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1、抗肿瘤药物研究与进展,引 言 Introduction,1、临床上尽管已有数十种行之有效的抗肿瘤化疗药物，但由于疗效的不确定，加上存在的严重不良反应，使根治肿瘤还远不能实现。2、研发新的高效低毒抗肿瘤药物是当前一项极受关注而又十分迫切的工作。3、随着肿瘤学、分子生物学、药学、化学以及计算机技术等相关科学的发展，使得抗肿瘤药物的研究在方法、靶点上都有了长足的进步。,目前抗肿瘤药物的主要类型,细胞调亡诱导剂肿瘤细胞毒制剂细胞衰老诱导剂肿瘤耐药逆转剂细胞分化诱导剂肿瘤化学预防剂肿瘤转移抑制剂,Kamb et al.Nature Reviews Drug Discovery 6,115120(Febr
2、uary 2007)|doi:10.1038/nrd2155,当前抗肿瘤药物的主要研究方向,寻找新的作用靶点(酶、受体、蛋白、基因)寻找新的抗癌活性物质寻找新的实验方法（组合化学、计算机辅助设计、药物基因组学、药物蛋白组学等）,一、抗肿瘤药物的研究策略与方法,（一）抗肿瘤新药的来源（二）抗肿瘤新药的筛选,（一）抗肿瘤新药的来源,1、天然产物中的有效物质：随着筛选技术的提高以及抗肿瘤作用靶点的增多，使得从天然产物中寻找新药变得更受重视。紫杉醇的成功发现，更激励着人们在这一领域的努力，目前，源于微生物、植物、海洋生物及矿物质的筛选已成为新药发现的重点,（一）抗肿瘤新药的来源,2、新化学物质的合成：
3、对现有抗肿瘤药物进行改造，或以先导化合物为基础进行修饰和改进，合成新的高效低毒化学物质等(如紫杉特尔、奥沙利铂等)。,（一）抗肿瘤新药的来源,3、生物治疗药物的出现：肿瘤的生物治疗已从实验研究走进临床；单克隆抗体、基因治疗药物、肿瘤疫苗等象雨后春笋般拥现。尽管这些药物大多仍处在试验阶段，疗效也有待正确评估，但这是抗肿瘤的一条新路子，前景是很被看好的。,（一）抗肿瘤新药的来源,4、老药新用：对现有非抗肿瘤药物的研究也是一条途径，一些药物往往具有潜在的抗肿瘤作用有待人们去发现和应用。如：钙拮抗剂用于对抗肿瘤的多药耐药作用 非甾体类抗炎药用于预防和治疗大肠癌 氧化砷治疗白血病,（二）抗肿瘤新药的筛选
4、,药物的筛选是发现新药的手段，在明确了筛选的对象之后，选择哪一种筛选系统则是很关键的。经过了数十年的不断改进与完善，当前一般采取先体外筛选，得到有抗肿瘤活性的物质后，进而采取动物体内模型的筛选。体外筛选又分肿瘤细胞系分析法及分子靶点分析法。,（二）抗肿瘤新药的筛选,1、肿瘤细胞系分析法：应用已建立的有代表性的肿瘤细胞株，通过体外作用分析抗肿瘤作用。优点：可快速进行大样本药物筛选，对于能穿透细胞膜的细胞毒性抗肿瘤活性物质的筛选尤为合适缺点：不能明确作用机制，假阳性率高，且不适用于那些通过作用于机体其他系统而产生间接抗肿瘤物质的筛选。,附表：美国国立癌症研究所抗癌药物体外筛选使用的细胞株 肾 癌：
5、786-0,A498,CAKI-1,RXF-393,SN12C,TK-10,UO-31,乳腺癌 MCF-7,MCF7,MDA-MB-231,HS578T,MDA-MB-435,MDA-N,BT-549,T-47D 结肠癌 COLO205,HCT-116,HCT-15,HT-29,KM12，SW-620，HCC-2998 神经系统肿瘤 U-251，SNB-75，SNB-19，SF-268，SF-295，SF-539 卵巢癌 IGR-OV1，OVCAR-3，OVCAR-4，OVCAR-5，OVCAR-8，SK-OV-3 前列腺癌 PC-3，DU-145 肺癌 A549,NCI-H226,NCI-H
6、23,NCI-H322M,NCI-H460,NCI-H522,EKVX,HOP-62,HOP-92 白血病 HL-60,K562,CCRF-CEM,MOLT-4,RPMI-8226,（三）抗肿瘤新药的筛选,2、分子靶点分析法：以确切的抗肿瘤作用靶点进行分析研究（如微管蛋白、酪氨酸激酶等）。优点：可以进行大样本的药物筛选，而且作用机理明确，针对性强。缺点：所需工作条件要求高、耗资大，不利于普通研究室的开展。此外，出于知识产权保护的缘故，各制药集团及研究机构常会对自己建立起来的分子靶点分析技术采取保密措施，因而不利于广泛的推广应用。,（三）抗肿瘤新药的筛选,3.体内筛选法:以荷瘤动物为模型进行药物
