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1、肺脏药理学,LungsPharmacology,2014年下学期专业理论学习,麻醉科赵海芳,目录,支气管平滑肌张力,气道平滑肌细胞呈长梭形，两端有树状突起。肌细胞平行排列组成肌束，肌束之间被含有胶原和弹性纤维的空隙分隔。气道平滑肌细胞没有明显的横纹，主要因为其肌原纤维的肌小节排列不整齐。组成肌小节的收缩成分为粗肌丝和细肌丝。,支气管平滑肌张力,粗肌丝由肌球蛋白（myosin）每个肌球蛋白 2个高分子量亚单位（重链，分子量为 200kD）两个不同类型的低分子量亚单位（轻链，分子量分别为20kD和17kD）HHL1L2组成方式,支气管平滑肌张力,支气管平滑肌张力,2条重键的尾部相互缠绕形成粗肌丝的
2、主干，头部伸出粗肌丝主干形成横桥。头部含有及细肌丝结合的位点及ATP酶活性位点。细肌丝的成分为肌纤蛋白，当胞浆Ca2+浓度升高到一定水平时，呈游离状态的球形肌纤蛋白单体聚合成纤维状的细肌丝。,气道平滑肌收缩的启动机制：肌细胞膜电位去极化或膜受体激活，钙通道开放，引起外钙内流或胞内钙库释放，使胞浆Ca2+浓度增高，,支气管平滑肌张力,Ca2+钙调素（CaM）形成Ca2+-CaM复合物（Ca2+)4-CaM-MLCK三元复合物+肌球蛋白轻链激酶（MLCK）,肌球蛋白轻链激酶（MLCK）,支气管平滑肌张力,肌球蛋白轻链磷酸化 粗、细肌丝结合，水解ATP释放能量使横桥摆动,启动平滑肌的横桥循环，肌细胞
3、产生机械收缩。,支气管平滑肌张力,支气管平滑肌张力,挥发性麻醉药,支气管平滑肌张力,吸入麻醉药,支气管平滑肌张力,具有潜在的肺保护作用,黏膜纤毛功能和表面活性物质,气管支气管树通过向上清除粘液而排出异物颗粒、微生物以及死亡细胞是肺的基本防御机制。有纤毛的呼吸道上皮延伸至整个呼吸道。从气管到肺泡密度逐渐下降。纤毛从近心端想远心端运动将异物送至气管。纤毛的摆动受很多因素影响。,黏膜纤毛功能和表面活性物质,挥发性麻醉药可以通过降低纤毛摆动频率、干扰后时性或改变粘液生成量及物理性质来降低黏液清楚速率。七氟烷对体外培养的大鼠气管上皮细胞具有最弱的纤毛抑制作用。对于吸烟的患者，吸入性麻醉药可能会引起黏液运
4、输功能的进一步下降。,黏膜纤毛功能和表面活性物质,肺表面活性物质通过降低肺泡的表面张力而减少呼吸作功。是一种由蛋白质和磷脂组成的混合物，由肺泡型细胞合成。长时间给予吸入性麻醉药对肺泡表面活性物质代谢产生不利的影响。但是吸入性麻醉药对黏膜纤毛功能、表面活性物质的免疫调节的对照研究有待进行。,肺血管阻力,肺血管阻力（PVR）和肺动脉压的改变会对肺内气体和液体交换产生显著影响。PVR增加可相应使肺动脉压升高，从而促进水向肺间质渗透。影响PVR的因素有很多。肺血管张力的直接变化通过改变压力-流量曲线斜率而改变PVR。,肺血管阻力,影响因素,肺血管阻力,PVR的局部改变可影响肺内血流分布，引起通气/血流
5、比值的改变，同时也影响气体交换。低氧性肺血管收缩（HPV）为肺循环独有，其他血管床对低氧的反应是扩张。所有挥发性麻醉药都能舒张肺血管。其在体内是如何作用于HPV的，目前还不清楚。,肺血管阻力,挥发性麻醉药诱导肺动脉平滑肌收缩或舒张的可能信号通路,肺血管阻力,实验表明，对于单肺通气的患者来说，静脉麻醉及吸入性麻醉对于肺内分流率和氧合作用的影响是相似的。,通气调控,通气调控,吸入性麻醉药诱导的呼吸加快可部分代偿所有挥发性麻醉药引起的呼吸抑制。其中地氟烷在减少潮气量和每分钟通气量的同时对升高PaCO2作用最大。异氟烷及其他麻醉药一样加快呼吸频率，但不剂量依赖性地引起呼吸加快。,通气调控,通气调控,挥
6、发性麻醉药可使颏舌肌松弛，引起舌后坠、气道口径减小进而导致上呼吸道阻塞。丙泊酚主要是在会厌水平引起下咽腔狭窄。全身麻醉诱导会降低功能残气量（FRC）。肋间肌张力活动丧失，膈肌的位置和胸腔血容量的改变都可能是麻醉降低FRC的机制。,通气调控,吸入性麻醉药对吸气肌和呼气肌产生不同的影响，其原因尚不清楚，可能及其对脑干调控机制的直接作用或与运动前和运动神经元对其的敏感性有关。吸入性麻醉药对神经肌肉接头传递和骨骼肌收缩力的抑制作用是又差别的。氟烷类减弱兴奋收缩偶联和改变神经肌肉传递，N2O主要是改变神经驱动传到肌肉的时间和分布。,通气调控,吸入性麻醉药对呼吸动力影响的典型特点是通过改变动脉血CO2分压
