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1、第十二章 核酸代谢与蛋白质的生物合成,核酸与蛋白质是生物体活动过程中起着极其重要的基本物质，是自然界中极其复杂的生物大分子。近年研究证明，核酸是一切生物体生长、繁殖的遗传信息，核酸与蛋白质在生命活动中关系非常密切。第一节 核酸的消化与吸收,第二节 核酸的分解代谢一 核酸的分解二 单核苷酸的分解,三 嘌呤的分解,尿酸为人类及灵长类动物代谢的最终产物，排出体外。痛风病是一种核酸代谢障碍的疾病，由于嘌呤的分解代谢过盛，尿酸生成太多或排泄受阻，尿酸盐结晶在关节、软组织、软骨甚至肾中沉积下来，引起痛风关节炎。7-碳8-氮次黄嘌呤（allopurinol 别嘌呤醇）化学结与次黄嘌呤相似，是黄嘌呤氧化酶的竞
2、争性抑制剂，可抑制黄嘌呤的氧化，减少尿酸的生成，达到治病目的。,四 嘧啶的分解,第三节 核酸的合成代谢,一 核苷酸的生物合成（一）核糖的来源与1-焦磷酸5-磷酸核糖的生成：（二）嘌呤核苷酸的合成,1.嘌呤核苷酸的从头合成(1)IMP的合成:,（2）AMP、GMP的合成：,2.嘌呤核苷酸的补救合成（salvagepathway）骨髓、脑组织缺乏有关酶，不从头合成嘌呤核苷酸，必须依靠从肝脏运来的嘌呤和核苷合成核苷酸，该过程称作补救合成。（HGPRT缺失症）（1）嘌呤碱与PRPP直接合成嘌呤核苷酸（2）腺嘌呤碱与1-磷酸核糖作用合成腺苷酸3.ATP、GTP的合成:细胞中存在一些激酶催化高能磷酸基团转
3、移生成ATP、GTP。,（三）嘧啶核苷酸的合成 尿嘧啶环合成所用原料:1.尿嘧啶核苷酸的从头合成:,2.胞嘧啶核苷酸的合成:3.嘧啶核苷酸的补救合成途径:,.,（四）脱氧核糖核苷酸的合成1.核糖核苷酸的还原:,2.脱氧胸腺嘧啶核糖核苷酸(d TMP)的合成:三种嘧啶核苷酸及.脱氧嘧啶核苷酸互变的关系:,二 DNA的生物合成(复制),DNA是生物遗传信息的载体,DNA合成时,遗传信息只能来源于自身,因此必须由原来的DNA为模板,合成新的DNA分子。（一）DNA的复制方式半保留复制：,（二）DNA的复制过程：DNA复制的起始:(1)原核细胞DNA复制的起始:,(2)真核细胞DNA复制的起始:细胞周
4、期的1/3进入S期,细胞接收分裂信号,真核细胞DNA多为长的线型分子,复制时为多个起始点。2.DNA复制时双螺旋与超螺旋形成复制叉下游出现正螺旋,拓扑异构酶II来放松。,3.单链结合蛋白（SSB）使单链稳定4.DNA合成的基本反应和DNA聚合酶参与DNA复制的底物是d NTP即d ATP、d GTP、d CTP和d TTP，在DNA聚合酶催化下，以DNA为模板进行连接。大肠杆菌有三种DNA聚合酶（DNA poly merase）：Po I、Po II、Po III，Po III是参与复制主要的酶，Po I是参与复制和修复的酶。真核细胞的在DNA聚合酶有五种Po I、Po I相当于大肠杆菌Po
5、III，Po I 有引物酶相连，无35的核酸外切酶活性，Po I有.。Po I 参与线粒体DNA复制，Po I 和Po I 主要参与DNA的修复。,5.DNA的复制过程：,5.DNA的复制过程：,6.人类基因的研究：人类基因存于46条(23对)染色体上,可比作几行字到一本书,而基因定位是以某编号染色体的长臂或短臂上第几带上来描述。如癌基因定位在8q24，即8号染色体q臂的24带。,三 DNA的修复（一）原核 DNA的修复和损伤：1.直接修复方式;（碱基烷基化，自杀酶）2.切除修复方式：核酸内切酶-UVRABC复合物，3补平;丢失碱基和去碱基部位的修复：Po I和连接酶;4.甲基化指导的不配对修