7、筛选 许多物质在体外具有很强的抗肿瘤活性，但在体内却往往无效，其中的原因是非常复杂的，所以每一个在体外初筛有效的药物，都必须经过动物体内模型的复筛。注：复筛无效的物质往往还具有研究开发的价值，若能弄清它们在体内失去活性的原因，同样有望被开发应用。,二、抗肿瘤药物新进展简介,1、有效药结构改造（铂类、蒽类、烷化剂）2、抗肿瘤生物制剂（抗体、疫苗、溶癌病毒、基因药物）3、血管生长抑制剂（抗-VEGF抗体、Endostatin）4、信号传导抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂）5、多药耐药逆转剂（反义药物、钙拮抗剂）6、肿瘤转移抑制剂（BB-94、蛇毒）,已知有效药物结构的改造,紫杉特尔(taxotere):从
8、另一种欧洲植物taxus baccata的针叶中提取巴卡丁,经过半合成而改造为紫杉特尔，其基本核与紫杉醇相似，不同之处一10位碳上的baccatin环，二是3位上的侧链。产量有望提高。水溶性好,抗癌活性优于紫杉醇,与紫杉醇无完全的交叉耐药性。,中国红豆衫 欧洲矮衫,已知有效药物结构的改造,长春瑞滨(vinorelbine)：半合成长春花生物碱,具有很高的亲脂性,与长春花类其他药物相比,抗癌作用相仿，但神经毒性较小。,已知有效药物结构的改造,奥沙利铂(oxaliplatin)：为第三代铂类抗癌药物，对DNA、RNA的合成均有抑制作用，抗癌效果优于顺铂，对耐顺铂的肿瘤也有一定疗效。肾脏的含量仅为顺
9、铂的50，肾毒性很小。,已知有效药物结构的改造,伊立替康(iirinotecan)：喜树碱的半合成衍生物,水溶性好，在组织中羧酸酯酶代谢为SN38，抗癌效果可跃升数百倍，目前为抗大肠癌的一线药物。,抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体,抗癌单克隆抗体发展特别迅速，在抗癌药物开发市场目前占有率30，有个已经得到的批准，尚有许多正在第三期临床前试验阶段。,抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体,第代rmAB全抗体分子，其分子量较大，不容易穿透细胞膜。新一代rmAB可以只含一个重链和一个轻链的可变区，其分子量只有总抗体分子的110，而且可以用基因工程技术大量生产。,抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体,曲妥珠单抗（Trastuzu
10、mab）用于治疗乳腺癌,抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体,利妥昔单抗 Rituximab1、激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20阳性的B淋巴瘤细胞；增加化疗药物如CDDP、VP-16的细胞毒作用并诱导凋亡。2、用于滤泡性非霍奇金淋巴瘤,抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体,IMC-C225(cetuximab)：抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体，用于头颈癌、大肠癌、肺癌等。,抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体,Bevacizumab(Avastin)：为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体与血管内皮生长因子结合，阻止新生血管形成。,血管生成与抗肿瘤药物,前言,肿瘤的生长及
11、转移需要有相应的血管生成，肿瘤及其周围细胞具有分泌刺激因子促进血管生成的能力。抑制血管生成可产生抗肿瘤作用。,刺激血管生成的物质大体有7类：,1、生长因子:VEGF、bFGF、HGF、PDGF;2、蛋白酶:组织蛋白酶、尿激酶、白明胶酶;3、微量元素:铜离子;4、癌基因:c-myc、ras、v-raf、c-jun;5、细胞因子:IL-1、IL-6、IL-8;6、信号传导分子:胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶;7、内源性诱导物:整合素、NO合成酶、血小板 激活因子、血栓形成素.,抑制血管生成的抗肿瘤药物,1.蛋白酶抑制剂：Neovastat(E-941)2.抑制内皮细胞的增生与迁移:Endostatin3
