冻干机的设计要求.doc

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1、冻干机的设计要求冻干机的基本功能和要求（一）设计原则冻干机的设计过程中，应尽量满足以下条件：1机器上与制品活性成份接触的任何表面材料，必需具有化学惰性、不吸附、不会增加任何可能导致改变制品活性成份，及制品组分的外来物质，不得降低制品质量。2冻干机的制造和安装必须能为质量检查、拆卸、清洗和维修保养提供方便，必须保证其可靠性，能够避免操作过程带来的污染，能够保持整批产品的理化特性、内在质量、效价和纯度。3冻干机的制造还必须符合国家的卫生保健和安全操作等各种法规的要求。4为使冻干机正常运转，设计中需考虑机械使用的物品，如油、润滑油和热交换液等，均以不得改变制品的活性成份及其组分的理化特性、量、效价和

2、纯度为原则。5节约能源冻干机的主要缺点就是能耗高，因此，能源利用的指标应成为衡量冻干机综合性能的一个重要内容。设计中冻干机的节能措施可以从冷凝器冷却、加热机件散热和冷、热管道保温等方面考虑：1真空冷凝器当用户产品的冻干周期较长时，需要避免真空冷凝器盘管温度太低、以防止增大制冷压缩机的磨损、尽量延长设备的寿命。冷凝器的设计时也呆考虑采用两级真空冷凝器，配制小型的第二级冷凝器，平行地组装在主冷凝器旁。在二次干燥阶段，气体流量已经很低的情况下，改用第二级冷凝器。此时可关闭主冷凝器，化霜。这样，既可节药能源，又可以提前化霜，缩短总的冻干周期。当用户产品中含有的有机溶剂超过占总溶液量的5%时，还应设计配

3、置适当的有机溶媒收集装置。以保证冻干机的正常运行，维持真空度的数值稳定。2加热可在加热过程中对加热器应用整数线性导数控制法对温度进行调节，减少因加热系统频繁开启和关闭，导致调节过度，形成冷热循环，增大能耗。3. 保温选择适当的保温材料和恰当的保温方式，不仅可以降低能耗，还能提高冻干机的运转性能。4. 控制零部件散热冻干机机械设计中，应尽量减少零部件（如搁板、干燥腔室、真空冷凝器和加热器的换热管等）的几何尺寸和重量，以减少设备的散热量。（二）冻干机的基本配制冻干系统中必要的主体设备通常由下述部分组成：1 燥腔室及压力控制和保护2 空排气系统（包括真空冷凝器）3 液压或螺杆升降压塞装置或进出料装置

4、；4 导热搁板；5 加热装置；6 导热媒体换热器；7 制冷系统（冷冻机、冷凝器、蒸发器等）；8 有机溶媒回收装置（选配）；9 在线清洗装置；10在线灭菌装置（蒸汽灭菌SIP、环氧乙烷气体E0gas、气化双氧水VHP等）；11运行参数测定控制系统（温度测定控制系统、真空测定控制系统，残留水分测定系统，以及计算机控制系统等）；（三）各部件的基本功能1干燥腔室干燥腔室的主要作用是形成一个密封的空间，制品在腔室中，在一定的温度压力等条件下完成冷冻、真空干燥、全压塞等操作。2真空排气系统在干燥腔室和真空冷凝器形成真空，一方面促使腔室内的水分在真空状态下蒸发（升华），另一方面该真空系统在真空冷凝器和干燥腔

5、室之间形成一个真空度梯度（压力差），这个压差将干燥腔室内蒸发的水蒸汽推向真空冷凝器（捕水器），并被真空冷凝器（捕水器）的冰面捕集。由于冷冻干燥的过程产生于干燥腔室和真空冷凝器之间的水蒸汽压力差，只有在真空冷凝器的温度低于干燥腔室内的温度条件下，才能形成干燥腔室与真空冷凝器之间的压差。因此如果真空冷凝器的性能不佳，前述干燥腔室与真空冷凝器之间对水蒸汽的的力将减小，真空系统将不可能有效地排除水蒸汽，影响制品质量和真空泵的寿命。3导热搁板搁板的冷却及加热是靠导热媒体在搁板板层内部的通道中强制循环得以实现的，冷或热的导热媒体在搁板内流动，均一地将冷或热能量传递给放置于搁板表面的制品容器，能量的传递贯穿

6、于整个冻干过程。导热媒体的循环可通过机械泵或磁驱动无密封垫式循环泵来实现。4制冷系统制冷系统由制冷压缩机及其辅助设施构成，为干燥腔室和真空冷凝器（冷阱、捕水器）提供冷源。5导热媒体换热装置间接的交换来至制冷或电加热器的冷或热量，给导热搁板上的制品提供能量。6加热装置干燥过程中为制品提供热量，一般采用电加热器。7搁板升降及压塞系统在干燥腔室内，一个冻干周期完成之后，在控制压力的消毒空气或惰性气体状态下，对小瓶压塞封口。压塞装置的压板由设在箱体顶部或底部的液压缸或气缸驱动。随着压板的下降或上升，搁板沿着滑杆一层接一层向下或向上移动将胶塞压进瓶口，完成压塞工作。搁板升降系统还可方便装料和卸料，即装料

