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1、,肠癌规范化治疗解读,1,中国人群结直肠癌发病率及死亡率较高,恶性肿瘤发病率（/10万人）,恶性肿瘤死亡率（/10万人）,Chen W,et al.Chin J Cancer.2013;32(3):106-112.,我国进行的一项大型注册研究2009年72个登记地区共覆盖人口85,470,522人,我国结直肠癌以II-III期为主,Akram Y,et al.World J Gastroenterol 2013;19(41):7183-7188.,III期,45.8%,II期,29.4%,不同分期结直肠癌患者比例,研究纳入新疆地区1421名CRC患者其中1210名为汉族，211名为少数民族,肿
2、瘤分期是癌症相关生存的显著预测因子,2.009(1.865-2.164),1.579(1.418-1.798),随着治疗水平的进步，NCCN指南一直在根据循证证据进行更新,2014年最新版NCCN结直肠癌治疗已经发布,5,.,诊疗规范的重要性,规范不同于美国NCCN的结直肠癌治疗指南由卫生部医政司组织我国结直肠癌领域权威专家制定规范的制定参考了国外的指南规范我国结直肠癌诊疗行为诊疗过程中如果不按照规范执行，可能会面临法律风险,6,.,结肠癌辅助化疗的历史简介,5-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须5-FU/LV：6 个月=12 个月LV：高剂量=低剂量，但副作用增加每周方案疗效=
3、每月方案,1960 1990 1998 2001 2002,开始探索肠癌辅助化疗的临床应用,辅助化疗进入5-FU时代,术后辅助化疗优于单纯手术,辅助化疗进入后5-FU时代,伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）,5-FU用法:输注安全性优于推注，疗效相当,FU化疗获益：老年人=年轻人,7,.,结肠癌辅助化疗临床决策一览,8,.,内容,9,.,内容,10,.,结肠癌辅助化疗方案的研究汇总,11,.,氟尿嘧啶单药之间的比较,GERCOR研究：持续静脉输注 vs 静脉推注 5-FU持续输注至少和静脉推注等效,Andr et al,ASCO
4、2005;#3522,Twelves et al.Ann Oncol 2012;23:119097,X-ACT研究：卡培他滨 vs.5FU/LV卡培他滨疗效有优于5-FU/LV的趋势,12,.,X-ACT 多元分析:X单药较5-FU/LV生存获益更优,欧盟2008年4月批准说明书上注明xeloda具有生存优势,Twelves et al.Ann Oncol 2012;23:119097,13,.,X-ACT：HFS与卡培他滨疗效相关,5.8%,7.5%,Twelves et al.Ann Oncol 2012;23:119097,卡培他滨出现HFS者具有更好的生存结局,5年生存率（%）,14,
5、.,2005年5-FU/LV（1类证据）卡培他滨,氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更,2006年基于铂类联合的研究，III期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类,2011年卡培他滨和5-FU/LV等效,15,.,ESMO共识对辅助化疗药物/方案选择的指引,Schmoll,et al.Ann Oncol 2012;23:2479-2516,静脉5-FU的使用应优选持续输注口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列为首选,16,.,奥沙利铂联合方案在III期结肠癌辅助化疗推荐的演变,推荐FOLFOX/FLOX同为1类证据，尚未有CapeOX,推荐 FOLFOX 1类首选，FLOX 1类证据，首次推荐Ca
6、peOX为标准辅助化疗方案：2A类,首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案CapeOX上升为1类推荐;FOLFOX仍然是1类首选,更改辅助化疗方案推荐级别:FOLFOX/CapeOX:同为1类且首选;FLOX：1类,含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据,2006年,2010年,2011年,2012年,2013年,17,.,主要研究终点:DFS 优效性次要终点:安全性,OS化疗均为期24周,FOLFOX4,LV5FU2,II/III期结肠癌N=2246R0切除术后,FLOX,5-FU/LV(Roswell Park),II/III期结肠癌N=2492R0切除术后,1.Andr et a
