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1、验证策略与管理,Page 1Ver 1.0,目录,Page 2Ver 1.0,验证的基础知识,Page 5Ver 1.0,1.2名词解释,运行确认（OQ）：为证明设备或系统能达到设定标准从而进行的各种试验及文件性工作。性能确认（PQ）：为证明设备或系统能达到设计性能从而进行的试验及文件性工作。验证方案（VP）:一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。验证方案通常由三大部份组成：一是指令，阐述检查、校正及试验的具体内容；二是设定的标准，即检查及试验达到什么要求；三是记录，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。验证报告（VR）:对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行
2、回顾、审核并作出评估的文件。URS:即用户需求说明，是指使用方对设备、厂房、硬件设施系统等提出的自己的期望使用需求说明，这个需求综合根据自己的使用目的、环境、用途等提出自己具体的方案，设备供应商依据客户提供的URS方案。,Page 6Ver 1.0,1.2名词解释,GEP:(Good Engineering Practice)良好工程管理规范,是ISPE(国际制药工程协会)出台的关于制药企业工程建设方面的指导规范。GMP:（Good Manufacture Practices)生产质量管理规范GSP:(Good Supplying Practice)，在中国称为药品经营质量管理条例空态：区域已
3、建好，未安装任何设备静态：是指生产设备安装完，设备没有运行且没有人员操作的环境。动态：是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。,Page 7Ver 1.0,1.3验证的组织结构,验证组织机构,工艺设备验证小组,Page 8Ver 1.0,1.4验证的流程介绍,Page 9Ver 1.0,1.5验证的V模型,设备测试（SAT）,Page 10Ver 1.0,1.6 URS在验证中的地位,Page 11Ver 1.0,1.7 GEP与GMP的关系,GEP是工程项目建设中的“过程控制”。实施GEP是为了更好地实现我们的需求。没有良好的GEP控制，就没有GMP。GEP是
4、通过确定的工程方法、工程标准来提供解决方案，使项目各个环节符合通用工程规范、用户需求以及GMP要求，从而实现进度、成本、质量、收益与风险之间的平衡，最终获得项目价值的最大化。GMP认证是对制药企业最低的要求，目的是最大限度地避免药品生产过程中污染和交叉污染，降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施。,Page 12Ver 1.0,验证的基础知识,Page 13Ver 1.0,1.8 GMP验证的文件系统,验证主计划验证的组织与实施设施设备验证程序工艺验证程序清洁验证程序检验方法验证程序计算机系统验证程序年度验证计划验证实施情况表/清单,用户需求（URS）GMP风险分析（GMP RA）项目计
5、划（P&QP）方案及空白记录实施结果、数据、记录验证报告设计确认（DQ）安装确认（IQ）操作确认（OQ）性能确认（PQ）,Page 14Ver 1.0,2.1 GMP验证方案的架构,Page 15Ver 1.0,2.2 系统描述,净化空调系统的送风，需经一级初效（G4）、一级中效（F8）及一级高效（H14）空气过滤器过滤后送入空调房间，高效空气过滤器设置在净化空调房间吊顶上的送风口内；在总混、压片、胶囊充填、包衣、铝塑包装、塑料瓶包装、袋包装等D级净化区域，其空调回风需经一级中效（F8）及一级高效（H14）空气过滤器过滤后方可回到本空调系统中。净化空调房间内的气流组织采用上送下侧回（或排）的形
6、式。净化空调区域的排风需经带有一道中效（F8）空气过滤器的排风箱排至室外，以防停机时室外空气倒灌至洁净房间。,系统描述主要是介绍系统的组成以及系统的运行特点。,Page 16Ver 1.0,2.3 验证目的,DQ:确认XX制药有限公司新建项目XX系统设计符合GMP、工艺以及用户需求，审查可能存在的设计缺陷，同时提供必要的改进措施与建议，以便更好地设计出符合生产工艺要求的净化空调系统。IQ:确认XX制药有限公司新建项目XX系统设备及其部件已经按照设计说明安装，且符合必要的安全和法规要求，确认安装符合设计标准。OQ:确认XX制药有限公司新建项目XX系统设备及其部件已经按照设计说明以及规范要求安装，