7、时将所有搁板降到箱体底部，第一层搁板升到装料高度，进料之后上升给第二层搁板留下位置，这样依次装料直到完成装料。卸料过程与上相反。搁板液压装置位置靠近干燥箱，主要部件还包括电磁阀、控压阀、压力开关、安全阀、单向阀和压力表等。8溶媒收集装置当冻干制品溶液中含有部分有机溶媒时，普通的冻结温度和正常真空状态下，有机溶媒混合液不易以固相存在，有机溶媒混合蒸汽不能被普通冷凝盘管凝结捕获。为了凝结捕集含有有机溶媒的冷凝溶剂，通常可在真空冷凝器的底部设计计配置一有机溶媒收集器，收集器内配有内置蒸发盘管，通过制冷压缩机制冷，将收集器内温度降至足够的低，足以阻止在升华干燥阶段真空冷凝器中已捕获的有机溶媒混合液凝冰

8、再次蒸发。在进行二次干燥（蒸发解吸附）时，通过关闭阀门，使有机溶媒收集器与主冷凝器完全隔离，二次干燥如常进行。除此之以，溶媒收集器应配有相应的阀门，具有排放和进气的功能。9在线自动清洗装置（CIP）配置于干燥腔室和真空冷凝器（冷阱、捕水器）内的机械清洗装置，用于洗涤干燥腔室和真空冷凝器内表面残留物。整个在线自动清洗系统一般分为机内、机外两个部分，机外部分由清洗用水贮罐，多级泵，及一套自动控制阀组成。机体内部分主要由分布在真空冷凝器及干燥箱内的喷嘴及喷球组成。清洗过程：清洗系统应全自动控制，整个控制可用可编程逻辑控制器PLC来实现。主要步骤分为： 每个容器注入所要求种类和数量的水，直至最高液位；

9、 如需要，可用多级泵将所需洗涤剂定量加入清洗容器。 容器阀门打开后，多级泵启动，同时进出冻干机干燥腔室外的在线清洗用阀全部打开，对腔室内部形成循环压力冲洗。 针对不同型号的冻干机，可能需要配置两个以上的在线清洗注入阀，以供冻干机内部不同的管线及喷嘴，这些注入阀可由软件控制依次开启和关闭。 真空冷凝器的清洗遵循与干燥箱体相同处理过程。 清洗结束后，清洗水由泵排出。 喷淋水量可按用户的需要，第一次喷淋与冲洗用水量相同，以便洗去残留的洗涤剂。在这种情况下，冲洗水贮罐需再次灌满水（若有两个水贮罐则无需此步骤）。 第一次喷淋完之后，再喷淋注射用水（WFI），以洗去开始清洗时的残留，同时可通过喷淋注射用水

10、（WFI）除去热源。10在线来菌装置（蒸汽灭菌SIP、环氧乙烷气体EO gas、气化双氧水VHP等）：无论是在线蒸汽灭菌（SIP）装置、或是环氧乙烷气体EO gas和气化双氧水（VHP）灭菌装置，其作用均为对干燥腔室和真空冷凝器内表面灭菌，创造一个适于药品生产的无菌环境，不至由于真空冷凝器和干燥腔室可能与药品接触的原因对药品造成微生物污染冻干基础 制品的干燥第一节 干燥过程冻干加工中制品的干燥分两个阶段：第一阶段干燥亦称升华干燥，其主要任务是将冻结制品中的冰晶以升华的方式除去，当然也会除去一些结合水。第二阶段干燥亦称解吸干燥，其任务是将制品中残留的水除去一部分，使制品的残留水分量符合贮存的要求

11、。一、升华干燥升华干燥是将冻结后面的产品置于密闭的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸气逸出而使产品脱水干燥。干燥是从外表开始逐步向内推移的，冰晶升华后残留下的空隙变成，尔后升华水蒸气的逸出通道。己干燥层和冻结部份的分界面（实际上是一薄层）称为升华界面。在生物制品干燥中，升华界面约以每小时1mm的速度向内推进。当全部冰晶除去时，升华干燥就完成了，此时约除去全部水分的90%左右。1 制品中的温度分布制品中冰的升华是在升华界面处进行的。升华时所需的热量由加热设备（通过搁板）提供。如图21所示。从搁板传来的热量由下列途径传至产品的升华界面：（1） 固体的传导。由玻璃瓶底与搁板接触部位传到玻璃瓶底，穿

12、过瓶底和制品的冻结部份到达升华界面；（2） 辐射。上搁板的下表面和下搁板的上表面，向玻璃瓶及产品干燥层上表面辐射，再通过玻璃壁及冻结层或己干燥的导热到达升华界面；（3） 通过搁板与玻璃瓶外表面间残存的气体的对流。由于传热中必需有传热温差，且各段传热温差与其相应热阻成正比，所以产品中形成了图12所示的温度分布。例如：（4） 搁板表面温度为50，到升华界面的温度可能约为-25冰层最高温度约为-20，干燥层上表面温度可能为+25。图1-2制品中的温度分布图2-1升华界面和升华时的传热温度2升华时的温度限制崩解温度产品升华时受下列几种温度限制：（1） 产品冻结部分的温度应低于产品共溶点温度；（2） 产