7、l.J Clin Oncol 2009;27:3109-3116.2.Wolmark et al.ASCO 2005;#LBA35003.Haller et al.ESMO/ECCO 2009,MOSAIC 1,NSABP C-07 2,XELOX,5-FU/LV(Mayo、RP),III期结肠癌N=1886R0切除术后,NO169683,R,R,R,含奥沙利铂方案的研究推动III期肠癌辅助化疗的变革,18,.,NEJM 2004ASCO 2005de Gramont ASCO 07J Clin Oncol 2009,MOSAIC,NSABP C-07,ASCO 2007Wolmark ASC
8、O 08J Clin Oncol 2011,DFS获益使FOLFOX/FLOX成为指南一类推荐,DFS,时间（年）,DFS,时间（年）,19,.,MOSAIC研究6年OS数据更新使FOLFOX上升为指南一类首选推荐方案,Andr et al.J Clin Oncol 2009;27:3109-3116.,20,.,Haller et al.ESMO/ECCO 2009,年,5Y DFS,5Y OS,ITT 人群,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,年,HR=0.87(95%CI:0.721.05)p=0.1486,5年OS改善:3.4%,XELOX,5-
9、FU/LV,77.6%,74.2%,NO16968研究不断更新的DFS阳性数据使XELOX得到从无2A1类的推荐,21,.,ITT 人群,Haller et al.JCO 2011;29:14651471.,研究时间（月）,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,生存率,0 12 24 36 48 60 72 84,随访时间：中位7年/最短 6.6年,NO16968研究7年OS获得阳性结果XELOX上升为指南推荐的一类首选方案,XELOX5FU/LV,HR 0.80(95%CI 0.690.93)p=0.0038,7Y DFS,7Y OS,1.0
10、,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,Survival,0 12 24 36 48 60 72 84,75%,XELOX5FU/LV,HR 0.83(95%CI 0.700.99)p=0.0367,6%,研究时间（月）,22,.,交叉比较*未报道,3/4级不良事件,Schmoll et al.J Clin Oncol 2007;25:102-109.,发生率（%）,XELOX1(n=938),中性粒细胞减少,恶心,口腔炎,腹泻,发热性粒细胞减少,HFS,呕吐,感觉神经毒性,*,*,0,10,20,30,40,50,FOLFOX42(n=1108),F
11、LOX3(n=1200),3种含奥沙利铂方案安全性比较XELOX更有优势,*,23,.,XELOX成为III期肠癌的一类首选方案,24,.,Saltz et al.JCO 2007Van Cutsem et al.JCO 2009;Ychou et al.Ann Oncol 2009,NR=未报道,NCCN指南:不推荐伊立替康用于术后辅助治疗,伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐,25,.,2014年最新NCCN结肠癌辅助化疗的常用方案,26,.,小结：III期结肠癌辅助化疗整体指南变更,III期结肠癌均应推荐术后辅助化疗,XELOX或mFOLFOX6均为一类首选方案氟尿嘧啶类药物是辅助化
12、疗的重要基石,选择单药静脉5-FU应首选持续静脉输注,口服卡培他滨疗效优于静脉推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用伊利替康在III期结肠癌辅助治疗中没有获益证据，不应使用基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择，只要条件许可，应考虑优先使用含卡培他滨的方案,27,.,内容,28,.,NCCN指南对II期结肠癌辅助化疗的演变,中低危患者：不治疗高危患者：考虑治疗：氟尿嘧啶类奥沙利铂,中低危患者：考虑治疗：卡培他滨、5FU/LV奥沙利铂(2B推荐)，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗：氟尿嘧啶类奥沙利铂（2A推荐）,中低危患者：考虑治疗：仅氟尿嘧啶类单药（2A推荐），删除奥沙利铂；或者临