7、符合必要的安全和法规要求，XX系统能正常运行。,Page 17Ver 1.0,2.4 验证范围,本文件适用于XXX新建项目XX系统的XX确认(DQ、IQ、OQ)。本文件不适用于其他洁净区域XX系统的验证活动。本文件不适用于洁净厂房的其他净化设备。本文件不适用于年度再验证活动。,验证的范围主要是界定了本次验证的区域、系统以及XX确认。排除了其他设备的验证与年度再验证活动。,Page 18Ver 1.0,2.5 验证的职责,验证领导小组职责：负责验证方案的审批；负责协调验证的各项工作，保证本方案规定的项目能够顺利实施；负责验证数据及方法审核。负责验证报告的审批。负责再验证周期的审定。负责发放验证证
8、书。生产车间职责：负责设备的清洁；培训设备操作人员；验证现场的开机、运行。设备工程部组织协调验证活动，确保验证进度，制定验证方案，编制设备使用操作规程及维护保养规程。动力部：收集各项验证试验记录；起草验证报告；负责设备的安装确认、运行确认、性能确认。质量保证部职责：负责组织验证方案、验证报告、验证结果的会审会签，对验证全过程实施监控。负责验证的协调工作，保证本验证方案的顺利实施；负责验证过程的取样、检验、测试及结果报告，修改有关的检验规程和SOP。供应商职责：配合完成各项验证工作。,Page 19Ver 1.0,2.6 文件规范管理,记录用笔：使用蓝色圆珠笔记录。签名：被授权的人员才能签署文件
9、。签全名，除非文件另有规定。签名应始终一致。填写栏目：所有栏目必须填写。填写内容与上面栏目相同也应重新填写。填写栏目内容，应按照实际测试情况，对测试结果使用对勾“”填写，只能选择一种测试结果填写。若有单个栏目不需要填入内容，则在空白处填写英文字母“不适用”的简写“NA”，表示无此项内容 若有多个栏目不需要填入内容，应用斜线划掉，斜线上方填写“NA”，下方签名并注明日期。更改错误：在错误处划线，填入正确的内容，签名并注明更改日期，确保原先信息仍清晰可识别。记录日期：年用4位数表示，日和月用2位数表示如：2015-04-01使用缩略语：在术语全称后的括号内注明缩写，然后才可以使用缩写。书面语及名称
10、：使用规范的书面语及名称。文件前后名称要一致。,Page 20Ver 1.0,2.7 验证指导文件,采暖通风与空气调节设计规范（GB50019-2011）洁净室施工及验收规范GB 50591-2010建筑设计防火规范GB50016-2014通风与空调工程施工质量验收规范GB50243-2012采暖通风与空气调节设备噪声功率级的测定工程法GB9068-1998空气过滤器GB/T12495-2008医药工业洁净厂房设计规范 GB50457-2008洁净厂房设计规范 GB50073-2013药品生产质量管理规范（2010年修订）,以净化空调系统为例，所参考的指导文件都是最新版本的规范。,Page 2
11、1Ver 1.0,2.8 验证内容空调系统,DQ,IQ,OQ,Page 22Ver 1.0,2.8 验证内容纯化水系统,DQ,IQ,OQ,Page 23Ver 1.0,2.8 验证内容注射用水系统,DQ,IQ,OQ,Page 24Ver 1.0,2.8 验证内容纯蒸汽系统,DQ,IQ,OQ,Page 25Ver 1.0,2.8 验证内容空调自控系统,IQ,OQ,Page 26Ver 1.0,2.8 验证内容压缩空气系统,DQ,IQ,OQ,Page 27Ver 1.0,2.9 人员确认,目的：确认所有执行本方案的人员程序：列出所有执行本方案的人员（姓名、签名和部门/公司）。所有参与方案实施的人员
12、应得到适当的培训，以实施本方案。可接受标准：所有执行本方案的人员（姓名、签名和部门/公司）已记录。所有执行本方案人员已得到培训。,Page 28Ver 1.0,2.10 偏差处理,将确认过程发现的所有偏差记录在表格中，并由供应商提出偏差解决方案，由客户审核和批准偏差解决方案及其实施。,Page 29Ver 1.0,2.11 验证报告,由方案执行人员对方案做最终结论；由相关部门对方案和最终结论进行审核和批准。认证报告应包括：详细填写的认证报告模板、已填写完毕的附件（包括测试验证记录和签名记录）、针对发现的各偏差（如有）填写的偏差验证表。应按下列要求填写安装认证和认证报告：测试结果清单，注明（如适