13、品干燥部分的温度必须低于其干燥层表面容许的最高温度（不烧焦或性变）；（3） 升华界面的温度应低于制品的崩解温度。所谓崩解温度是液态制品冻结时形成的浓缩溶质“骨架”结构，因升华界面温度上升到临界值时，其刚度降低而塌陷，形成阻止升华水蒸气逸出的阻挡层，升华速率减慢，升华面所需热量减少，此时如不迅速减少加热，降低升华界面的温度，产品就会发生供热过剩而熔化报废。所以掌握产品的崩解温度是很重要的，一些制品的崩解温度列于表2-1和表2-2。 崩解温度主要由溶液的成分所决定。过低的崩解温度会延长干燥时间，甚至是设备能力所不能达到的。这可通过选择合适的添加剂来提高崩解温度。在固体食品冻干时，为了避免干燥层表面

14、因温度过高而产生变性或干燥层表面烧坏，其温度应限制在某一安全值以下。一些食品的干燥层表面最高温度列于表2-3。表2-1 主要药品的冷冻干燥温度（崩解临界温度）物 质 浓 度 湿 度（）司库乐 550% 25葡萄糖 10% -38-40乳 糖 10% -18-19马尼妥 10% -2-4山梨糖醇 10% -41-42桔西乐 10% -4344多缩葡萄糖 低m.wt. 10% -2高 m.wt. 10% -3PEG6000 10% -9-10古力辛 10% -3a-氨基丙酸 10% -2-3-A 10% -13精氨酸 10% -33-35EACA1 10% -15变压器用AMCHA2 5% -2-

15、4GABA1 10% -18-20NaCl 10% -21-22KCl 10% -10-11醋 酸 10% -26-27拘椽酸 10% -50硫胺素硝酸盐 10% -5吡哆醇 10% -4抗坏血酸 5% -36-37抗坏血酸 10% -36-37钠阿斯考派脱 10% -30-33烟酰胺 10% -3-4钙、潘妥颠 10% -18-19乙酰胺 10% -25钠、巴比妥 10% -4表2-2 果汁和咖啡提取液的崩解温度产 品 固形物含量% 溶质平均相对分子量 观察到的崩解温度0C橘子汁 23 277 -24葡萄汁 16 261 -33.5葡萄柚汁 16 228 -30.5柠檬汁 9 194 -36

16、.5李子汁 20 180 -35苹果汁 22 194 -41.5菠萝汁 10 180 -41.5咖啡提取液 25 -20表2-3 热量经干燥层传递的典型冻干操作中冻结层温度及干燥层表面的最高温度食品物料 干燥室压力 干燥层最高温度 冻结层(升学华界面)温度鸡肉丁 126.7 60 -20草梅片 60.0 70 -15橘子汁 6.713.3 49 -43石榴汁 6713.3 43 -37虾 13.3 52 -29虾 13.3 79 -18鲑鱼块 13.3 79 -29牛肉（速冻） 66.7 60 -14牛肉（慢冻） 66.7 60 -17三、解吸干燥分吸干燥也称第二阶段干燥。在第一阶段干燥后，在

17、干燥物质的毛细管壁和极性基团上还吸附有一部分水分，这些水分是未被冻结的。当它们达到一定含量，就为微生物的生长繁殖和某些化学反应提供了条件。实验证明：即使是单分子层吸附以下的低含水量，也可以成为某些化合物的溶液，产生与水溶液相同的移动性和反应性。因此为了改善产品的贮存稳定性，延长其保存期，需要除去这些水分。这就是解吸干燥的目的。第一阶段干燥是将水以冰晶形式除去，因此冻干层的温度和升华界面的压力都必须控制在产品共溶点以下，才不致使冰晶溶化。但对于吸附水，由于其吸附能量高，如果不给它们提供足够的能量，它们就不可能从吸附中解吸出来。因此，这一阶段产品的温度应足够地高，只要不超过崩解温度，不烧毁产品和不

18、造成产品过热而变性就可。同时，为了使解析出来的水蒸汽有足够的推动力逸出产品，必须使产品内外形成较大的蒸汽压差，因此此阶段中箱内必须是高真空。第二阶段干燥后，产品内残余水分的含量视产品种类和要求而定。一般在0.54%之间。冷冻干燥中的传热传质冻干是一种优质的干燥方法，但却较为昂贵，因为干燥周期较长，能耗较大，因此如何提高升华速率，缩短干燥周期，一直是冻干研究的重点。影响干燥速率的因素很多，如制品原料的种类、成分、浓度、装量、固体原料切分的大小形状、钎维方向，冻结的速率、晶粒的大小、形状、供热的温度、传热的方式、升华水蒸汽排除的方式条件等等。关于原料和冻结方面的因素，在冻结和前处理等有关章节中已经