13、床研究/观察高危患者：考虑治疗：氟尿嘧啶类奥沙利铂（2A推荐）,中低危患者：考虑治疗：仅氟尿嘧啶类单药（2A推荐）高危患者：考虑治疗：氟尿嘧啶类奥沙利铂（2A推荐）,2013年指南首次警示在5-FU/LV的基础上加入奥沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益,2005年,2007年,2009年,2013年,29,.,II期伴高危因素（至少含以下一项：病理T4、肠梗阻、肿瘤穿孔、低分化肿瘤、淋巴血管侵犯、送检淋巴结12个）,30,.,II期结肠癌辅助化疗的争议与共识,31,.,ACCENT荟萃分析&QUASAR研究显示辅助化疗可以提高II期结直肠癌患者的总生存,Sargent et al.J
14、CO 2009;27:872-877QUASAR Collaborative Group.Lancet 2007;370:202029.,0.5,ACCENT荟萃分析,QUASAR研究,患者20898例,32,.,Andr etal.JCO 2009；27:3109-16,2009年MOSAIC试验5年DFS亚组分析显示高危II期患者有从FOLFOX方案获益的趋势,5年DFS,HR=0.84;95%CI,0.62-1.14,HR=0.72;95%CI,0.50-1.02,28%,NCCN指南删去铂类联合方案在II期中低危肠癌患者在辅助化疗的推荐,33,.,2012年MOSAIC试验公布最终结果
15、：II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益,Tournigand,etal.JCO 2012;42:5645,85.0%vs 83.3%,86.8%vs 78.8%,82.3%vs 74.6%,=7.7%,=8.0%,=1.7%,高危II期的生存结果,NCCN指南对II期高危肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字,34,.,II期辅助化疗的风险评估：MMR检测,35,.,MMR可以预测5-FU为基础辅助化疗的疗效,MMR缺失(dMMR)是未经治疗结肠癌预后良好的预测指标,MMR缺失(dMMR)II期肠癌患者接受辅助化疗不能获益，反而更差,Daniel J,et al.J C
16、lin Oncol 2010;28:3219-3226.,36,.,MSI-H的II期患者没有从5-FU的辅助化疗中获益,H-MSI,MSSL-MSI,Ribic et al.NEJM.2003;349:247-57.,MSI：5-FU有伤害,MSS：5-FU能获益,37,.,ESMO共识：MMR的疗效预测价值不明,Schmoll,et al.Ann Oncol 2012;23:2479-2516,在做治疗决策时，MSI/MMR状态仅有预后预测的价值。,38,.,小结：II期肠癌患者辅助化疗,需要更准确预测因素更偏向在MMR状况指导下的FU类单药卡培他滨的推荐属于数据外推dMMR但有高危因素的
17、患者是否需要化疗，目前有争议，尚无数据,联合辅助化疗在II期肠癌患者中的推荐力度在不断下降,MMR测定在II期肠癌患者辅助化疗选择中的作用得到重视,39,.,内容,40,.,老年人辅助化疗的探讨,41,.,老年患者同样能从辅助化疗中获益,7个试验汇萃分析结果：年龄与疗效间无明显关系,Sargent,et al.N Engl J Med 2001;345:1091-7.,n=3,351(15%70岁)5-FU+Lev/LV vs 单纯手术,年龄70岁,年龄70岁,无复发生存率（%）,无复发生存率（%）,42,.,70岁以上老年III期肠癌患者从奥沙利铂获益甚微,Sanoff,et al.JCO
18、2012;21(30):2624-34,来自四个数据系统5489例 75岁的III期结肠癌患者,SEER：配对OSn=4226,NYSCR：配对OSn=998,NCCN：未配对OSn=144,术后时间（月），+30天,HR 95%CI 0.84 0.69-1.04,HR 95%CI 0.82 0.51-1.33,HR 95%CI 1.25 0.43-3.68,SEER：医疗保险数据库 NYSCR：纽约州癌症登記 NCCN：美国国家综合癌症网络,43,.,MOSAIC最终结果：70岁者奥沙利铂无生存获益,Tournigand,etal.JCO 2012;42:5645,69.1%vs 65.8%