12、.血管生长因子的拮抗剂：抗-VEGF抗体;4.铜螯合剂:青霉胺5.其他:核酶、IL-12、P53等,抗血管生成抗癌药作用的关键,1、抑制血管内皮细胞的增生2、抑制内皮细胞迁移,TNP-470,抑制bFGF、PDGF对内皮的刺激作用应用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌,Endostatin 胶原18的c末端一段20KD片段，该分子中结合的zn2+是其作用的基础，主要抑制内皮增生.,Angiostatin,38KDa内源性抗血管增生蛋白与内皮细胞表面 ATP合成酶结合诱导内皮细胞及肿瘤细胞调亡抑制内皮细胞迁移及血管形成与endostatin具有协同作用可增强放疗的作用。,除与铜螯合外，还抑制尿激酶的作用注
13、：肿瘤患者常发生铜的增多;铜可刺激内皮细胞迁移及增生.,青霉胺,抗VEGF抗体,疗效尚可，但不良反应明显,COMBRETASTATINS,机理较独特：诱导内皮细胞调亡,抗肿瘤转移药肿瘤转移一般分为:1、肿瘤细胞从原发肿瘤灶脱离;2、降解基底膜,向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细胞;3、进入循环系统,随着淋巴和血流到达并停留于远处组织;4、穿过血管,侵入细胞外基质(ECM),在组织或器官形成转移灶。*寻找阻断上述环节的药物是研制抗肿瘤转移药物的靶点。,1、抑制癌细胞粘附的药物：蛇毒；2、抑制肿瘤对ECM降解的药物：BB-94,人工合成的小分子量的基质金属蛋白酶抑制剂；3、抑制癌细胞运动的药物：失碳
14、长春碱、紫杉醇能明显抑制自分泌移动因子诱导的肿瘤细胞运动和肿瘤细胞对ECM的粘附,影响肿瘤细胞的转移;4、抑制肿瘤新生血管形成药物。,肿瘤的分子靶向治疗,1、传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗 效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。2、选择肿瘤细胞特异的靶点，针对靶点进行治 疗，避免对正常细胞的伤害，取得高效低毒 的治疗效果，是当前抗肿瘤药物的主要发展 方向。,肿瘤的分子靶向治疗,1、肿瘤分子靶向治疗常用的靶点有：细胞受体、信号传导、新生血管等。2、此类药物主要有：单克隆抗体、小分子化合物、基因药物,肿瘤的分子靶向治疗小分子化合物,甲磺酸伊马替尼（Gleevec，格列卫）：机制：在细胞膜
15、内与底物竞争，抑制Ber-Abl酪氨酸激酶磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的传导，抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡。,肿瘤的分子靶向治疗甲磺酸伊马替尼,肿瘤的分子靶向治疗甲磺酸伊马替尼,适应证：1.慢性髓细胞白血病CML，缓解率55752.胃肠基质瘤，有效率8090不良反应：脸肿、头晕、疲劳，缺乏食欲，呕吐等,肿瘤的分子靶向治疗小分子化合物,埃罗替尼（erlotinib,OSI771）,肿瘤的分子靶向治疗埃罗替尼,作用与用途：抑制上皮细胞生长因子受体（HER1EGFR）的活性，用于非小细胞性肺癌（）的治疗。,肿瘤的分子靶向治疗小分子化合物,Tykerb（Lapatinib）,肿瘤的分子靶向治疗 Tyke
16、rb,机制：可逆性的EGFR/ErbB2酪氨酸激酶抑制剂，用于HER2过度表达的乳腺癌优点：口服给药；制造成本较低。,肿瘤的分子靶向治疗的特点,1、治疗更趋于个体化2、治疗变得简便可行3、一般没有剂量依赖性4、改善肿瘤病人的生活质量5、不受传统化疗药多药耐药性影响,基因药物,P53基因自杀基因HSV-TK,单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-tk),P53基因是一个重要的抑癌基因，转录编码P53蛋白，P53通过调节P21蛋白的水平而产生调节细胞生长的作用，在DNA损伤时可诱导P53的表达，促进DNA的修复。人类肿瘤中超过半数存在P53的缺陷。将正常P53基因转入肿瘤细胞中，表达有正常功能的P53蛋白
