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1、1,精神疾病的躯体与药物治疗,赵靖平 教授,2,概述,药物治疗电抽搐治疗（ECT)精神外科治疗胰岛素昏迷治疗躯体治疗与心理治疗相结合,3,表1 神经科学狭义定义 研究大脑和神经功能的科学方法 应用实验动物进行研究 应用药物为工具研究神经生物学和分子学机制与精神药理学相关的研究发现 神经递质和相关酶与受体的发现 神经传导的原理 神经功能的分子遗传调节 动物行为的神经生物学调节,4,表2 生物精神病学狭义定义 研究与精神障碍相关（原因或结果）的大脑神经生物学异常方法 研究对象为精神疾病患者 以精神药理学研究成果为指引，寻找受体、酶、递质、基因和基因产物的异常与特定精神疾病诊断的关系 生物化学检测对
2、象可为全血、尿、脑脊液、外周组织如血小板或淋巴细胞、尸检脑组织、以及使用促激素释放药物后的激素精神药理学的相关发现 精神疾病中很少有明确的生物学损伤，例：抑郁症、精神分裂症和自杀行为者发现有五羫色胺受体异常和五羫色胺代谢的异常 寻找神经精神疾病的遗传学基础,5,表43 精神药理学狭义定义 使用药物治疗精神症状 研发新药物，研究药物作用的靶酶和靶受体的科学方法 研究精神疾病患者 偶然的临床观察 在临床研究中，作用机制明确的药物所产生生物和行为反应能为特定精神疾病的何处脑功能异常提供线索 在药物研发中，假定理论上的靶酶和靶受体能调节精神疾病的症状精神药理学的相关发现 在临床研究中，最初常常是偶然发
3、现某药物有临床疗效，然后才发现作用的生物学机制 新药研究中，特定的酶和受体常常是药物作用的第一靶点：早期实验使用化学方法合成药物；动物实验检查药物的生物化学作用、行为效应和毒性；人体试验（病人和正常志愿者），研究安全性与疗效 发现和使用抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药和改善认知的药物，以及药物滥用,6,一、精神药物的概念,精神药物的定义作用为中枢神经系统使异常的精神活动（知、情、意）变成正常，消除精神（心理）症状，恢复正常的精神功能,7,精神药物的分类,根据主要适应症分为：抗精神病药（Antipsychotics）抗抑郁药（Antidepressants）抗躁狂药或心境稳定剂（Antimanic
4、 drugs or mood stabilizers）抗焦虑药（Antianxiety drugs，anxiolytics）精神兴奋剂（stimulants）,8,给患者与家属的治疗指导,药物早期的不良反应(如头晕、口干等)治疗起效与显效出现的时间（起效缓慢的情况）最早改善的症状常见的不良反应可能的严重不良反应服药的持续时间,9,二、抗精神病药,药物：能缓解精神运动性兴奋、有效的控制精神病性（分裂症状）神经阻滞剂强镇静药,10,阳性症状,阴性症状,情感症状,认知损害,妄想,幻觉,言语紊乱瓦解性症状,紧张症,情感淡漠,意志缺乏疏懒少语,社交退缩,注意,记忆执行功能,抑郁,焦虑消极自杀,敌对攻击,
5、社会/职业功能受损,11,精神分裂症治疗目标的演变,减少攻击性减少自伤,在家属帮助下可以院外治疗,控制阳性症状,延缓复发控制阴性症状,1960s前,1960-70s,1980s,1990s,改善社会功能回归社会,21世纪,12,Role of dopamine in the CNS,Dopamine modulates various brain functionsMoodCognitionMotor functionMotivationDriveAggressionPleasure,Kaplan HI,Sadock BJ.In:Synopsis of Psychiatry:Behaviora
6、l Sciences,Clinical Psychiatry.8th ed.1998:chap 3.Hardman JG,et al.In:Goodman&Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics.9th ed.1996.,13,典型抗精神病药作用机制,阻滞多巴胺受体(D2)抗精神病作用(中脑边缘投射)典型药的临床效价与D2受体阻滞程度相关主要改善精神分裂症的阳性症状 药源性阴性症状作用(中脑皮质投射)锥体外系副作用(黑质纹状体投射)催乳素升高作用(结节漏斗投射),14,典型抗精神病药作用机制,阻滞乙酰胆碱受体(M1)口干、便秘、视物模