19、HR=0.93,p=0.71,78.8%vs 69.9%HR=0.68,p=0.089,75.8%vs 76.1%HR=1.10,p=0.663,44,.,2012年ASCO讨论提出：并非所有奥沙利铂联合方案均不能使老年患者获益,45,.,2012年ASCO讨论认为老年患者推荐单药辅助化疗更合适,70岁III期患者：5FU/LV(12周期)或卡培他滨单药8周期(卡培他滨1000-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重复),46,.,老年结肠癌患者是否需要奥沙利铂：2014年NCCN指南推荐方案专门备注,70岁以上老年人，在5-FU/LV的基础上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实。（注：仅申
20、明是在5-FU/LV的基础上而非所有氟尿嘧啶）,47,.,ESMO共识保留对奥沙利铂联合方案的推荐,Schmoll,et al.Ann Oncol 2012;23:2479-2516,老年人使用奥沙利铂需谨慎,可以用于生物学年龄年轻的老年人,II期高危&III期70岁：氟尿嘧啶类奥沙利铂(生物学年龄较年轻者),48,.,X-ACT 多元分析显示：Xeloda具有更优的生存优势年龄差异对患者OS有显著影响,欧盟2008年4月批准说明书上注明xeloda具有生存优势,Twelves et al.Ann Oncol 2012;23:119097,希罗达在老年患者中同样具有更优的生存获益,49,.,小
21、结：老年人辅助化疗,50,.,结肠癌患者术后辅助化疗,51,.,总 结,肠癌辅助化疗的指南变更，是循证医学的典范，不论共识还是争议，都是相关证据的反映深刻理解和把握指南的变更，是实施规范化肠癌辅助化疗的重要保障,52,.,直肠癌的规范化治疗,53,直肠癌的术前评价,忽视术前评价容易导致法律风险推荐MRI或经直肠腔内超声提供结肿瘤的临床分期明确与周围脏器的关系评价肿瘤对各种治疗的反应,54,.,（一）直肠癌的术前评价,T分期EUS和MRI的敏感性相似，均为94%；其中EUS的特异性为86%，MRI的特异性为69%。N分期EUS和MRI的敏感性均为67%，特异性均为77%CT不是T和N分期的可靠指
22、标不建议PET作为标准的大肠癌的定期检查方法,55,.,（二）直肠癌的外科治疗,早期直肠癌（仅T1N0M0）的局部切除经肛门切除必须满足如下要求：（1）侵犯肠周径30；（2）肿瘤大小3cm；（3）切缘阴性（距离肿瘤3mm）；（4）活动，不固定；（5）距肛缘8cm以内；,56,.,（6）仅适用于T1肿瘤；（7）内镜下切除的息肉，伴癌浸润，或病理学不确定；（8）无血管淋巴管浸润（LVI）或神经浸润；（9）高-中分化；（10）治疗前影像学检查无淋巴结转移的证据如果切除后病理为T2期或切缘阳性，建议立即行补救性根治手术，如不能耐受，术后放化疗,57,.,直肠癌的新辅助治疗,新辅助治疗目的提高手术切除率
23、提高保肛率延长患者无病生存期推荐新辅助放化疗仅适用于距肛门12cm的直肠癌除结肠癌肝转移外，不推荐结肠癌患者术前行新辅助治疗,58,.,术前、术后同期放化疗的随机对照研究,术前同步放化疗,单纯手术,术前化疗,术前放疗,优于,术后同步放化疗,单纯手术,术后化疗,术后放疗,优于,59,.,新辅助治疗原则,（1）T1-2N0M0或有放化疗禁忌的患者无需新辅助治疗（2）T3和/或N+的可切除直肠癌患者，推荐术前新辅助放化疗（3）T4或局部晚期不可切除的直肠癌患者，必须行新辅助放化疗。治疗后必须重新评价，并考虑是否可行手术必须重视新辅助治疗的必要性,60,.,NCCN指南：局部进展期直肠癌,61,.,新
24、辅助治疗方案（卫生部诊疗规范）,放疗方案推荐DT45-50.4Gy，每次1.8-2.0Gy，共25或28次（长程放疗）如采用5x5 Gy/5次/1周或其他剂量分割方式，有效生物剂量必须30 Gy（短程放疗）新辅助放化疗中，化疗方案推荐首选持续灌注5-FU，或者5-FU/LV，或者卡培他滨单药。建议化疗时限2-3个月,62,.,长程方案45-50.4Gy:降期率高病理完全缓解保肛率增加急性毒性反应少可同步化疗，增敏,III&IV 毒性反应治疗周期长，手术时间滞后患者顺应性差费用高同步化疗增加毒性反应,Bujko K.Cancer Treat Rev.2002 Apr;28(2):101-13.,
25、当前各种放疗方案的优缺点,63,.,当前各种放疗方案的优缺点,短程放疗方案 25Gy/5f/1w:,急性腰骶神经丛损伤会阴部伤口感染、裂开肿瘤降期率低（1%）对保留肛门作用较小术中失血较多迟发型肠梗阻,Frykholm GJ,et al.Radiother Oncol.1996 Feb;38(2):121-30.,R Sauer,et al.Pathol Oncol Res.2002;8(1):7-17.,耐受性好依从性好费用低显著降低局部复发延迟手术时间短某些文献报道可提高生存率,64,.,改良短程术前放疗方案,根据中国国情量身定制由中国抗癌协会推荐总剂量：30Gy，分10次完成生物有效剂量：36Gy技术参数：10MV线性加速器，三野照射,65,.,66,.,