13、用）所有相关偏差及其严重程度和关闭日期。所有附件信息的清单，包括文件描述和页数。此认证阶段的结论：此结论将为部分结论和或最终结论，取决于所发现偏差的严重程度和状态：若没有偏差，或者偏差已关闭，认证结果应为“通过”。若有未解决的偏差：若为非严重偏差，结论将为部分结论，有条件通过。此种情况下，认证过程可继续下一步骤，并且一旦偏差被解决并关闭，结论将被定为最终结论，通过。若为严重偏差，结论将为部分结论，失败。此种情况下，认证过程不得继续下一步骤，直至偏差被解决。在所有严重偏差被处理并关闭之后，将填写最终结论部分，并且最终结论为通过。否则，若有任何未解决的严重偏差，最终结论将为失败，并且设备/系统/设
14、施不能被视为适合既定用途。认证报告的签名即为确认安装认证批准。,Page 30Ver 1.0,2.12 再验证周期,验证领导小组根据验证结果确定系统再验证周期。如有以下情况必须进行再验证。系统使用满一年后，必须进行再验证。系统进行重大维修后，必须及时进行再验证。系统连续使用一年以上，重新投产前必须进行再验证。,Page 31Ver 1.0,净化空调系统的验证项目,Page 32Ver 1.0,HVAC系统的组成,Page 33Ver 1.0,全新风系统,Page 34Ver 1.0,新、回风混合系统,Page 35Ver 1.0,低湿度工艺、带消毒排风系统,Page 36Ver 1.0,房间单
15、独控制温度系统,Page 37Ver 1.0,HVAC系统空气过滤器的类型及性能,初效过滤器：5um颗粒过滤效率在2080%,亚高效过滤器：0.5um颗粒过滤效率在9599.5%,粘贴抗击捕捉扩散惯性分离静电吸附,过滤原理,中效过滤器：1um颗粒过滤效率在2070%,高效过滤器（HEPA）：0.3um颗粒过滤效率大于99.99%,Page 38Ver 1.0,过滤器的更换周期,初效过滤器、中效过滤器、亚高效过滤器，基于室外空气质量，更换周期：过滤器压损为初阻力的2倍；一般粗初效过滤器初阻力在10-40PA左右,终阻力在20-80PA左右;中效过滤器初阻力在50-90PA左右,终阻力在100-1
16、80PA左右;高效过滤器初阻力在100-220PA左右,终阻力在200-450PA左右风量衰减，送风量不足时（根据送风静压、送风机的频率来判断）。高效过滤器：定期PAO检漏测试，如果有泄漏修补或者更换；定期检测风速、风量，如果不能满足要求时更换；基于室外空气质量，过滤器压损为初阻力的2倍，需要更换。,Page 39Ver 1.0,初中高效过滤器的初阻力与终阻力,过滤器的初阻力在过滤效率一定的情况下，过滤器初阻力越低，其使用寿命就越长；过滤器的终阻力（两种解释）过滤器效率规格建议终阻力(Pa)G3(粗效)100-150G4150-200 F5-F6(中效)150-250F7-F8(高中效)250
17、-400F9-H11(亚高效)350-450高效与超高效400-600国内以前一般推荐终阻力为初阻力的两倍，缺乏足够的科学依据；为什么有些过滤器一直都达不到推荐的终阻力值？,Page 40Ver 1.0,高效过滤器完整性测试,PAO测试方法-发尘热发尘：由气相物质凝结成的单分散相气溶胶。冷发尘：由有压缩空气通路的喷嘴雾化得到多分散相气溶胶。,Page 41Ver 1.0,PAO检漏方法示意图,Page 42Ver 1.0,PAO测试方法的标准和依据,Page 43Ver 1.0,送风量,洁净室用以稀释室内污染物、保持生产区环境要求的洁净空气送风量，应取下列最大值：为保持室内洁净级别所需风量，包
18、括为满足15-20分钟洁净室自净时间所需风量。根据热、湿负荷计算确定的风量。向洁净室供给的新鲜空气量：通常按洁净室内每名操作人员40m3/时计算，此外还应满足补偿从室内排出空气的需要。,室内各风口风量与设计风量之差不应超过设计风量的15%系统总风量调试结果与设计风量的偏差不应大于10%,Page 44Ver 1.0,换气次数,换气次数的计算必须考虑到满足“空间产生的热湿量、空间产生的微粒数、维持环境级别所需的自净时间”三个准则中的最不利情况。洁净室从使用状态到静止状态的恢复过程与其换气次数直接相关；换气次数越高，恢复过程越快。,Page 45Ver 1.0,自净时间,自净时间：自净时间是系统自