7、糊、嗜睡等副作用阻滞组胺受体(H1)体重增加、嗜睡等副作用阻滞去甲肾上腺素受体(1)头晕、体位性低血压等副作用,15,第二代抗精神病药药理学（非典型）特点,D2的亲和力低5-HT和NA的亲和力相对较高D2/5-HT2A的比率较低（非典型特点）一定程度的解剖特异性（影响边缘系统和额叶皮质区，对纹状体影响小）动物体内没有（或很少）致木僵和阿朴吗啡拮抗作用调节谷氨酸受体介导的功能和行为,16,非典型抗精神病药D2/5-HT2 受体阻断药,氯氮平奥氮平奎硫平利培酮,寿廷多齐哌西酮佐替平,17,精神障碍药物治疗发展概况,30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00,ECT,Ziprasi
8、done,18,抗精神病药的适应症,精神分裂症：急性治疗期与预防复发维持治疗分裂情感障碍躁狂的急性兴奋状态精神病性抑郁的急性期治疗,19,常用抗精神病药的类别,传统抗精神病药(第一代，DA拮抗为主)吩噻嗪类：氯丙嗪（C.P.Z.)，奋乃静，三氟拉嗪等硫杂蒽类：泰尔登（chlorprothixene）丁酰苯类：氟哌啶醇haloperidolSubstituted benzamide：舒必利sulpiride非典型抗精神病药(第二代，DA与5-HT拮抗或多受体拮抗)：氯氮平(clozapine)，利培酮(risperidone)，奥氮平(olanzapine)，奎硫平(quetiapine),20
9、,用法与用量,低剂量开始，1-2周逐渐加至有效治疗剂量急性期治疗：6-8周稳定巩固期治疗：症状消失后保持治疗剂量 4-8周维持期治疗：使用 1/2 or 1/4 的治疗剂量持续2 年以上以预防复发儿童、老年、脑损伤患者的治疗剂量要低,21,不良反应与处理（一）,锥体外系症状（EPS）急性肌张力障碍：（扭转痉挛），（动眼危象），（角弓反张）静坐不能：不宁腿，伴明显焦虑，想死类帕金森综合征：震颤，肌张力增高，运动减少迟发性运动障碍（TD）：不自主运动、舞蹈样动作等较少引起EPS的药物:氯氮平，非典型抗精神病药,22,不良反应与处理（二）,血泌乳素升高：泌乳，月经紊乱,男性乳房女性化(氯氮平、奎硫平
10、、奥氮平较少引起)肾上素阻断作用：体位性低血压，反射性心悸，抑制射精(奋乃静和氟哌啶醇较少引起)抗胆碱能作用：口干，尿潴留，便秘，加重青光眼(除氯氮平外，其它药物较少引起),23,不良反应与处理（三）,其他：ECG异常改变（QT 间期延长），体重增加（氯氮平和奥氮平多见），过敏性皮疹,阻塞性黄疸,转氨酶升高,癫痫发作与粒细胞缺乏症(后二者是氯氮平的严重不良反应)。.恶性综合征:一种罕见但严重的不良反应，表现有 EPS加重,高热,心悸,大汗,血压明显波动,肌肉僵硬,WBC 与血CPK明显升高,意识障碍,严重者因出现躯体并发症死亡。,24,传统抗精神病药的局限（DA-D2拮抗剂）,仅能控制2/3病
11、人的阳性症状对阴性和认知症状作用很少有很多令人烦恼的副反应使病人依从性差，导致治疗不佳的结局抗胆碱能作用(便秘、视物模糊)持续的高催乳素血症可导致性功能及月经障碍锥体外系反应最多见（在产生抗精神病作用的剂量范围必然出现EPS）仍是治疗分裂症的选择,25,第二代抗精神病药品种,阿米舒必利（D2/D3拮抗剂）氯氮平（先驱，疗效高，风险也高）奥兰扎平奎的平利培酮舍吲哚，齐哌西酮，佐太平,26,第二代抗精神病药药理学（非典型）特点,D2的亲和力低5-HT和NA的亲和力相对较高D2/5-HT2A的比率较低（非典型特点）一定程度的解剖特异性（影响边缘系统和额叶皮质区，对纹状体影响小）动物体内没有（或很少）
