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1、弥散性血管内凝血 Disseminated intravascular coagulation DIC,第一节 概述,一、概念 DIC是一种继发于某些基础疾病或病理过程的，以凝血系统和纤溶系统相继激活、并导致广泛微血栓形成及止、凝血功能障碍为病理特征的临床综合征。临床上主要表现为出血、器官功能障碍、休克和溶血性贫血。,二、DIC的基础疾病 引起DIC的基础疾病或病理过程称为DIC的病因。,三 影响DIC发生发展的因素,吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物质清除纤溶酶，FDP，内毒素等坏死组织，细菌等“封闭”其功能全身性Shwartzman反应,单核巨噬细胞系统功能受损,影响DIC发生发展
2、的因素,蛋白C、AT-、纤溶酶原等合成减少凝血因子的灭活障碍肝细胞坏死，释放TF,肝功能严重障碍,影响DIC发生发展的因素,孕妇3周始血小板，凝血因子 增多，抗凝物质降低 酸中毒时凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加强，肝素抗凝活性减弱,血液的高凝状态,影响DIC发生发展的因素,休克导致微循环障碍 巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流 低血容量时，肝肾抗凝和纤溶功能受损,微循环障碍,机体凝血与抗凝血平衡的基本要素：Virchow三要素 血管：血管结构和内皮功能正常 血流：血液流变学正常 血液：血浆和血细胞的质、量正常,第二节 DIC发生发展的机制,Hemostatic Balance,ATIII
3、,Clotting Factors,Procoagulant,Anticoagulant,Fibrinolytic System,TFPI,Prot.C,Prot.S,Tissue factor*,Antiplasmin,PAI-1,Contact,Tissue Factor+VII,Tissue Factor+VII,XIII,XIII,a,a,XIII,XIII,Thrombin,Thrombin,Fibrin,Fibrin,(strong),(strong),Fibrinogen,Fibrinogen,Fibrin,Fibrin,(weak),(weak),IX,IX,XI,XI,XI,
4、XI,a,a,IX,IX,a,a,X,X,a,a,V,V,a,a,XII,XII,a,a,Prothrombin,Prothrombin,TF,TF,-,-,VII,VII,a,a,(Prothrombinase),(Prothrombinase),PL,PL,PL,PL,(Tenase),(Tenase),VIII,VIII,a,a,PL,PL,X,X,Intrinsic Pathway,HK,HK,a,a,Extrinsic Pathway,Common Pathway,TF Pathway,Coagulation Pathways,Protein C,Protein S，,Antithr
5、ombin III,单核-巨噬细胞血管内皮细胞（VEC）肝细胞,血浆抗凝血因子(AT、TFPI等)蛋白C系统纤维蛋白溶解系统,组织因子途径抑制物Tissue Factor Pathway Inhibitor(TFPI),抗凝血酶和肝素Antithrombin&Heparin,去除凝血酶,去除 a,a,a,a,a,X1000,蛋白C系统Protein C System,受损组织，内皮细胞,纤溶酶,纤溶酶原,纤维蛋白(原),纤维蛋白降解产物,激肽释放酶,尿激酶原,尿激酶,组织纤溶酶原激活物,纤溶酶原激活物抑制物,抑制作用,:,纤维蛋白溶解(Fibrinolysis),抑制血小板聚集水解,，凝血酶原