19、或将要叙述，而干燥过程本身就是向制品的传热和将制品中的冰升华水蒸汽并排除的传热传质过程，所以关于冷冻干燥过程的物理本质的研究，实际上就是冻干过程中的传热传质研究。关于冻干中的传热传质研究，目前己有大量的论文和成果，研究者们根据不同的干燥模型（平板的、球形的、柱形的、单面供热的、双面供热的、单面升华的、双面升华的等等）不同的假设条件（稳态、非稳态或忽略某些影响因素），不同的干燥阶段（升华干燥阶段、解吸干燥阶段或整个过程）建立了相应的数学模型并求解。有的研究者还企图研究出一种能高度概括所有冻干过程的传热传质现象的传递方程。使之能适用于各种冻干过程。但由于冻干过程的复杂性，多样性，和某些参数的难以准

20、确确定，这种努力目前尚未达到实用程度。尽管如此，正由于冻干过程传热传质研究的深入，纵理论揭示了冻干过程的本质，指明了提高冻干速率的途径。为设计和制造出高效率的冻干设备和最有效的控制冻干过程参数，提供了理论根据。因此这种研究至今仍被人们重视。当然，由于理论研究的局限性，在生产实践中还必须将之与实验研究相结合，才能可靠地应用于生产实践。下面我们从为数众多的数学模型中介绍几例。一、稳态传热与传质在制品冷冻干燥时，若传给升华界面的热量等于升华界面升华水蒸汽所需要的热量，且所升华的水蒸汽全部扩散逸出时，升华界面的温度和压力达到平衡，升华正常运行。若从升华界面逸出水蒸汽的能力足够，但升华界面的温度会下降，

21、升华速率会减慢。此时，提高升华速率的“瓶颈”在于传执，这类问题称之为“传热控制”。此类问题的数学模型是不考虑水蒸汽的逸出，只考虑向升华界面的传热。反之若传给升华界面的热量足够，但从升华界面逸出水蒸汽的阻力过大，水蒸汽将不能全部逸出，升华界面的水蒸汽分压力上升，限制了水蒸汽的继续升华。多余的热量使升华界面温度上升，最终将超过制品的共溶点而使冻结制品溶化，冻干失败。这类问题的“瓶颈”在于己干燥层的传质能力所限，称之为“传质控制”。此类问题的数学模型是不考虑传入升华界面的热量，只考虑从升华界面逸出的水蒸汽质量。一个冻干过程到底是受“传热控制”还是受“传质控制”，必须视具体情况而定。1传质控制下的冻干

22、速率如图2-3所示，制品为平板型，由冻结层传入热量，从干燥层逸出水蒸汽单面升华，升华界面均匀下退。假设水分（冰晶）在制品中是均布的；升华界面后移所形成的多孔层是绝干物质。在干燥层内的传质方程为 (2-1)干燥层外至冷阱的传质方程为 (2-2)式中G1、G2 分别为华界面至干层外表面和干层外表面至冷阱的摩尔质量流率，单位为Kmol / m2。s。Pi、Ps、Pe分别为升华界面干层表面和冷阱处的水蒸汽压力，单位为PaD水蒸汽在干层内的扩散系数 ，单位m2/sKg干层外的传质系数 单位Kml/NsR摩尔气体数 为8314J/Kml/KT干燥层的平均温度 单位为KXa干层厚度 单位为m由冰晶在制品中均

23、布的假设有 (2-3) (2-4)式中L制品厚度mMR制品水分比冻干过程中任意时刻制品的水分含量 Kg水/Kg干物质 0、分别为冻干开始和冻结结束时制品的水分含量。Kg水/Kg干物质 又按干燥层为纯干物质的假设有 (2-5)式中G升华界面的水蒸汽量，应与逸出的水蒸汽量G1相等，单位 Km 1 /m2sM水和分子量fd干燥层的密度Kg水Kg干物质/m3 t时间 单位 S由（2-1）式（2-2）联立消去Ps得 (2-6)代入式(2-5)得 (2-7)由式（2-3）解出Xa=（1-MR）L代入上式整理后得 (2-8)设（Pi-Pe）为常数将式（2-8）在时间0t，MR在1MR进行积分，可得 (2-9

24、)该式可计算干燥到任意的MR时所需时间，若MR=0则为全部升华干燥的时间2传热控制下的冻干速率仍以图2-3的型式为例：加热搁板温度Tn，搁板抽瓶底的对流放热辐射放热及瓶底至制品底部导热的总热阻为 制品冻层原Xr m，冻层导热系数入r W/（mk），则经搁板到升华界面的总传热系数为 (2-10)K搁板到升华界面的总传热系数 单位W/m2k将（2-11）代入Xr=MRL，且设全部热量都由冻层传入则单位面积热量 (2-12)而 2-13） (2-14)式中：h冰的汽化潜热单位J/Kg所以 (2-15)将上式时间t由0t，水分比MR由1MR积分得 (2-16)上式中设定MR就要求出相应的时间t若MR=

