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1、抗栓药物的遗传药理学陈 碧 莲,血栓性疾病,本病特征为血栓形成,阻塞局部血流或脱落成栓子堵塞下游血流(血栓栓塞).,一、背景,血栓性疾病,冠心病缺血性脑卒中外周动脉疾病,深静脉血栓形成 肺栓塞,血栓性疾病的治疗,溶栓药物,抗栓药物,溶栓药物,尿激酶 链激酶组织型纤溶酶原激活剂(t-PA),抗栓药物的分类,抗血小板药物,环氧化酶-1抑制剂：阿司匹林血小板P2Y12受体拮抗剂：氯吡格雷糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂：阿昔单抗 替罗非班磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑,抗凝药物,华发令 肝素,抗栓药物治疗的疗效,阿司匹林抵抗氯吡格雷抵抗,华法令疗效和副作用明显的个体差异,抗血小板药物 阿司匹林,Decr
2、easing serious vascular events 25%,Decrease risk,25%,activated platelet,Platelet aggregation and thrombosis,Background,GPb/a,ADP,AA,Thrombin,3,阿司匹林,Maree AO,et al.Journal of Thrombosis and Haemostasis,2005,1538-7836,CAPRIE试验,CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:132939.,氯吡格雷,抗血小板药物 氯吡格雷,氯吡格雷抵抗,氯
3、吡格雷反应存在明显的个体差异 氯吡格雷抵抗430,氯吡格雷的药物基因组学,CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19基因多态性P2Y12基因多态性,氯吡格雷与CYP3A5*3基因多态性,CYP3A5*3/*3个体血小板聚集率明显降低,Suh JW,et al.CMAJ,2006,6,1715-1722,氯吡格雷与CYP2C19*2基因多态性,CYP2C19*2降低了健康人服用氯吡格雷的疗效,Hulot JS,et al.American Society of Hematology 2006,June 13,氯吡格雷与CYP2C19*2/*3基因多态性,CYP2C19*2/*3降低了健康人服用氯
4、吡格雷的疗效,Fontana P,et al.Circulation.2003;108:989-995,Complete linkage,H2 haplotype increase Maximal platelet aggregation,H1 and H2 were 86%and 14%.no aa,no slice variant,氯吡格雷与P2Y12基因多态性,抗凝药物 华法林,双香豆素类衍生物类口服抗凝药，它阻碍维生素K的利用CYP2C9：代谢华法林为单羟化合物,华法林,华法林：剂量不足 血栓形成 剂量过大 出血副作用,发法林剂量与VKORC1-1639基因多态性,VKORC1-A1639G和CYP2C9*2/*3基因多态性在中国人和白种人的频率分布,华法林,Yuan HY,et al.,华法林,不同基因型患者的临床特点,