6、,a,前激肽释放酶,血小板在凝血中的作用,粘附（adhesion）,血管内皮损伤，内皮下胶原暴露,血小板与胶原结合,被胶原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活,血小板参与凝血过程,聚集（aggregation）血小板相互之间的结合 静息时 无聚集 刺激时 聚集 伸出伪足，同时血小板脱颗粒,释放（release）致密颗粒释放ADP，5-HT 颗粒释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘附性蛋白 产生蛋白激酶C，TXA2等 收缩（constrict）血小板收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固 吸附（adsorption）悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面,白细胞异常,激活的白细胞分泌炎性细胞因
7、子，使内皮细胞、单核细胞等释放大量组织因子，启动凝血系统白细胞激活的酶类可损伤血管基底膜和基质急性白血病早期40%患者可有出血倾向,白细胞增多时阻塞毛细血管，导致微循环障碍,血管内皮细胞在凝血中的作用Vascular Endothelial Cells&Blood Clotting,抗凝,抗血小板作用(PGI2,一氧化氮，ADP酶)抗凝作用(组织因子途径抑制物,血栓调节蛋白，抗凝血酶，肝素样分子)纤溶作用(组织纤溶酶原激活物),促凝,分泌组织因子、凝血因子和等分泌血管性假血友病因子（Von Willebrand factor,vWF）分泌纤溶酶原激活物抑制物,其它机体抗凝机制Some Othe
8、r Clot-inhibiting Mechanisms,单核巨噬细胞和肝细胞清除内毒素、免疫复合物等促凝物质，清除激活的凝血因子。血流稀释：运走促凝物质和活化的凝血因子。,DIC凝血与抗凝的变化过程,DIC 基本病理过程basic pathological process,Pathological features Bleeding、Shock、MODF、Microangiopathic hemolytic anemia,DIC的实质机体凝血-抗凝血系统平衡失调,（二）止、凝血功能障碍的主要机制,（一）广泛微血栓形成的主要机制,（二）止、凝血功能障碍的主要机制,（一）广泛微血栓形成的主要机制
9、,（一）DIC发生的始动环节是机体凝血系统的异常激活,一）凝血系统的激活,一）凝血系统的激活,一）凝血系统的激活,1、组织损伤，大量TF释放入血启动外源性凝血途径,创伤，烧伤，大手术，产科意外肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏,损伤的VEC释放TF，启动外源性凝血系统 胶原暴露，激活F，启动内源性凝血系统 VEC的抗凝作用降低 产生tPA减少，PAI-1增多，纤溶活性降低 NO、PGI2、ADP酶产生减少，抑制PLT粘附，聚 集的功能降低,2、血管内皮细胞（VEC）损伤,激活血小板,白细胞活化,RBC破坏，释放大量ADP，促进血小板粘附，聚集 WBC破坏释放TF样物质，WBC受刺激表达TF PLT激
10、活、粘附、聚集，促进凝血,3 血细胞的大量破坏，血小板被激活,4、大量促凝物质入血,急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原蛇毒激活F，F等，促进DIC发生肿瘤细胞分泌促凝物质羊水具有类凝血活酶、TF和类血小板因子作用，具有较强促凝作用，可以激活因子引起凝血系统激活。内毒素刺激VEC表达TF，损伤VEC,二）抗凝功能减弱,血浆AT水平明显下降 PC系统显著受抑 TFPI的凝血负调控作用受到抑制,三）纤溶功能降低,在DIC进展过程中，当体内凝血活性达到最强的时候，纤溶系统的功能往往处于明显抑制的状态。血浆中PAI-1水平的持续增高直接相关 VEC分泌t-PA减少 细胞膜上HMW-K受体功能降低
11、,四）血管舒缩性和血液流动性的改变,交感-肾上腺髓质系统兴奋VEC损伤使NO和PGI2产生减少、ET生成增加血小板活化产生的TXA2、PAF、组胺和缓激肽（BK）,炎症介质/细胞因子,血管内皮细胞,单核细胞,TF表达,抗凝功能减弱,PAI-1抑制纤溶活性,血管内 Fn 形成,Fn 清除不足,Fn 沉积，血栓形成,DIC时微血栓形成的主要机制图,凝血物质的大量消耗 继发性纤溶功能增强,第四节 DIC的主要临床表现,1.出血2.器官功能障碍3.休克4.微血管病性溶血性贫血,皮肤瘀斑，紫癜 呕血，黑便 咯血，血尿，鼻出血和阴道出血,一、出 血,1、凝血物质被消耗而减少 2、纤溶系统激活 3、FDP形
