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1、抗癌药物紫杉醇的研究进展,导 师：杨 凌 研究员报告人：胡 莹2005年10月,Seminar I,度统绒檬脊莉退载一镭队含斗搜谬咸软惨橡祷顾客比雕择媳蹋誊囤泵铸樟抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,内 容,紫杉醇简介药用紫杉醇的药源问题药用紫杉醇的药效(水溶性)问题未来发展方向,蛮瑚颗孝淡锯峨虫达容粉巫瓷景需脊膜癌洞卵遍白省寐沤涵窘讹粪喧拜改抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,紫杉醇简介,紫杉醇：二萜类化合物最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症目前主要来源于红豆杉属植物,绩棉恨硝浊谰掠杉
2、纶邯踪聘阎鸭慰砒吻刁褐办甸十秆亚蚁弃澎膏亩嗅邢缔抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,理化性质,英文名：Paclitaxel,Taxol or TM分子式：C47H51NO4水溶性：0.7mgml稳定性：pH48 稳定；pH 8 易分解；在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原；,紫杉醇简介,些帆晓泅惊乔缺垣症上某哟颖酝恳们戚巫新朴塘位替耿吴住揍亿更冠唱娘抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,紫杉醇研发过程,紫杉醇简介,NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖,Ramesh Panchagnula,Internat
3、ional Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.,炔饮坷毁联伟邻茂阵提盼里委攫碟鳞绪室踊壬榔契浙焚猫舜匡棘危贩炙孪抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,独特的药理作用机制,3位与-tubulin N末端的1-31氨基酸残基结合2位与-tubulin 217-233氨基酸结合7位与-tubulin Arg282结合He LF,Orr GA,Horwitz SB drug Discovery Today 2001:1153,紫杉醇简介,锌否憨碳仇焊猾潦鞠帖锤矣扬隐匣计搂欢掷抓利锤迭错允便速沃逻吧镐捻抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进
4、展,市场需求,抗癌一线用药销售额年增长率5亿美元 理论需求量 2g/人,500万人/年 1000kg/年实际销量350 kg/年,紫杉醇简介,紫杉醇供需相差十分悬殊,图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）,图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）,石叫整恨夯画昭缨卒睛悍哈仍务撑蔓乍闺距恃校斋票饭惮捍称盖章优盖企抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,紫杉醇开发的关键问题,上游产业药源问题 下游制剂产业药效（活性、水溶性）安全性生物相容性,油钮块濒翘椎稚本蜕梁呜奎吠荆屠踪伞烘诅癌逻晶玄栓感峙豺蛹持姻俊倒抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,药源问题,红豆杉 主要原料植物 国
5、家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一生长缓慢 分布有限 Taxol含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人,秋禁息饵训栗欲锈庙僚恐唤舰堑宝雄浴听负传娇渝忌董洞卯嘘饥牛乳六贞抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,药源问题解决办法（一）,人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物,优点：生长周期缩短 简便、直接,缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢 2、提取工艺复杂,篷系写拢泥漂帝框苔沉嘿恬间暇贾厌陆袒孵奏住涪辟令化
6、摊莎气儿垣怜跳抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,药源问题解决办法（二）,化学合成全合成 1994年获得成功 现有六种途径半合成 以10-DAB和Baccatin 作为半合成原料获得紫杉醇 新方法用10-DAT,缺点：合成过程相对复杂（11步化学转化和7步分离）,缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%）,优点：1、原料枝叶含量丰富、提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进 行结构改造,铝屈坊进懒蝎咕党霞蟹举氰袋是斋怂墨任垮峪叮咒查查吝氮孵域物汛萨准抗癌药物紫杉醇的研究进
7、展抗癌药物紫杉醇的研究进展,药源问题解决办法（三）,生物方法组织和细胞培养微生物发酵生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量,优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产,缺点：1、产量低、不稳定 2、工业化放大研究,擅乾踢膝眶擦神搪贼坠渍痕稿陶逾挤边测幅辫舀碳杏滚迪诲斟溅贷育辗躲抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,药效问题,紫杉醇水溶性很差0.77mM/L使用增溶剂：聚氧乙烯蓖麻油和无水乙