12、致木僵和阿朴吗啡拮抗作用调节谷氨酸受体介导的功能和行为,27,非典型抗精神病药的药动学与治疗剂量,氯氮平 利培酮 奥氮平 奎的平 Tmax 3 1.5 5 1.5蛋白结合率 92-95 90 93 83活性代谢物 无 有 无 无代谢酶CYP1A2 CYP2D6 CYP1A2CYP3A4CYP3A4 CYP2D6T1/2(h)10-100 6-24 20-70 4-10成人剂量(mg/d)300-600 3-6 10-20 300-600老年剂量(mg/d)25-200 0.5-2.0 2.5-10 50-200,28,利培酮,1997年在国内完成进口药注册临床研究并上市，将氟哌啶醇与利坦色林的
13、化学结构组合而成，以达到对阳性与阴性分裂症状都有效，又能减少EPS的目的。主要阻滞5-HT2A和D2，对1、2和H1有低度亲和力。半衰期约20小时，可每日一次给药。9羟利培酮为活性代谢物。3-6mg/d对多数患者适宜，对部分患者，特别是老年人，低于此剂量可能也有效。剂量大于6-8mg/d时不良反应明显加重而难以耐受。食物与吸烟不影响药代动力学。,29,奥氮平,1999年在国内完成进口药注册临床研究并上市。与5-HT2A和M1受体亲和力较高，与D1、D2、H1、1的亲和力相对低一些，与2有低度亲和力。半衰期约30小时，每日一次与分次给药的疗效与耐受性近似。当药物被切开或碾碎时因片衣被剥离后该药会
14、在空气中迅速氧化。生物利用度不受食物影响，因由CYP1A2酶代谢，吸烟可缩短半衰期而需加大剂量。,30,奎的平（Quetiapine）,2000年国产奎的平完成II期临床试验被批准上市，进口奎的平同年也完成进口药注册研究，近期可能在国内上市。该药对5-HT2A，1和H1有高度亲和力，对D2与2有中度亲和力，对D1和M1为轻度亲和力。奎的平对边缘系统有选择性作用。稳态的消除半衰期为近7小时，每日需2次给药。日剂量为300-600mg，老年人有效剂量低于此剂量。主要由CYP3A4代谢，吸烟不影响血药浓度,31,药物选择（一）,权衡治疗作用与不良反应两方面控制幻觉妄想为主：所有抗精神病药（主要考虑不
15、良反应的差异）控制兴奋、敌意、攻击：优先考虑具有镇静的药物，C.P.Z,氯氮平,C.P.Z 和氟哌啶醇可以肌肉注射达到快速镇静以阴性症状为主:选用舒必利，第二代抗精神病药,32,药物选择（二）,对老年患者或伴有躯体疾病的患者:选用奋乃静、第二代抗精神病药（氯氮平除外）对服药依从性差的患者:选用长效注射剂或第二代抗精神病药对难治性精神分裂症:氯氮平（血象监测防止粒细胞缺乏症）,33,总结,传统抗精神病药：对阳性症状有效价格低廉高EPS 和高泌乳素血症需要逐渐增加调整剂量对阴性症状的疗效不理想,34,总结,第二代抗精神病药：阳性症状疗效与传统药相似，对阴性症状优于传统药EPS 和高泌乳素血症发生率
16、低安全性较高 使用方便价格较昂贵,35,第二代抗精神病药临床新用途,痴呆的行为与精神病性症状器质性精神病性症状双相情感障碍（氯氮平较肯定，其他药物尚待证实）儿童行为障碍（奎的平，奥氮平，利培酮）,36,第二代抗精神病药优点,提高生活质量改善医患关系减少住院时间降低住院次数便于长期维持治疗一线药物（不等于最佳药物）首选：帕金森病、锥外症状敏感、迟发性运动障碍、因药物出现月经不规律的女性推荐：对药物敏感的青年、老年、儿童,37,三、抗抑郁药,定义：治疗抑郁障碍、缓解抑郁心境的药物，但不提高正常人的情绪，不是精神兴奋剂药物种类三环类抗抑郁药(TCAs)单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)新一代抗抑郁药:S
17、SRIs,SNRIs,NaSSA,38,作用机理,三环类与四环抗抑郁药:非选择性抑制 5-HT 和去甲肾上腺素的再摄取MAOIs:抑制MAO酶的活性，使单胺神经递质的降解减少SSRIs:选择性抑制5-HT的再摄取（selective serotonin reuptake inhibitors）SNRIs:选择性抑制5-HT和去甲肾上腺素的再摄取（selective 5-HT and noradrenaline reuptake inhibitors）,39,Kaplan HI,Sadock BJ.In:Synopsis of Psychiatry:Behavioral Sciences,Cli