25、0则干燥终点的时间为 (2-17)二、非稳态冻干革命模型如图2-5所示制品为平板型，从上部和下部向升华界面传热，水蒸汽从上部通过干燥层逸出。干层和冻层的温度为T1和T2，干层厚度X，制品总厚为L。则干层和冻层的能量方程分别为 0XXa (2-18) XaXL (2-19)式中：、c分别为导热系数n /（m.k） 、密度 kg/m3和比热J/kg.Kd、 r 、g分别为干层、冻层、水蒸汽参数的下标初始条件：t=0，0XL时，T1=T2 ( 2-20)边界条件：1 干层上面 t=0 ， x=0， (2-21)若q 1是上部辐射加热器辐射而来则q 1=F1-2（T 4n1 T 40） ( 2-22)

26、玻耳兹曼常数 取5.6610-8 n/（m2.K4）F1 - 2形状系数Tn 1上部辐射器温度KT0制品干层上表面温度K2 层下表面 t0 X=L (2-23)若q 2由搁板与制品瓶接触再经瓶导热传入则q 2= K2（TP- TL） (2-24) 完成后可按 Ctrl+Enter式中：K2为搁板向制品瓶的接触辐射传热和制品瓶底至制品底面导热的总传热系数W/(m?2.K) TP、TL分别为搁板温度和制品底面温度 。K3 在移动的升华界面上t0 X= X T1=T2=TX (2-25) (2-26)式中： 升华速率kg/m3。Sh冰有汽化潜热J/kg式（2-18） 式（2-26）是一组非线性、非稳

27、定边界条件的问题，可用数值解法求解。三、亚稳态冻干模型假设：在微元时间内，制品内各处的温度压力及升华界面位置均为常量 则干层和冻层的能量方程为 0XX (2-27) XXL (2-28)边界条件T（0）=T0 (2-29)T（X）= TX (2-30)T（L）=TL (2-31)式中：（2-27）、（2-28）的解分别为 (2-32) (2-33)式中： 将式（2-32）、（2-33）中的温度T1，T2对分别求一阶导数，并代入式（2-26）整后得： (2-34)式中： 无量纲冻干时间 为 (2-35) (2-36)式中各常数的取值范围为0A10，0B1000，0.033K0.1 第三节 干燥箱

28、压力（真空度）对冻干速率的影响影响冻干速率的因素很多，如搁板温度均匀与否，瓶底与搁板间是否接触良好均匀，制品 的保护剂配方是否利于水蒸汽的逸出，冰晶的形态大小是否形成良好的水蒸汽逸出通道，产品层的厚度是否恰当,升华界面的温度是否足够地高，向升华界面的供热途径和压内压力（真空度）的高低等均对升华速率产生影响，下面仅就与箱内压力（真空度）有关的几点作一介绍一、升华界面的温度温度越高提供给水分的能量越多，其升华越快。因此冻干时应使升华界面的温度尽量地高。但是升华界面的温度f1。受制品冻层中允许的最高温度不能越过制品共溶点温度和允许的干层表面最高温度的限制。以 冻层传热为例 式中： ti冻层中的最高温

29、度（必须低于制品共溶点温度）Kq通过冻层的传热量KJ/m2冻层的厚度m冰层导热系数若要提高升华界面的温度，必须减小通过冻层传热的传热温差（ta-ti）也即减小 或者减小q（当定时）。换句话说要减小通过冻层的传热量。升华所需热量不变时，减小通过冻层传热量q的方法是增加通过干层或瓶壁向升华界面传热。二、干燥箱压力与干层导热对流传热的影响在常压情况下，气体分子的导热与其压力无关可用下式表示n式中： q导热管n K导热系数n/m.kA导热面积m2 温度梯度k/m常压时气体分子自由程入小于导热通道尺寸d (d ,K与压力P无关，可用分子运动观点来说明。因为P增大了,分子数量增多了,分子间的距离缩短了,每

30、个分子只能运动很短的距离就碰到了邻近的分子,则每个分子所传递的能量也随着减少,所以总的传热效果不变。但在真空下，当d时，分子主要在冷热表面上来回碰撞，每个分子都能单独地传递能量，分子数增多（即P压力大），总的传热效果也增大了，这时K将正比于气体的压强P。冻干制品的干层中有无数海绵状的气体通过，其压力越大，导热系数亦越大，图示出由试验所获冻干牛肉、苹果的导热系数与箱内压力的关系，可以看出提高干燥箱压力，在相同传热温差下，可增加传热量，或在相同传热量下，可减小传热温差。另外，在高真空下，气体分子级少，其对流传热可以忽略不计，但若增加箱内压力，其搁板通过气体向瓶壁的对流换热加强，热量可通过瓶壁传至升

