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1、社区慢性乙型病毒性肝炎防治指南解读,四川省医学科院四川省人民医院 赵光斌 主任医师,讨论的内容,乙肝的概述乙肝的临床诊断乙肝的治疗乙肝母婴传播的预防,病原学,乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒，入侵肝细胞，在肝细胞内形成共价闭合环状DNA（cccDNA），cccDNA半衰期较长，很难从体内彻底清除。HBV己发现有8个基因型，在我国以C型和B型为主。C型患者病变较活动，HBeAg血清转换延迟，发生肝硬化和肝癌的机会较多。,乙型肝炎流行病学,HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度有很大差异 慢性HBV携带者:9300万(中国)慢性乙肝患者:2000万(中国)1020%发展肝硬化
2、 15%发展肝癌 全球每年死于HBV感染相关疾病约100万人 中国：约30万人/每年。,传播途径,HBV是血源传播性疾病，主要经血、母婴及性接触传播。血液传播：输血、血液制品、侵入性诊疗操作、不安全注射、其他如修脚、文身、扎耳孔、牙刷、剃须刀及医务人员工作中意外暴露；母婴传播：围产期感染、宫内感染、哺乳传播。随着乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白的应用，母婴传播己大为减少。性接触传播：无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。,自然史,HBV感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素，在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和2530%将发展成慢性感染；而5岁以后感染者仅有51
3、0%发展为慢性感染。婴幼儿期HBV感染的自然史可划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低复制期和再活动期。,慢性HBV感染与HCC发生的关系,非肝硬化患者较少发生HCC，肝硬化患者中HCC的年发生率为36%；HBV病毒载量与HCC呈正相关；年龄大、男性、HBeAg阳性、ALT水平高都是肝癌高发的危险因素。,乙肝疫苗预防,接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙肝疫苗接种对象是新生儿、婴幼儿、15岁以下未免疫人群和高危人群。乙肝疫苗全程应接种三针，按照0、1、6个月程序。接种的部位新生儿为臀前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。,新生儿乙型肝炎疫苗预防,新生儿要
4、求在出生后24小时内接种，越早越好。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后12小时注射100单位HBIG，同时在不同的部位接种乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙肝疫苗。可显著提高阻断母婴传播的效果。新生儿在出生12小时内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接收HBsAg阳性母亲的哺乳。,成人乙肝疫苗接种,成年接种乙肝疫苗20ug；免疫功能低下或无应答者应增加疫苗的剂量(60ug)和针次。对完成3针免疫程序无应答者可再接种3针，如仍无应答可接种一针60ug重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙肝疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强
5、免疫。,临床诊断,既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。慢性HBV感染分为：慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化 携带者 隐匿性慢性乙型肝炎,慢性乙型肝炎,1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎:血清HBsAg、HBeAg阳性，抗-HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT升高，肝组织学有炎症改变。2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性HBeAg阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA阳性，ALT升高，肝组织学有炎症改变。根据病情可进一步分为轻度、中度和重度。,乙型肝炎肝硬化,代偿期肝硬化：有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾
6、功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病等严重并发症。失代偿期肝硬化：患者有食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。上述两种肝硬化可再分为活动期或静止期。,HBV携带者,慢性HBV携带者：HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次以上均显示ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。慢性HBV携带者暂不需抗病毒治疗，但应36个月进行肝功、病毒学、AFP和影像学检查非活动性HBsAg携带者：HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测线，1年内连续随访3次以