18、nical Psychiatry.8th ed.1998:chap 3.Hardman JG,et al.In:Goodman 278:42-49.,Role of serotonin and norepinephrine in the central nervous system(CNS),Serotonin and norepinephrine modulate various brain functionsMoodSleepCognitionRegulation of sympatheticnervous systemSensory perceptionTemperature regul
19、ationNociceptionAppetiteSexual behavior,40,TCA的常用药物与适应症,阿米替林（Amitriptyline）:具有镇静作用，多用于伴有焦虑、激越、失眠的抑郁症病人丙米嗪（Imipramine）:较少镇静但有激活作用，多用于精神运动性迟滞的抑郁症病人，避免夜间服用而引起失眠氯丙米嗪（Clomipramine）:具有抗抑郁和抗强迫作用，是治疗强迫症的一线用药,41,用法与用量,低剂量开始，1-2周逐渐加至有效治疗剂量急性期治疗有效剂量：150-300mg/d,口服4-8周稳定巩固期治疗：症状消失后保持治疗剂量 4-6周维持期治疗：使用 1/2 or 1/4
20、 的治疗剂量持续6个月以上以预防复燃儿童、老年、脑损伤患者的治疗剂量要低,42,不良反应,抗胆碱能不良反应：包括自主神经系统与心血管系统自主神经系统:口干，尿潴留，便秘，加重青光眼心血管系统:心悸、心律失常、低血压、ECG异常、房室传导阻滞神经系统:震颤,共济失调，癫痫发作其它少见的有：皮疹,黄疸,粒细胞减少,43,过量中毒,心血管:室颤,传导阻滞,低血压呼吸系统:呼吸抑制CNS:激越,惊厥,谵妄,昏迷严重的抗胆碱能不良反应,44,TCA抗抑郁药的禁忌症,粒细胞减少症青光眼心脏疾患前列腺肥大严重肝脏疾患,45,单胺氧化酶抑制剂(MAOIs),MAOIs 只作为第二线抗抑郁药，因为：与药物和食物
21、的相互作用引起高血压危象（酪胺效应）肝脏毒性,46,选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）,SSRIs的优点(与TCAs比较):几乎无抗胆碱能不良反应抗组胺作用若，镇静作用少，不增加食欲无拮抗alpha1肾上腺受体的不良反应：很少引起体位性低血压、心悸、ECG异常、房室传导阻滞极少有药物过量的危险性每天服药1次，很少需要调整剂量，使用方便 适用人群广泛,47,常用药物与适应症,氟西丁（Fluoxetine）:抑郁障碍,强迫症,神经性贪食症帕罗西汀（Paroxetine）:抑郁障碍,强迫症,惊恐发作,社交恐怖症舍曲林（Sertraline）:抑郁障碍,强迫症,惊恐发作西酞普兰（citaprol
22、am）：抑郁障碍,强迫症,48,SSRIs的不良反应,消化道5-HT兴奋症状:恶心,呕吐,腹泻、口干CNS:神经质,激动,失眠,震颤,头痛性功能障碍:抑制性兴奋高5-HT综合征(SSRIs与MAOI或高剂量的TCAs合用时发生):激越,不安,肌阵挛，反射亢进，大量出汗，手抖，震颤，腹泻，腹痛，共济失调,惊厥,昏迷，甚至死亡,49,治疗强迫症的药物,TCAs:仅有氯丙米嗪所有的选择性5-HT再摄取抑制剂治疗剂量高于抗抑郁的剂量巩固治疗的时间更长，容易复燃,50,NE及5HT再摄取抑制剂（SNRIS类）,万拉法辛（venlafaxine），有普通型制剂（IR）及缓释剂（XR）两种。具有NE和5-H
23、T双重摄取抑制作用，还有轻度的DA再摄取抑制作用，三种递质再摄取的抑制作用与药物剂量相关。低剂量时以DA为主，兼有轻度的5-HT作用。中等剂量以5-HT和NE作用为主，高剂量时则NE作用最强。万拉法辛对M1、H1、l受体作用轻微，相应不良反应亦少。,51,使用方法：最小有效量50mgd，范围为75mg300mg/d，一般为150mg225mgd，分23次服。万拉法新缓释胶囊（怡诺思）每粒75mg150mg，有效剂量75mg300mg用，日服1次。不良反应：万拉法辛安全性好，不良反应少，常见不良反应有恶心、口干、出汗、乏力。焦虑、震颤、阳痿和射精障碍，不良发生与剂量有关，中至高剂量时血压可能升高