31、华界面。这不仅可使升华界面获得足够的热量，还因通过冻层（或干层）的热量减少，其所需传热温差减小，提高了升华界面允许的最高温度。图2-4冻干的牛肉和苹果，其导热系效与箱内压力的关系表2-4 冻干食品物料的导热系数食品物料 周围气体 压力范围/Pa 导热系数范围/W .(m.K)-1牛肉 水蒸汽 667320.0 0.03460.0554磨菇 空气 40.0101103 0.01040.0363玉米淀粉溶液 水蒸汽和空气 13.3266.6 0.01380.0329牛肉 空气 0.1101103 0.03810.0657苹果 空气 0.1101103 0.01560.0415桃 空气 0.1101

32、103 0.01560.0423桃 氟利昂-12 2.7101103 0.02250.1868梨 二氧化碳、氮气、氖气、氢气 苹果 同上 2.7101103 0.02250.2000牛肉 同上 2.7101103 0.03810.2007苹果 水蒸汽 1.340.0 0.03460.1159牛奶 水蒸汽 1.340.0 0.02250.0813鲑鱼 水蒸汽 20.0 0.04150.1332黑线鳕 水蒸汽 10.7 0.01900.0260鲈鱼 水蒸汽和空气 0.910.7103 0.02250.0346牛肉 水蒸汽 26.7400.0 0.03460.0640牛肉 水蒸汽和空气 4.0101

33、103 0.05190.0727马铃薯淀粉 同上 4.0101103 0.00870.0415明胶 同上 4.0101103 0.01560.0415纤维素胶 同上 4.0101103 0.01900.0554卵清蛋白 同上 4.0101103 0.01380.0415果胶 同上 4.0101103 0.01210.0502番茄汁 水蒸汽 53.3200.0 0.03460.1730火鸡肉 空气、水蒸汽、二氧化碳、 1.3101103 0.01380.1938 碳、氟利昂-12氦气 三、干燥箱压力对冻干速率的影响1 地受传热限制的制品或冻干阶段提高压力可以提高冻干速率受传热限制的制品或冻干阶段

34、（例如：升华初始阶段）是指所升华出来的水蒸汽可以全部顺畅地排除而供给升华界面的传热量不足的情况。此时若提高箱内压力，既可增加传执量，又可减小传热温差，从而提高升华界面允许的温度，所以可以提高升华速率。2 对受传质限制的制品或冻干阶段，（例如干燥后期）则应减小箱内室温分压，才能提高干燥速率，受传质限制是指供给升华界面的热量足够，但水蒸汽不能从升华界面及时的逸出的情况，由式（2-1）可见 （2-1）水蒸汽的逸出是与升华界面的水蒸汽饱和压力与箱内水蒸汽分压（若为水力流则与全压有关）压差（PiPs）成正比，即压差越大，越利于水蒸汽的逸出，因此受传质限制时只有降低箱内的水蒸汽分压，才能提高干燥速率。第四

35、章 生物药品的冷冻干燥被干燥物质的品种不同，冻结、干燥的设备和处理方法也不相同。例如：物质是液态还是固态，是生物制品、药品、食品还是标本，在冻结、干燥时所用的设备、分装的容器，前处理、后处理的方法，以及控制冻干过程的参数都不完全一样。但是，就其基本原理和方法来说，却都是差不多的。因此，本章以当前我国冷冻干燥应用最多的生物制品、药品的冻干为主，对冻干流程中各主要工序的有关技术进行较详细的阐述，下一章将对食品标本、显微组织等冻干中的主要特点进行简要的介绍。第一节 生物制品、药品的冻干流程许多生物制品、药品，如疫苗、菌种、毒种、激素、维生素、酵、抗毒素和血液制品等，都有一个共同的特点，那就是在水和热

36、的作用下很容易产生性变或分解。为了长期稳定地保存、最适宜的方法是在低温下冻结干燥。这就是为什么冷冻干燥在生物制品、药品生产和研究中应用十分普遍的原因。冻干的生物制品、药品一般均制成注射剂，因此总是将其先配成液态制剂冻干后保存，使用时加水还原成液态供注射用。其冻干工艺流程一般如图4-1所示。 第二节 清洗和消毒冻干生物制品、药品注射剂是直接注射到人、畜的血液循环系统中的。若有污染，轻者造成感染，重者危及生命，因此在生产的各个环节都要特别注意消毒灭菌，保证产品的“无菌”要求。从图4-1可见，从容器（安瓿或小瓶）清洗、药剂配料开始，直到安瓿熔封、小瓶加塞为止的整个工艺过程都必须在无菌室内进行；所有可

37、能与产品接触感染的机器设备（如冻干机，分装机）都应清洗消毒；药剂、配料及容器在分装前必须灭菌。下面仅就无菌室的灭菌和冻干设备的清洗消毒作一简单介绍。一、无菌室及其灭菌（一） 无菌室的要求温度 18-26湿度 45%-65%无菌级别 100-10000级（由各厂家确定）房屋内墙、地板、天花板应光滑无缝隙，所有阴阳角应呈小圆角，所涂油漆应为抗静电的涂料，窗户为嵌入式应尽量防止积尘，开关、插座、灯具应为嵌入式并防水。不到100级的无菌室，室内应定期用福尔马林熏蒸或用石炭酸喷雾灭菌，用紫外线、灭菌灯照射。进入洁净区的空气必须按相应洁净等级要求进行净化，监测结果应存档。空气洁净级别不同的相邻房间 静压差

