肽结合特性。,第18页/共51页,高度多态性,多态性：是指在一随机
6、分配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。,第19页/共51页,位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。由于群体中的基因突变、重组、转换，同一座位所可能出现的基因系列称为复等位基因，这是HLA高度多态性的最主要原因。,第20页/共51页,共显性：一对等位基因同为显性，称为共显性。一般认为，HLA复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，这是HLA多态性产生的基础。,第21页/共51页,多态性的意义,赋予种群适应多变的环境条件实现对机体免疫应答的遗传控制使MHC成为个体的终身遗传标志增加了寻找合适供体的难度,第22页/共5
7、1页,单元型遗传：由于HLA复合体是紧密连锁的基因群，连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，从而构成一个单元型,第23页/共51页,第24页/共51页,连锁不平衡,基因频率：指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。连锁不平衡：某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。,第25页/共51页,第3节 HLA抗原系统,第26页/共51页,一、HLA抗原的分子结构,I类分子由重链（链）和2m组成，分布于所有有核细胞表面，与内源性抗原提呈相关II类分子由链和链组成，仅表达APC细胞、活化T细胞，与外源性抗原提呈相关,第27页
8、/共51页,第28页/共51页,第29页/共51页,第30页/共51页,第31页/共51页,二、抗原肽-HLA分子复合物,MHC分子与抗原肽的结合具有亲和力，形成稳定的抗原肽-MHC复合物（pMHC）,第32页/共51页,pMHC的特性,锚定位：与MHC分子结合成复合物的抗原肽往往带有两个或两个以上和MHC分子肽结合槽相结合的特定部位，称为锚定位，该位置的氨基酸残基称为锚定残基。共同基序：MHC分子结合的抗原肽具有特征性的相似或相同的氨基酸基本序列,第33页/共51页,MHC-I/II类分子抗原结合区与相应抗原结合的三维图像,第34页/共51页,第35页/共51页,第36页/共51页,第37页
9、/共51页,两者的结合具有相对的选择性,定义：是指特定的MHC分子可凭借所需的共同 基序选择性地结合抗原肽的特性。结果：不同的MHC等位基因产物可提呈同一抗 原分子的不同表位。意义：解释不同个体对同一抗原的应答在强度上 出现差异。,第38页/共51页,两者的结合的包容性,定义：MHC分子对抗原肽的识别并非严格的专一 性，而是一种MHC分子可识别并结合带有 特定共同基序的一群肽段。机制：除锚定位外的氨基酸顺序和结构可变 锚定位的锚定残基不止一种，所以一种 MHC分子有可能结合多种抗原肽 不同MHC分子接纳的抗原肽可具有相同或 相似的共同基序 意义：为制备肽疫苗和T细胞疫苗提供便利,第39页/共5
10、1页,pMHC的生物学意义,不同个体对同一抗原的应答在强度上 出现保证了个体对多种多样的抗原产生免疫应答差异为制备肽疫苗和T细胞疫苗提供便利,第40页/共51页,HLA抗原,肽结合域,分布,功能,I类,II类,所有有核细胞表面,APC、活化的T细胞,1+2（封闭型与内源性Ag肽结合）,1+1（开放型与外源性Ag肽结合）,识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用,识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用,HLA-I类和II类分子区别,第41页/共51页,第4节 MHC的生物学功能,第42页/共51页,一、参与抗原加工和提呈,T细胞以其TC
11、R实现对抗原肽和MHC分子的双重识别被MHC分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身MHC是疾病易感个体差异的主要决定者MHC参与构成种群基因结构的异质性,第43页/共51页,第44页/共51页,第45页/共51页,二、其他生物学作用,参与对免疫应答的遗传控制 个体对特定的抗原是否产生应答、应答的强弱受基因控制-Ir基因,第46页/共51页,免疫细胞间相互作用的MHC限制性,TCR在特异性识别APC所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子，这种特性称为MHC限制性（MHC restricion),第47页/共51页,第48页/共51页,参与免疫调节参与免疫细胞发育、成熟及中枢性自身耐受的建立调节NK细胞和CTL细胞的细胞毒性,第49页/共51页,第5节HLA与临床医学,HLA与疾病的关联HLA分子的异常表达和临床疾病HLA与器官移植、输血HLA与母胎关系HLA与亲子鉴定和法医学,第50页/共51页,第51页/共51页,