7、上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示Knode肝炎活动指数（HAI）4或病变轻微。非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行1次肝功、病毒学、AFP及肝脏超声显像检查。,隐匿性慢性乙型肝炎,血清HBsAg阴性，但血清和或肝组织中HBV DNA阳性，并有临床症状和体征。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBe和（或）抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙肝患者的血清标志物均为阴性，诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。,生物化学检查,血清ALT和AST反映肝细胞损伤；血清胆红素与肝细胞坏死程度有关；血清白蛋白、凝血酶原时间反映肝脏合成功能；甲胎蛋白明显升高主要见
8、于肝细胞肝癌，但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，所以注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST 水平关系。,HBV血清学标志物,HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗；HBeAg阳性表示HBV活动性复制，抗-HBe阳性表示HBV无明显活动性复制，传染性弱；抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作；抗-HBcIgG阳性提示感染过HBV，无论病毒是否清除，此
9、抗体多为阳性。,慢性乙型肝炎治疗总体目标,最大限度地长期抑制HBV的敏殖；减轻肝细胞炎症性坏死和肝纤维化；延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其他并发症的发生改善生活质量和延长存活时间。,慢乙肝的主要治疗措施,抗病毒治疗 抗炎、抗氧化保肝治疗 抗纤维化治疗 免疫调节治疗 抗病毒治疗是关健，只要有适应症，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,CHB治疗策略的演变（1）,对症治疗策略：抗炎保肝（九十年代以前）有效原因：炎症发作通常为数周数月的自然 过程单药治疗策略：LAM与IFN-类（九十年代2005年）依据：拉米夫定耐药后改用其他药治疗有效；单药优化策略（2005年 现在）NUCs单药耐药后序
10、贯：指南已经否定 NUCs单药耐药后加药：指南推荐。,CHB治疗策略的演变（2）,初始联合策略（2009年 现在）-NUCs+IFN-类：仍处于探索阶段-核苷类+核苷酸类：大多主张限定特殊人群（如可疑耐药史）广义优化（“大优化”）策略（2011年 现在）-将单药优化与初始联合均纳入广义优化策略 范畴,乙肝抗病毒治疗适应症,1.HBeAg+CHB HBV DNA105拷贝/ml(204IU/ml),HBeAg-CHB HBV DNA104拷贝/ml(203IU/ml)；2.ALT 2UIN,如用干拢素治疗，ALT应10UIN，血清总胆红素2ULN；3.ALT 2ULN，但肝组织学显示炎症活动度K
11、node HAI4，或炎症坏死G2，或纤维化S2。,慢乙肝抗病毒治疗适应症,4.对持续HBV DNA阳性，达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，亦应考虑抗病毒治疗：（1）对ALT大于ULN且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗。（2）对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活动检查：肝组织学显示Knodell HAI4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗。（3）动态观察病情发现脾脏增大者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。,乙肝肝硬化抗病毒治疗适应症,代偿期乙型肝炎肝硬化（1）HBeAg阳性，HBV DNA104拷贝/ml；（2）HBeAg阴性，HB
12、V DNA103拷贝/ml；（3）ALT正常或升高。失代偿乙型肝炎肝硬化（1）不论ALT或AST是否升高；（2）只要能检出HBV DNA；建议在知情同意的基础上及时应用核甘（酸）类似物抗病毒治疗。,抗HBV的主要药物,普通干拢素 IFN2a IFN2b IFN1bPEG-IFN PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b 应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用，因为可导致外周神经肌肉病症。,核甘（酸）类似物 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替米夫定 替诺福韦酯,药物剂量与疗程,干扰素 普通干扰素35MU：每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月；如有应答，疗程可延长至1年或更长。PEG-
13、IFN 2a：180g，每周1次,皮下注射,疗程一年核甘酸类药物 拉米夫定100mg、阿德福韦酯10mg、替米夫定600mg、恩替卡韦0.5mg。疗程：HBeAg(+)CHB患者至少2年;HBeAg(-)CBB患者至少2.5年，甚至更长，失代偿期肝硬化可能终生服药。,抗HBV治疗监测,生物化学指标：ALT、AST、胆红素、白蛋白、肾功、CK；病毒学标志物：HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能、AFP、免疫球蛋白及自抗体；肝脏、脾脏、门静脉；,干扰素的不良反应,流感样症候群：发热、寒战、头痛、肌肉酸痛；一过性外周血细胞减少：白细胞（中性粒细胞）和血