38、应大于5Pa，洁净室与室外大气的静压差应大于10 Pa，并应有指示压差的装置。（二） 无菌室内工件人员的灭菌工件人员所着衣服应采用抗静电的衣料制成，用环氧乙烷气体灭菌，如用其他衣料可用高压蒸汽灭菌。衣服应制成套式的，并设计成能完全盖住口、头和四肢；不得化妆和佩带饰物；鞋类应使用木制拖鞋；所有衣服（包括内衣）应为灭菌间专用并应制定清洗周期二、冻干装置的清洗消毒（一） 清洗 冻干装置的清洗是保证医用冻干制品质量的重要手段。通常用软化水或蒸馏水作清洗剂。不要用带酸基或碱基的去污剂或清洗剂清洗，因为不管用软化水怎样清洗，仍然可能留下微量的去污剂，这样反而增加了腐蚀的危险或呈粉状进入制品中。清洗的效果随

39、清洗剂温度的升高而增加，但如污染物中有蛋白质含量时，温度不应高于60。清洗方法可用刷子手工洗刷；用喷枪手工喷射；或用专门的清洗密闭系统自动清洗。 图4-2是一清洗系统的示意图。它是由安装在干燥箱和水汽凝结器内的许多喷咀所组成。清洗剂由水泵吸入、经管道阀门从喷咀喷出冲刷干燥箱和水汽凝结器内部零件的表面，将污染物和杂质带走，水从容器底部的排水管排出。一般说来，清洗水不重复使用，因为用循环清洗有造成全面污染的危险。若分粗洗和精洗两步进行清洗时，粗洗可用循环水，但装水的容器必须与精洗的分开。(二） 灭菌 冻干装置的灭菌有物理方法和化学方法。1 物理方法物理方法有用紫外光照射，300350热风循环灭菌和

40、高压蒸汽灭菌。高压蒸汽灭菌彻底，符合医学上规定的灭菌定义，且无残留污染物。是GMP推荐的灭菌方法，但对干燥箱冷阱等需灭菌的容器需能承受0。2Mpa（表压）以上的内压，还需要有纯蒸汽发生器。冻干装置的成本较高。对于玻璃器皿，温度探头、瓶塞、托盘等用具，可在专门的高压釜中消毒.干燥箱、冷阱高压蒸汽灭菌的典型过程是：将需消毒的容器（干燥箱、冷阱）抽到1102pa以下，而后充以无菌高压纯蒸汽。蒸汽流入后遇到温度较低的搁板，容器壁等会放出热量以结成水，因此应打开疏水阀排水。由于蒸汽的加热容器内温度会逐惭上升，等其温度最低点处的温度达到设定值（一般为121或稍高）开始计算灭菌时间，在设定时间内（2030分

41、钟）维持设定温度（或压力），则来灭菌完毕。现在亦有用表示各温度下综合灭菌效果的F0值来决定灭菌时间的，这样只要F0值达到设定值即可。随后降低系统压力，并使容器冷却和干燥。一般是用水环泵抽真空使容器内的水吸热蒸发而冷却容器，干燥箱还需在箱壁外设水管，通冷却水冷却，灭菌全过程约需费时4-8小时。其系统示意图4-3所示。高压蒸汽灭菌首先要注意安全，冻干机的操作系统应有全面可靠的安全保护措施。为了不出现灭菌的死角，阀门测量器件的接管在消毒时可能形成盲管处不应存留凝结水或热蒸汽难以达到的结构，可能形成的“盲管”长度应尽量短，一般不超过直径的五倍。如果无法实现时，则应采取措施，消除灭菌不彻底的死点。2 化

42、学方法化学方法有用洒精或碳酸冲洗、擦洗，用双氧水蒸汽Vapqur phase Hydrogen peroxide（VHP）灭菌用环氧乙烷（或环氧丙烷甲醛等）熏蒸等。采用消毒液擦洗时，擦洗完后需用消毒水将它们清洗干净，下面仅介绍用双氧水蒸汽（VHP）和用环氧乙烷灭菌。1 双氧水蒸汽（VHP）灭菌该方法是美国灭菌公司Amercan steriger CO.简称（AMS CO）研究发明的现己成功地应用于培养箱生物安全柜冻干机及无菌室等的灭菌,符合美国FDA对冻干机灭菌的要求.该方法初装费用和灭菌费用均低于蒸汽灭菌,也没有环氧乙烷和甲醛等的毒性和致癌作用,因此是一种较好的灭菌方法。 准备工作：将干燥箱