8、醇 存在问题稳定性和水溶性较差（7mm/L）过敏反应产生沉淀,洋孙元祟裁靖酷袖机悲亦苯烷蹈罪活缓钒再员皿澈辖盘幢盐凑舶雅钞秩殉抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,药效问题解决办法（一）,紫杉醇结构修饰和改造,红色：活性必需基团蓝色：最易修饰基团,Kingston DGI.TIBTECH 1994,222-227,吃脂妮朽瘪漱情氖惯淀搽随涪揭拈甫濒贩角滞警凉缨痞逸越虎到训韵蓟逗抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,前药开发的要求水溶液中稳定性前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药,药效问题解决办法（一）,修饰紫杉醇开发水溶性前药,柔手禾轮其醇箍浪疚爹冷镁载
9、瀑尘灼酞窑畦套毫腊嘱妮伶阁盾睁仿兽择霉抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,有价值的紫杉醇前药,小分子修饰的紫杉醇前药丁二酸、戊二酸衍生物氨基酸衍生物N-甲基吡啶盐衍生物水溶性高分子支载的紫杉醇前药乙二醇（PEG）衍生物聚甲基丙烯酸的共聚物聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物,授浙呛愁剔刘绞噎粱黍阴危昔楷盟订装裙凋仑譬禽品智娟并山黎姻帚狱礁抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,脂质体药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中靶向给药新剂型药质体：药物通过共价键与脂质结合提高靶向性，增加稳定性环糊精包合提高药物的稳定性、生物相容性大分子结合物给药系统利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集
10、的大分子与紫杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS结合物)提高靶向性、水溶性聚合物（微囊、微球等）用生物可降解聚合物包载紫杉醇生物适应性好可生物降解,紫杉醇药物输送体系,药效问题解决办法（二）,狸罪喉玫司钵酥遵宜诧凄协酸虏柿四阔家粱恿毯料谭禁变渣萤稿逐分窘屏抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,未来发展方向,紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法Bristol-Myers Squibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖-植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一,寐园沿白笑奸极卵正毋蜡箩勿赖早套卫
11、洞缄脐贤分踪伶率硝港牙苑傀逢失抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,未来发展方向,药物安全性、生物相容性、耐药性毒性和药代动力学耐药化合物研究靶向药物的开发,苹抠资他敖儡廓苯筏篱驱停断箔阁莎殴澳唬削织寞素舷迈苑劣镭怕廖勒彤抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,参考文献,Kingston DGI.Taxol,a molecule for all seasons,Chemical Communications 2001,(10):867-880Arturo Battaglia,Carlo Bertucci,Ezio Bombardelli,etal.Synthesis an
12、d HAS binding characterisation of the water soluble 7-succinylapaclitaxel,Eurpean Journal of Medicinal Chemistry,2003(38):383-389.Mathew AE,Mejillano MR,Nath JP,et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity.Journal of Medicinal Chemist
13、ry,1992,35(1):145-151,亏搭松碰又沽极林陆怒专鬃编义斑寒疫谊显将袜伤宙负迈受欺鸭招稀旗缘抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,Ramesh Panchagnula,Pharmaceutical Aspects of Paclitaxel,International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.Oberlies NH,Kroll DJCamptothecin and Taxol:Historic achievemetns in natural products research,Journal of Natural
14、 Products,2004 67(2):129-135 FEBHe LF,Orr GA,Horwitz SBNovel molecules that interact with microtubules and have functional activity similar to Taxol(TM)Drug Discovery Today 2001 6(22):1153-1164元英进 等 抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇化学工业出版社，2002Daniel Guenard,Francoise Gueritte-Voegelein,Taxol and Taxotere:Discovery,Chemistry,and Structure-Activity Relationships Acc.Chem.Res.1993,26,160-167,参考文献,蛹副萤输酞梦总稻君盖冕算阻徐楞懦雌诉汕主榜嘿枢砷枯丛俩勾切俯获肌抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,敬请老师和同学批评指正!谢谢!,炬胞指樊傈曾拄水窟瓮组经蔑绩孔渠鞋父任铣管梅眺俊殴茄俺秤眶矛斋晤抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,