19、净能力的体现，在系统受到污染或重新启动时，系统能达到相应的洁净度等级所需要的时间。范围：一般仅针对B级区以及C级区。恢复至静态房间洁净度等级所需的时间不超过20分钟。,Page 46Ver 1.0,自净时间与换气次数的关系,为了从C级恢复到A级，在换气次数20次/时的情况下，恢复时间大约14分钟，而当换气次数达到30次/时，恢复时间则变为9分钟。,WHO建议值：B级 40次，C级 30次，D级 20次,ISPE 建议值：B 级 4060次C 级2040次D 级 20次。,Page 47Ver 1.0,温湿度,附录1 无菌药品第十条：应根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对
20、规定的洁净度造成不良影响。第五十一条：由于所穿工作服的特性，环境的温湿度应保证操作人员的舒适性。,当药品生产无特殊要求时，考虑人员的舒适性，故洁净区的温度和相对湿度可按如下数值设计：A级和B级洁净区：温度20-24，相对湿度45-60；C级和D级洁净区：温度18-26，相对湿度45-65。,Page 48Ver 1.0,压差,建立压差梯度的目的：控制微生物及微粒。,Page 49Ver 1.0,压差管理,标准：EU-GMP：10-15Pa;FDA:=12.5Pa 2010版GMP 10Pa压差的参考值 P=12.5Pa，使空调系统周期运行费用缩到最小假定高级别洁净区域和低级别洁净区域的空气压差
21、控制幅度为2.5Pa；控制系统中传感器的检测精度（允差）2Pa，低级别洁净区域和高级别洁净区域在特殊情况下的空气差压如下:,Page 50Ver 1.0,压差管理,附录1无菌药品第三十四条：应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文挡中,为保持各洁净室内稳定的压力，空调系统和送至各个房间的风量均应保持恒定，常用的方法：风机变频 根据送风静压，调节变频器的频率，改变风机转速，提供系统所需风压，使系统风量保持恒定。设风机调频控制的优点比较明显：适应空调系统的阻力变化、可使系统风量恒定、房间压力稳定、节能、可满足值班送风要求、风机启动平稳。,Page 51Ver 1
22、.0,压差管理,使用变频技术控制室内送风量，保持室内换气次数始终符合工艺设计要求。变频控制空调系统示意图：,Page 52Ver 1.0,压力管理,在送风支管上设CAV定风量阀，用以控制一个房间或一个区域内的风量（压力）。CAV采用机械（风门）、电气（执行机构）的原理，检测风量和设定好风量进行比较后，风量过大时风门自动关小、风量过小时风门开大，以保持风量恒定。在回风（排风）支管上设VAV变风量阀，当室内压力与设定值出现偏差时，即通过设在室内的差压传感器向VAV阀发出信号，改变送风和回风（排风）量，直到室内压力恢复正常。在回风（排风）支管上设压力控制阀（PCD），当室内压力与设定值出现偏差时，对
23、执行机构发出信号改变回风（排风）量，直到室内压力恢复正常。,Page 53Ver 1.0,压力管理,手动控制,CAV控制,CAV+PCD控制,Page 54Ver 1.0,防止室外空气倒灌,倒灌是指洁净厂房在非生产时间，净化系统停止运行时，洁净室失去正压，周围环境的脏空气会通过风道或其它建筑孔洞倒灌入室内。产生粉尘的功能房间，通常设置局部排风系统，需要考虑控制排风机不运行时的室外空气倒流污染。洁净室有百叶窗与一般区相通，无菌区墙孔的传送带与非无菌区直接相通,Page 55Ver 1.0,气流形式与影响,Page 56Ver 1.0,气流形式与影响,单向流/层流将脏空气置换,乱流-紊流 将脏空气
24、稀释,工作面,设高效过滤器的面积为1米2，从送风口到被保护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计每小时送风量相当的换气次数：0.45米/秒3600秒1米2=1620米3 1620m3（1m22.5m）=648次/小时乱流100级，一般30-50次/小时,Page 57Ver 1.0,气流形式与影响,1、单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并经过验证。2、附录1无菌药品第三十三条：应能证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的影像文件）,Page 58Ver 1.0,层流的气流形式,上送上侧回送回风方式的气流形