43、冷阱中的水分清除干净，使内部表面干燥且温度均一。测量搁板壁、冷阱盘管等处温度均在允许范围内（灭菌有效温度为4-80之间）测试冻干机与蒸汽发生器间无泄漏，冻干机在真空下能维持一段时间没有明显下降。 灭菌：将冻干机抽至260Pa以下，将30%的双氧水放入发生器，双氧水在发生器汽化后，通入干燥箱和冷阱，维持一定时间后放入灭菌空气并排气，这样重复数次。 灭菌结束后，通入无菌空气，用水环泵将空气排出，直至排气中含双氧水的量在1Ppa以下。若用油封泵则应在泵前加装触煤板，使双氧水分解成水和氧。 检验一般采用生物指示剂检查灭菌效果。即用耐热板培养耐热杆菌苞子，每1cm2板上培养106个苞子的冻干品，将其悬挂

44、于拟检验处，在VHP灭菌后，取出放入培养液中培养24小时到7天，检验冻干机该处是否完全灭菌。2环氧乙烷（C2H4O）熏蒸用环氧乙烷熏蒸时，就注意环氧乙烷有毒，且容易燃烧爆炸，必须使之与不燃气体混合使用。一般可用氮肥气、二氧化碳或氟利昂12与之混合，使环氧乙烷的浓度为10%左右。熏蒸时先将装置抽到极限真空，将混合气体引入，使压力达2104pa，送入水蒸汽加湿到接近8104pa，维持48小时，抽出气体使压力降至7103pa，放入无菌室空气到9.70104pa,再抽空到极限真空.抽出的气体必须到室外.熏蒸完后打开箱门,通无菌空气约4小时.其系统图4-4.环氧乙烷灭菌比较便宜,所需温度低,能耗较少,主

45、要缺点是有毒,易燃烧爆炸。第四节 冻干曲线的制定 冻干加工中最重要的过程参数是制品的温度和干燥箱内的压力。冻干曲线就是表示冻干过程中产品的温度、压力随时间而变化的关系曲线。对于某一具体的冻干机，由于制品的温度与搁板（或传质介质）的温度有一定的依从关系，且放置在不同位置的制品的温度会因受热情况不同而有差异，所以实践中冻干曲线往往用搁板温度（或传热介质温度）与时间的关系曲线来表示。为了监测冻干过程的主要参数，配有自动记录仪（或计算机）的冻干机一般均自动记录下搁板温度制品温度、水汽凝结器温度、冻干箱压力等四个参数和时间的关系曲线。这些曲线均为冻干曲线。图4-5即为一例。冻干曲线的形状与产品的性能、装

46、量的多少、分装容器的种类、设备条件等许多因素不关。即使同一产品，生产厂家不同，冻干曲线也不完全一样。生产中应根据各自的具体条件，从试验中制定出最佳期的冻干曲线。制定冻干曲线主要要确定下列参数：一、预冻速率预冻速率的快慢，对产品冻结中晶粒的大小、活菌的存活率和升华的速率均有直接影响。一般说来，慢冻晶粒大，产品外观粗糙、升华速率快；而速冻则与此相反。对于活菌和活性物质的冻结，在快冻和慢冻之间有一最佳降温速率，使其成活率或效价最高。应尽量按此速率降温。不能调节冻结速率的冻干机。如需要冻结得快一些，则先将干燥室（箱）预冷至较低温度，再将制品入箱冻结可获得较快的冻结速率。也可采用交替地降温和停止降温的方

47、法来调节降温速率。二、预冻温度根据预冻方法不同而略有差异。一般说来，搁板应低于制品共溶点510。三、预冻时间预冻所需时间要根据不同的具体条件而定，总的原则是应使产品各部分完全冻牢。一般说来，制品装量多，分装的容器底不平，托盘与搁板接触传热不良，冻干机制冷能力小，产品的过冷度小，搁板间的温差在等均应延长预冻时间。反之预冻时间可以缩短。通常搁板式冻干机，干燥箱的搁板从室温30降-40约需13小时，在制品样品温度到预定的最低温度后，还需在此温度下保持12小时，使制品冻牢，才能升华。四、水汽凝结器的降温时间和温度要产品预冻结束前3050分钟（视其制冷能力决定时间长短）就应使水汽凝结器降温。温度降到-4

48、0左右，起动真空泵抽真空，当产品表面压力降至1020Pa以下，起动加热循环泵，给产品代供热升华。水汽凝结器温度的高低，应根据制品升华的温度而定。一般说来，升华温度低，相应地要求水汽凝结器的温度也低。但在第一阶段升华时使水汽凝结器的温度过分低是没有必要的，这是因为升华的最佳速度是在产品升华温度的饱和蒸汽压的二分之一左右的时候。过低的压力不仅不能加快升华，相反地还会使向产品的供热性能变差，降低升化速率。例如，若产品的升华温度为-30，则其饱和蒸汽压的二分之一为19Pa，19Pa对应的饱和温度为-36左右，考虑到从制品升华面到水汽凝结器表面水汽流动阻力损失所需的压力差，水汽凝结器表面温度保持在-40-45就可以了。此时冷阱蒸发盘管温度约为-43-50。然而，直接膨胀制冷的冷阱温度一经调定就不再反复调节了。为了能适应干燥箱中所需压力的需要，有的冻干机在干燥箱壁开调压漏