6、复：蛋白质MutS发现错配对位置，MutL和 MutH切除，由Po III和连接酶补齐缺口。人类 MutS MutL修正率提高1000倍。（二）真核 DNA损伤的修复：色干皮肤病缺核酸内切酶；人类MutS MutL基因改变易患癌症。,四 RNA的生物合成(转录)遗传信息以碱基的排列顺序方式储存于DNA分子中，其表达产物-蛋白质才是遗传特性的表现者，DNA不是蛋白质合成的直接模板，而以DNA分子中遗传信息-碱基的排列顺序为模板，转录成RNA的碱基顺序，RNA来指导合成蛋白质。(一)转录 转录过程(transcription)在 DNA指导下由RNA聚合酶催化，以四种NTP为原料合成RNA,1.转
7、录的模板 以DNA为模板合成RNA,RNA碱基顺序与DNA碱基顺序是互补关系AU、GC、TA。DNA模板上有转录起始和转录终止信息，RNA转录酶识别并与之结合，在此范围内转录。2.参与转录的酶 转录酶(trans criptase)即RNA聚合酶。（1）原核细胞-大肠杆菌RNA聚合酶，分子量约50多万，由核心酶与-因子组成全酶，核心酶含四个亚基，两亚基相同，两、亚基不相同,-因子是一特异蛋白质因子，其能识别DNA模板起始位点的特异碱基顺序，所以-因子又叫起始因子核心酶催化单个核苷酸之间形成35磷酸二酯键，使RNA链得以延长。,（2）真核细胞的RNA聚合酶 真核细胞有多种RNA聚合酶，也含多种亚
8、基，酶可分I、II、III三种，聚合酶 I 存于核仁中，催化r RNA前体的合成；聚合酶 II存于核质中，催化m RNA前体的合成；聚合酶 III存于核质中，催化t RNA和r RNA等小分子量前体的合成。3.转录过程 分起始、延长及终止三个阶段（1）起始：,真核细胞转录的起始步骤比较复杂，聚合酶 II催化转录的m RNA基因的启动子在-25b p中心处类似原核细胞的5-TATA-3盒，还有-10b p盒和-110b p盒等。真核细胞生物启动子一般结构如下：（2）延长：在-因子存在时，RNA聚合酶的构象有利于与启动子较紧密地结合，当-因子脱落时，核心酶变松弛，有利于酶在DNA模板上沿3-5方,
9、向迅速滑动,转录产物沿5-3方向延长,其速度约为每秒50个核苷酸(秒.分子酶)。（3）终止：转录可终止在某一特定位置,转录终止可分为依赖-因子和不依赖-因子两大类。1）不依赖-因子终止：DNA模板上有终止信号，可使新合成的RNA 3末端富含G-C和带有一段寡聚U。这段富含G-C的RNA折叠成带柄的环，阻止其与DNA模板的结合，寡聚U 进一步使RNA与DNA结合力下降，可使新合成的RNA与DNA模板脱落下来。2）依赖-因子终止：此种方式需要一个蛋白质，即-因子，在终止部位，RNA聚合酶停止前进。,合成r RNA,合成r RNA,合成m RNA,合成m RNA,合成m RNA 加帽：,合成t RN