25、式,上送下侧回送回风方式的气流形式,Page 59Ver 1.0,截面风速,附录1无菌药品第九条 单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。,平均风速：V=0.43m/s；风速的均匀率：9.5%。合格标准：平均风速应在0.360.54 m/s范围内。每个测点与平均风速的偏差在20%范围内。,送风均匀性不好的单向流洁净区需要更高的送风速度才能维持所需求的洁净度，从而增加运行能耗。,Page 60Ver 1.0,洁净度,三种洁净度状态，我国GMP为静态确认（生产设备已安装好并能运行且无操作人员，同时又是指在操作完成后无人状态下，经过1520 分钟的短暂自净清洁后
26、的状态）。FDA与欧盟为动态确认。状态示意图,Page 61Ver 1.0,洁净度,附录1 无菌药品第九条,Page 62Ver 1.0,洁净度,为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以5.0m的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5
27、.0m悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量5.0 m的悬浮粒子时，应进行调查。应按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应达到规定要求。,在线微粒监控的设置,传感器低于机器，采样管伸入灌装操作区内,灌装后冻干前监测点位置：药瓶是半封闭状态（敞口）保证灌装后，冻干前的环境区域是受控的。正确
28、的取样点位置：靠近传送带。,A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5.0m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。,Page 64Ver 1.0,照度,照度：影响产品的工艺条件检测仪器：照度检测仪检测方法：开启被检测房间灯具照明，相邻房间照明关闭，以防止干扰标准：主要工作室：300LX辅助区域、走廊、气闸、人流、物流：150LX灯检：1000-3000LX,Page 65Ver 1.0,噪声,噪声
29、：影响人员舒适度检测仪器：噪声检测仪检测点布置：检测点布置按洁净室面积均分，每50平方米1点。测点取其中心，距地面1.1-1.5米高度合格标准：非单向流（空态）不应大于60db单向流和混合流（空态）不应大于65db,Page 66Ver 1.0,无菌洁净室的气体熏蒸消毒,超声波横向喷雾,超声波纵向喷雾,Page 67Ver 1.0,微生物,附录1 无菌药品第十一条：应对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应包括环境监测的结果。对表面和操作人员的监测，应
30、在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。,Page 68Ver 1.0,GMP验证检查的重点,厂房与设施,检查要点1：厂房、公用设施。（图纸）检查要点2：生产区、仓储区、质量控制区布局图。检查要点3：厂房设施清洁维护规程。检查要点5：温度湿度控制情况（库房温度湿度需要验证）。检查要点6：防虫、防鼠的硬件措施及管理文件、记录。检查要点7：人员进入生产、贮存、和质量控制区的情况，（控制无关人员随便出入）。检查要点8：物流路线（从库房到车间，特别注意在运输过程中的管理措施）。,Page 70Ver 1.0,生产区,检查要点1：生产工艺流程图、
31、洁净区送风、回风、排风布局图（根据药品生产过程的风险评估来确定净化级别以及温度湿度压差等要求）。检查要点2：环境检测报告。检查要点3：产尘操作间、原辅料称量室的设计、防止污染和交叉污染的措施。检查要点4：储存功能间是否能够满足物料在车间的暂存和流转。,Page 71Ver 1.0,制药用水,检查要点1：机组相关档案（包括设计安装图纸）。检查要点2：工艺用水流向图（总送总回储罐、各用水点）有无盲管。检查要点3：工艺用水电导率及控制指标。检查要点4：原水、制药用水的水质监测规定及相关记录。检查要点5：纯化水管道的清洗、消毒、维护保养规程及相关记录。检查要点6：纯化水系统的风险评估（偏差以及变更情况）。检查要点7：纯化水系统的验证情况。,Page 72Ver 1.0,空调系统,检查要点1：机组相关档案（包括设计安装图纸）。检查要点2：空调系统图（送风图、回风图、直排图）。检查要点3：空调系统的日常监测情况（现场询问）。检查要点4：空调系统监测规定及相关记录。检查要点5：空调系统的清洗、消毒、维护保养规程及相关记录。检查要点6：空调系统的风险评估（偏差以及变更情况）。检查要点7：空调系统的验证情况。,谢 谢！,