24、。,52,选择性NE再摄取抑制剂（NRIs）,瑞波西汀（reboxitine）：主要抑制NE的再摄取与拮抗2自受体，升高突触间隙的NE浓度而发挥抗抑郁作用。对M1、H1、l受体几乎没有兴奋或抑制作用。成人治疗抑郁症剂量为4mg，bid。一日高量不超过12mg。不良反应有：口干、便秘、出汗多、勃起困难、排尿困难、心动过速、静坐不能、眩晕或体位性低血压。,53,2-拮抗和5HT2、5HT3拮抗剂,米氮平（mirtazapine）：是近年开发的具有NE和5-HT双重作用机制的新型抗抑郁药，被称为NE和特异性5HT抗抑郁药（NaSSA）。米氮平在对NA和5-HT的调节方面不同于其他抗抑郁剂，不阻断神经
25、递质的再摄取，其独特的抗抑郁机理在于阻断NA神经元突触末梢的肾上腺素2自受体和突触前5-HT神经元末梢有抑制作用的2异受体，可同时增加NA和5-HT的释放，使突触间隙中两种递质的浓度增高。,54,四、抗躁狂药（心境稳定剂）,定义：用于治疗躁狂，并对躁狂与抑郁复发具有预防作用，不会引起躁狂与抑郁两种临床互相转变的药物。主要药物有：碳酸锂（Lithium carbonate）抗惊厥药，包括：卡马西平（Carbamazepine）丙戊酸盐（Valproate sodium or magnesium),55,适应症,治疗躁狂与轻躁狂与抗精神病药或苯二卓类药联合使用治疗急性躁狂兴奋预防双相障碍躁狂与抑郁
26、的复发与抗抑郁药联合使用治疗双相抑郁，并预防抗抑郁药引起转躁,56,锂盐的剂量与血锂浓度监测,锂盐的治疗剂量与中毒剂量接近，因此在治疗期间需要监测血锂浓度以指导调整剂量。在治疗头3周需要根据血锂来调整剂量。在早晨服药前取血测定血锂的谷浓度。急性期治疗有效浓度范围为 0.8-1.2mmol/L，预防复发的血锂浓度范围为 0.5-0.8mmol/L，中毒血锂浓度为1.4mmol/L，服药方法：逐渐增加剂量至有效血锂浓度，在饭后服药以减少碳酸锂对胃的刺激，减少消化道反应。小孩与老年的剂量应低。,57,碳酸锂的不良反应,早期不良反应:口干,多饮,多尿,震颤，疲劳乏力后期不良反应:手细震颤(粗大震颤是锂
27、中毒的先兆),多尿及肾浓缩功能减弱,甲状腺增大与甲低,记忆损害,ECG改变(T 波低平,QRS增宽),58,碳酸锂的中毒症状,严重恶心,呕吐,腹泻手与肢体的粗大震颤共济失调,构音不清肌束震颤,反射亢进意识模糊,昏迷惊厥肾功能衰竭心功能紊乱,59,锂中毒的预防与治疗,定期监测血锂浓度,特别是高危人群避免低盐饮食一旦中毒，立即停药，补水补钠促进锂的排泄,严重病例进行透析，对症处理,60,卡马西平与丙戊酸盐,主要用于：锂盐治疗无效的双相患者快速循环的双相患者（对锂盐不敏感）不能耐受锂盐的患者丙戊酸盐的安全性相对比卡马西平高,61,不良反应,卡马西平:头晕、嗜睡、恶心、呕吐、复视、粒细胞缺乏症丙戊酸盐
28、:镇静,疲劳,震颤,消化道反应,62,抗焦虑药,苯二氮卓类药：药理作用：抗焦虑镇静催眠抗惊厥肌肉松弛作用,63,治疗焦虑的药物,基本抗焦虑药:苯二氮卓类药丁螺环酮其他具有抗焦虑作用的药物:一些TCAs,SSRI受体拮抗剂（心得安等）,64,如何使用BZs,抗焦虑：短效作用(24 hrs):安定（diazepam）,氯硝安定（chlorazepate）,阿普唑仑（alprazolam）(bid or tid)用于催眠:短效:三唑仑,米哒唑仑（用于入睡困难）长效:硝基安定,氟安定（用于易醒和早醒）,65,不良反应,嗜睡，眩晕运动协调性,大剂量影响驾驶及操作机器撤药症状:焦虑,失眠,震颤,感觉过敏，抽搐(罕见),66,丁螺环酮,5-HT1A 受体弱激动剂与BZ 受体无亲和力不引起镇静和依赖起效慢维持治疗好兼有抗抑郁作用（高剂量）坦度螺酮,67,Hypnotics,Promote sleep and treatment for insomniaShort acting:ZopicloneZolpidemZaleplon,