10、A,合成 t RNA,合成 t RNA,真核细胞转录m RNA需加帽、加尾、剪接，转录 r RNA和 t RNA需修饰-碱基甲基化。（二）RNA的复制有些生物以RNA携带遗传信息，并能通过RNA复制与自身相同的RNA分子，如细菌、病毒等。此 RNA聚合酶，以RNA为模板，故该酶又叫RNA指导的RNA聚合酶（RDRP）。（三）基因转录的调节-操纵子学说：（四）逆转录1.逆转录过程 以四种d NTP作底物,以RNA作模板,在.逆转录酶催化下,合成DNA链。,2.逆转录与癌变 致癌病毒多数是RNA病毒，少数是DNA病毒，致癌病毒感染宿主细胞后，致癌基因由病毒基因整合到宿主细胞的染色体中，致癌基因可表
11、达成蛋白质，此蛋白使正常细胞转变为癌细胞。致癌病毒已证实40余种致癌基因，已知20种以上的 逆转录病毒致癌基因，有相应的正常细胞基因，称作细胞癌基因（c-onc），它们只有在特定条件下，才引发癌变。,这些致癌基因按其蛋白质产物可分以以下五类：1.src 家族:10余种基因,表达酪氨酸蛋白激酶类;2.ras 家族:多种表达信息传递蛋白质基因,G蛋白;3.myc家族:数种表达DNA结合蛋白基因,起转录调控;4.sis家族:致癌基因是为生长因子编码的基因;5.erb 家族:四种表达细胞骨架蛋白质基因,与细胞形态和运动有关。致癌基因的发现，使肿瘤发病机制的研究深入到分子水平，而有关致癌基因在什麽情况下
12、才会表达成癌细胞，将是一个十分重要的课题。,第四节蛋白质的生物合成,一 遗传信息的传递中心法则人体在胚胎发育及出生生长发育期，都进行着旺盛的蛋白质生物合成，在成年以后体内新陈代谢仍需不断合成蛋白质，故生命过程中始终进行着蛋白质的生物合成。当细胞分裂时，母细胞可以将其代谢类型及各种生物学特性传给子代，目前认为这与遗传有关，且已证实核酸是生物遗传的物质基础。蛋白质一级结构中氨基酸的排列顺序，由DNA分子中的特定核苷酸排列顺序所决定，这就是生物遗传的基因，DNA遗传信息通过自我复制传给子代DNA分子上，子代蛋白质的合成由DNA转录,的RNA指导下合成特异的蛋白质，这就是基因表达。遗传信息的流向是DN
13、A RNA 蛋白质，也就是50年代Crick提出的生物遗传中心法则:,蛋白质的合成基因密码由DNA转录到m RNA上，由 m RNA 作模板指导下合成蛋白质，由t RNA搬运氨基酸，在r RNA中装配合成蛋白质。,二 RNA在蛋白质生物合成中的作用,（一）m RNA的功能与密码：m RNA带有从DNA上转录来的遗传信息，这些遗传信息是以碱基排列顺序的方式存于m RNA分子中，有人实验证明:每条m RNA都含有特异的密码区，沿着 5 3 的方向,每三个碱基组成一个密码子(codon),也称作三联密码子,每个密码子对应一个特定的氨基酸。,DNA m RNA与蛋白质中氨基酸排列顺序的相互关系,遗传信
14、息的密码：,遗传密码的基本特点:1.密码的连续性;2.密码的简并性;3.终止密码与起始密码;4.密码的通用性。（二）t RNA的功能：t RNA种类很多，每种氨基酸都会有26种特异的t RNA，t RNAII号环有三个核苷酸5 3组成反密码子，与m RNA密码子5 3 配对。,t RNA II 号环有三个核苷酸5 3组成反密码子，与 m RNA 密码子5 3 配对：（三）r RNA与多核蛋白：r RNA是一种小颗粒，每个细胞含几百到几千个，r RNA约占核蛋白体干重的60%，大肠杆菌核蛋白体由30S和50S两个亚基组成，小亚基由16S r RNA和21种蛋白质组成，大亚基由23 S r RNA