12、成 纤溶酶水解纤维蛋白原（Fbg）和纤维蛋白（Fbn）产生的各种片段，通称为纤维蛋白（原）降解产物（FDP）。功能为妨碍纤维蛋白单体聚合，抗凝血酶，降低血小板的粘附，聚集和释放，加重出血倾向。4、血管损伤,出血的机制,DIC出血（腹主动脉瘤）,肺-呼吸功能障碍 肾-肾功能障碍 心-心泵功能障碍 肾上腺皮质-华-佛综合症 垂体-席汉综合症,肾皮质坏死,Waterhouse-Friderichsen syndrome,Sheehans syndrome,DIC时，器官功能障碍主要由于微血栓大量形成！,二、器官功能障碍,心肌中的微血栓,肝内微血栓,三、休克,1）微血栓形成，使回心血量减少。2）出血严
13、重时使血容量降低。3）DIC时可引起肾上腺素能神经兴奋。产生的介质如激肽、组胺能降低外周阻力，使血压下降。4）FDP成分小片段A、B、C有增强激肽和组胺扩张、增高血管通透性的作用。5）心内微血栓形成及肺内广泛微血栓阻塞，引起肺动脉高压，因心肌损伤和心脏负担加重，可导致心功能降低和循环功能障碍。,微血管病性溶血性贫血Microangiopathic Hemolytic Anemia,红细胞碎片,四、贫血,裂体细胞(schistocyte),RBC悬挂在纤维蛋白丝上（扫描电镜，左2000，右5200）,【裂体细胞(schistocyte)】外周血中出现各种形态特殊的变形红细胞或红细胞碎片，称为裂体
14、细胞。【微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia)】DIC时，红细胞通过沉着的Fbn细丝或VEC裂隙处时，受冲击和挤压，发生机械性损伤，产生大量裂体细胞；这些红细胞及细胞碎片的脆性明显增高，容易破裂发生溶血，严重时出现贫血症状，称为微血管病性溶血性贫血。,第四节 DIC的分期和分型,一、DIC的分期,典型DIC的3个时期,高凝期 消耗性低凝期 继发纤溶亢进期,凝血纤溶系统,激活，凝血酶微血栓形成,凝血系统激活的同时纤溶系统也被激活；凝血因子和血小板消耗；,纤溶系统继发性激活，纤溶酶大量生成；FDP产生；,实验室检查,血液凝固性,升高,降低,降低,
15、凝血时间血小板粘附性,血小板，Fbg凝血酶时间,血小板,Fbg,FDP，3P试验(+),凝血酶时间,急性DIC，高凝期不容易发现；消耗性低凝期和继发性纤溶亢进期可以部分交叉。,“3P”试验鱼精蛋白副凝血试验 鱼精蛋白与FDP结合，使原本与FDP结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”试验阳性。D-二聚体检查 反映继发性纤溶亢进的重要指标,凝血酶,Fbg,Fbn,纤溶酶,纤维蛋白多聚体,D-二聚体,FDP在DIC诊断中的意义,二、分型：1.按发生快慢分,2.按代偿情况分 失代偿型 代偿型 过度代偿型 凝血因子 消耗生成 消耗=生成 消耗生成 DIC程度 急，重 轻 慢性,恢复期
16、 症状 典型 不明显 不典型 实验室检查 凝血因子 无明显异常 凝血因子,典型病例,患者，女，29岁。因胎盘早期剥离急诊入院。妊娠8个多月，昏迷，牙关紧闭，手足强直；眼球结膜有出血斑，身体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；血压10.64/6.65kPa(80/50mmHg)，脉搏95次/分、细速；尿少。实验室检查（括号内是正常值）：Hb70g/L110150），RBC2.71012/L（3.55.0 12/L），外周血见裂体细胞；血小板85 109/L（100300 109/L），纤维蛋白原1.78g/L（24g/L）；凝血酶原时间20.9秒（1214），鱼精蛋白副凝试验（3P试验）阳性（阴性）。尿蛋白+，RBC+。4h后复查血小板75 109/L，纤维蛋白原1.6g/L。,试分析该病例DIC的证据、发病机制、诱发因素和分期。,1.名词解释：DIC、微血管病性溶血性贫血 2.DIC的发病机制和临床表现。3.DIC的分期、分型。,复习题,纤维蛋白（原）纤维蛋白原 FDP 纤维蛋白单体(FM),纤溶酶,凝血酶,（X、Y、D、E）,可溶性纤维蛋白单体复合物,（FM+X）,硫酸鱼精蛋白(或乙醇）,FM X,自我聚合 沉淀,血浆鱼精蛋白副凝试验原理,