14、小板减少；精神异常：抑郁、妄想、重度焦虑等精神疾病症状自身免疫性疾病：甲状腺疾病、糖尿病、银屑病、白斑及类风湿关节炎；其他少见的不良反应：肾脏损害、心律失常、心肌病、缺血性心脏病,干扰素治疗的禁忌证,妊娠、精神病史、严重的抑郁症，癫痫、未戒断的酗酒或吸毒者、自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、心脏病、甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、白细胞及血小板减少。,核甘(酸)类药物治疗副作用,核甘(酸)类药物总体安全性和耐受性良好,但少数病人可见严重不良反应：肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解和乳酸中毒等，所以在疗中要监测血清肌酐、CK、和乳酸脱氢酶,核甘(酸)类似物治疗乙肝停药标准,HBeAg+CHB:在达到HBV
15、 DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年(经过至少两次复查,每次间隔6个月)仍保持不变；总疗程至少己达2年者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发。HBeAg-CHB：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少再巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变；且总疗程至少达到2年半者，可考虑停药；由于停药后复发率较高，可以延长疗程。,母婴传播途径,宫内感染,产时感染,产后感染,HBV 传播:何时发生?,宫内感染少见(10%);与高 HBV DNA 水平相关1在羊膜腔穿刺术时罕见;有2例的系列感染报道2,3出生时!HBeAg阳性母亲:85%HBeA
16、g阴性母亲:31%4,1.Wang Z,et al.J Med Virol.2003;71:360-366.2.Alexander JM,et al.Infect Dis Obstet Gynecol.1999;7:283-286.3.Towers CV,et al.Am J Obstet Gynecol.2001;184:1514-1518.4.Beasley RP,et al.Am J Epidemiol.1977;105:94-98.,HBV DNA水平与母婴传播,如果将血清HBV DNA水平降低到1.016IU/ml母婴传播率将下降大约30%.,Chinese Journal of P
17、ediatrics,2002,40(2):84-87.,HBeAg阳性患者妊娠时母婴传播率高,IL0EJE UH，杨懐壹，陈建仁.慢性乙型肝炎病毒感染的疾病进展：病毒持续复制的作用J.肝脏，2006,11（6）:410-412.,15%20%,80%85%,研究显示，妊娠期在无任何干预措施的情况下，HBeAg阳性的孕妇其HBV 母婴传播率为80.0%85.0%,妊娠HBV携带者如何处理?,不干预-迄今母婴传播所致HBV感染居高不下的原因妊娠后期用HBIg-循证医学证据不足（有效性和安全性）-无任何指南/共识支持使用妊娠B级NAs-计有：LdT、TDF、LAM-妊娠后期肝功能正常阻断母婴传播（F
18、DA未纳入-妊娠早、中期炎症活化抗炎及阻断母婴传播,计划怀孕的慢性HBV感染患者管理流程,低HBV DNA没有显著的纤维化,基线评估:HBsAg,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA 水平,评估肝病的严重性,评价HIV和HCV合并感染,计划怀孕的CHB患者,肝硬化,高HBV DNA 或 显著纤维化（非肝硬化）,计划怀孕：妊娠期不用抗病毒治疗妊娠期内进行监测,如果持久应答,孕前治疗,计划怀孕：妊娠期继续抗病毒治疗妊娠期内进行监控,如果持久应答,孕前治疗,妊娠期的后三个月:HBV DNA 7 log copies/mL,妊娠期后三个月使用安全性为B级的药物,Swati Sinha.Hepa
19、tology Research 2010;40:3148.,妊娠后期HBV携带者用LAM还是LdT?,LAM-有循证医学证据-安全性记录良好，不用担心CK增高（相当于 LdT的1/3）LdT-是明确的妊娠B级药物-更强效快速，耐药率更低-CK问题不大：疗程短，孕妇活动少，用药简单,尚未怀孕者：优先考虑选用基于干扰素的治疗(IA)，在干扰素治疗期间不宜怀孕怀孕需要治疗:可以用LdT 或 TDF*治疗(IIA)为了防止母婴传播，对于HBV DNA2x106 IU/mL的妊娠妇女在妊娠晚期可以用LdT(IIA)治疗，TDF也可作为选择之一(IIIA),2012 APASL 建议 10育龄期女性患者,
20、*妊娠B级药物：在动物试验无风险,人体试验未知,预防母婴播,乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)联合乙肝疫苗 接种对象：HBeAg(+)母亲的新生儿 接种时间：HBIG生后12小时内，乙肝疫苗共3针，按照0、1、6个月程序。有报到妊娠女性应用核甘(酸)类似物可以提高母婴垂直传播的阻断率,儿童患者的治疗,对于12岁以上（体重35Kg)的慢性乙型肝炎的患儿，应用IFNa治疗的适应症、疗效及安全性与成人相似，剂量为36MU/m2,最大剂量不超10MU/m2。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定或阿德福韦酯治疗。,小 结,中国HBV感染流行特点及药物的发展的变化导致了治疗策略的相应调整，当前优化治疗策略为主；优化治疗策略应以单药优化为主，联合优化为辅，具体分析，区别对待；NUCs与IFN类治疗达到理想终点和满意终点者的24周以上，随访一年或一年半，结果均较稳定和满意，提示当前的停药标准、目标及有限疗程的是可行的；妊娠后期高病毒载量HBV携带者采用妊娠B级NUCs LdT效果十分满意，值得推广。,45,慢性乙型肝炎治疗流程图,慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志 2011,27(1)：1-16,谢 谢,