17、，能抑制肿瘤的生长，诱导凋亡;同时可显著增加化疗、放疗的敏感性。,自杀基因：HSV-TK可把无细胞毒的丙氧鸟苷（GCV）、无环鸟苷（ACV）代谢为有毒的丙氧鸟苷磷酸（GCV-TP）和无环鸟苷三磷酸（ACV-TP）而发挥抗肿瘤作用。此外，被转染细胞周围的肿瘤细胞也会随转染细胞一起死亡，称为“旁观者效应”，对其原因目前尚未明了，但“旁观者效应”大大提高了“自杀基因”抗肿瘤的效果。,溶 癌 病 毒,1、腺病毒2、呼肠孤病毒3、疱疹病毒,腺 病 毒,人腺病毒有超过40种血清型：最常应用的是 2型和5型；E1A基因产物是最重要的转录调控物，缺乏 E1A病毒将不能复制；E1B基因产物可与P53蛋白质结合，
18、从而抑制 P53的正常功能。,CAR,Integrin,腺病毒的感染过程,柯萨奇/腺病毒受体(CAR）和整合素的表达水平决定了腺病毒对肿瘤细胞的感染效率。,腺病毒在抗癌中的应用,一、基因治疗:作为转基因的载体二、溶癌细胞作用,腺 病 毒 载 体,被敲除E1及E3基因，不具有自主复制能力;目的基因可通过MLP或CMV启动子进行表达;该载体不整合入宿主细胞基因中，故非常安全，且易于操作;Ad-P53、Ad-HSV/TK已进入临床试验;目前正探索应用具有复制能力的缺陷型腺病毒做为基因载体。,腺病毒的溶细胞作用,生成子代病毒病毒复制 抑制宿主细胞DNA及蛋白质合成 细胞死亡,ONYX-015的基因缺失
19、图,C-2022 2496 3323 T E1B-55KDa蛋白缺失,基因组核苷酸2022处有CT的点突变，24963323之间缺失827bp,Onyx-015抗癌模式图,ONYX-015:（E1B-55KD缺失）CN706:（整合了外源基因X，可调节 PSA表达）dL038:（E1B-55KD，19KD均缺失）FGR:（E1B-55KD缺失，加入CD/HSV-1TK基因）现在正研究应用E1A基因部分缺失的腺病毒抗肿瘤,现有的抗癌腺病毒制品,呼 肠 孤 病 毒,双链RNA病毒可引起上呼吸道、消化道感染，但 症状较轻,呼肠孤病毒是无包膜，双链RNA病毒，对人几乎没有致病作用，它最吸引人们关注的一
20、点是它具有天然的，选择性抗肿瘤作用,抗肿瘤的思路,Ras PKR 病毒蛋白合成提示：Ras基因异常激活的细胞对 reovirus易感,活化Ras的能抑制PKR在受到病毒mRNA刺激时所产生的自磷酸化反应，使病毒mRNA的翻译得以顺利进行，病毒完成其复制与增殖,病毒的早期转录出的病毒RNA被双链RNA激活的蛋白激酶（PKR）所识别，PKR发生自磷酸化，激活的PKR使eIF-2a发生磷酸化，从而抑制胞内蛋白质翻译的启始，最终导致病毒基因无法转录翻译，病毒复制失败,Ras基因异常的肿瘤（约占30%）,胰腺癌 90%结肠癌 50%肝癌 40%髓性白血病 30%,疱疹病毒（HSV）,hrR3：核糖核酸还
21、原酶基因缺失R3616：神经因子34.5基因缺失MGH-1：核糖核酸还原酶及34.5基因缺失病毒在动物体内具有复制能力（核糖核酸还原酶）,并有较弱的神经潜伏性（神经因子34.5基因）,有待解决的问题,1、安全性问题2、机体免疫力的制约,Oncology compounds have had a significantly lower success rate in clinical development than compounds in other areas.The rates shown are the success rates from first-in-human to regi
22、stration for ten large pharmaceutical companies in the United States and Europe for the period 19912000.,Low response rates in Phase I oncology trials.Trends in response and treatment-related(toxic)death rates for studies initially submitted to Meetings of the American Society of Clinical Oncology 19912002.,抗肿瘤药物研究不归路？,1、肿瘤发生、发展的多因素制约2、特异性靶点的发现3、多环节联合治疗手段,