15、和5S r RNA 及34种蛋白质组成。,生 物 细 胞,三 蛋白质的生物合成,蛋白质合成过程非常复杂，有将近200种成分参加。（1）氨基酸的活化与搬运；（2）肽链合成的起始；（3）肽链的延长；（3）肽链的终止。（一）氨基酸的活化与搬运,（二）原核细胞多肽的合成核蛋白体循环,1.肽链合成的起始:起始因子(IF)进入核蛋白体使30S亚基与50S亚基结合,m RNA起始密码AUG于5末端下游25个核苷酸处，IF3固定在m RNA5帽子端。,2.肽链的形成与延长需两个延长因子(EF-TUEF-G)：EF-TU负责带领氨基酰t RNA进入核蛋白体,EF-G使核蛋白体移动一密码子。,肽链的延长分三步（1
16、）注册与第二个密码子对应的氨基酰t RNA与带有GTP的EF-TU结合进入核蛋白体。,（2）成肽：两个氨基酰t RNA附近的转肽酶将fmet-tRNA的甲酰蛋氨酰转移至A位氨基酰t RNA的氨基上生成末端的二肽。,（3）转位：核蛋白体在转位酶EF-G催化下移动一个密码子，第一个tRNA由出口部位（E）脱离，供重新使用。EF-TU-GTP 又带第三个氨基酰t RNA进入A位。重复上述过程，延长肽链。,3.肽链合成及终止：当核蛋白体移动到m RNA终止密码时,有一专一蛋白质释放因子,水解tRNA3末端-OH的酯键,使成熟的蛋白质分子释放出核蛋白体。,（三）真核细胞蛋白质的合成,真核细胞蛋白质的合成
17、基本与原核细胞相同，差别如下：1.参于翻译的因子多,有eIF1 eIF2 eIF3 eIF5等;2.真核细胞核蛋白体较大(80S含60S和40S);3.形成起始复合物的机制不同,eIF2参于与m RNA帽子结合。,（四）线粒体中的蛋白质合成,线粒体含有自己独特的DNA，它编码2个r RNA、22个 t RNA和 13个蛋白质（均为独特蛋白质），2个r RNA、22个 t RNA参于这13个蛋白质的合成。,（五）蛋白质合成后的折叠,1.参与蛋白质折叠的酶类：1)蛋白质二硫键异构酶(PDI);2)肽链脯氨酸异构酶(PPI)。2.分子伴侣:1);2);3);4);5)。1997年诺贝尔生化奖，S.B
18、.Prusiner朊病毒（pron）,蛋白质合成后的折叠,.,四 药物对遗传信息传递过程的影响,生命过程中，DNA、RNA和蛋白质的生物合成从不间断，这些物质的新陈代谢，保证了生命的延 续。人们研究许多物质，可以干扰肿瘤、病毒和有害细菌的DNA、RNA和蛋白质的合成过程，这些物质就是治疗疾病的药物。1.干扰核苷酸合成的药物:如抗叶酸代谢的甲氨蝶呤,抑制四氢叶酸的合成,使病原体内的“一碳基团”供给受阻,使嘌呤核苷酸、胸腺核苷酸就无法合成。2.能影响核酸的合成药物:如烃基化剂和抗生素类。如环磷酰胺、噻替哌、马利兰、氮芥等使鸟嘌呤的7-位氮烃化，造成DNA复制产生缺陷DNA分子。抗生素自力霉素、更生霉素和光辉霉素等。,3.影响蛋白质生物合成的抗生素:,这类抗生素很多：,第十二章 作 业,1.人或动物的核酸来源主要是什麽?在什麽组织中合成的?2.参与蛋白质合成的有几种RNA,它们由什麽转录的?DNA起什麽作用?3.DNA,RNA与蛋白质在遗传信息递中的关系是什麽?4.DNA在生物体内采取什么方式复制，保证遗传信息的准确保留。5.写出下列物质的英文名称:核酸内切酶 核酸外切酶 半保留复制.DNA聚合酶 转录酶 逆转录 中心法则 密码子,