7、或低氧血症来影响通气反应。吸入性麻醉药可剂量依赖性地抑制高碳酸血症引起的通气反应。重复吸入CO2可动员呼气肌，但不会逆转氟烷产生的胸骨旁肋间肌的严重抑制，所以仍然是抑制通气反应。,通气调控,急性肺损伤,急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征属于炎性病变，其特征为嗜中性粒细胞过度浸润，炎性介质释放以及肺泡毛细血管膜破坏。多种因素可引起急性肺损伤，主要包括脓毒症和肺水肿。内毒素引起的肺损伤多以低氧血症为特征。呼吸机引起的急性肺损伤表现为支气管肺泡结构的剧烈膨胀和破坏、肺过度膨胀和支气管扩张。,急性肺损伤,急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征属于炎性病变，其特征为嗜中性粒细胞过度浸润，炎性介质释放以及肺泡毛细血管
8、膜破坏。多种因素可引起急性肺损伤，主要包括脓毒症和肺水肿。内毒素引起的肺损伤多以低氧血症为特征。呼吸机引起的急性肺损伤表现为支气管肺泡结构的剧烈膨胀和破坏、肺过度膨胀和支气管扩张。,挥发性麻醉药可增强机械通气中发生的肺损伤程度以及增加实验性误吸后的死亡率。,急性肺损伤,特定的条件下，挥发性麻醉药对肺损伤似乎发挥了抗炎和保护的作用。,总结,心血管药理学,CardiovascularPharmacology,2014年下学期专业理论学习,麻醉科 赵海芳,目录,挥发性麻醉药及心血管功能,氟烷类麻醉药物对正常立体或在体心肌的收缩功能均有抑制作用。挥发性麻醉药物对缺血再灌注损伤心肌的机械功能有良好的保护
9、作用。挥发性麻醉药对伴有左室功能不全的动物和患者的心肌收缩力的影响尚未被广泛研究。,挥发性麻醉药呈剂量依赖性抑制,挥发性麻醉药及心血管功能,挥发性麻醉药及心血管功能,异氟烷和地氟烷对心肌功能的抑制程度相同。,挥发性麻醉药及心血管功能,产生了更强的负性变力作用,挥发性麻醉药及心血管功能,挥发性麻醉药物的负性肌力作用及心肌细胞内Ca2+稳态的改变相关。对于功能正常或功能不全的心肌，挥发性麻醉药可不同程度地影响决定左心室后负荷的因素。挥发性麻醉药物对全身血流动力学的影响十分复杂，取决于心肌效应的互相作用、对动静脉血管床的直接作用以及自主神经系统活性的改变。,挥发性麻醉药及心血管功能,挥发性麻醉药不直
10、接影响心力衰竭时左室的等容舒张作用,挥发性麻醉药及心血管功能,挥发性麻醉药物同样也会抑制心房肌收缩功能。这种抑制作用是通过减少电压依赖性Ca2+通道的Ca2+跨膜流动，降低肌浆膜对的Ca2+利用而产生的。通过压力-容积分析课定量测定挥发性麻醉药对未受损左房的负性变力作用。,挥发性麻醉药及心血管功能,挥发性麻醉药及心血管功能,所有的现代挥发性麻醉药均可引起剂量相关性的血压下降。不同药物降低血压的机制不同：氟烷和恩氟烷是降低心肌收缩性和心排血量；异氟烷、地氟烷和七氟烷是降低了左心室的后负荷。地氟烷和异氟烷在动脉压下降的同时可以加快心率。及地氟烷和异氟烷相反，快速增加七氟烷吸入浓度既不改变人的心率，
11、也不兴奋心血管系统。,挥发性麻醉药及心电生理学,挥发性麻醉药通过直接或间接抑制窦房结自主活动而减慢窦房结的放电频率。在人体，如果没有传导阻滞性疾病或使用直接延长房室传导时间多的药物，麻醉药引起的原发性房室传导阻滞障碍一般不会发展为第二度或第三度房室传导阻滞。,挥发性麻醉药及心电生理学,对于心肌缺血或心肌梗死引起的异常心电生理反应，挥发性麻醉药既有抗心律失常作用又有促心律失常作用。挥发性麻醉药在不同程度上增加了心肌对肾上腺素致心律失常作用的敏感性。对于特发性或获得性长QT综合征的患者，吸入氟烷类麻醉药更容易发展为尖端扭转型室性心动过速。,挥发性麻醉药及冠状动脉循环,在体外，挥发性麻醉药对冠状动脉
12、有直接扩张作用，在体内，它能同时降低心肌氧耗的决定性因素，如心率、前负荷、后负荷、变力状态等，通过代谢性的自身调节引起冠脉血管收缩。挥发性麻醉药引起的冠脉血流变化也受其降低冠脉灌注的影响。挥发性麻醉药的直接负性肌力作用降低了离体收缩状态下心脏的冠脉血流。及其他挥发性麻醉药不同，七氟烷并没有明显的冠脉扩张作用。,挥发性麻醉药及冠状动脉循环,麻醉状态下的自身调节功能受到了破坏，异氟烷引起冠脉自身调节的改变作用最强。,挥发性麻醉药及冠状动脉循环,挥发性麻醉药通过影响血管平滑肌细胞内多个部位Ca2+的调节而产生直接的冠状动脉舒张作用。一些研究表明挥发性麻醉药引起的冠脉扩张及NO无关。异氟烷的直接冠脉扩
13、张作用可通过血管内皮细胞进行调节。异氟烷和氟烷还可通过激活ATP敏感的K+通道（KATP）引起冠脉的扩张。,挥发性麻醉药及冠状动脉循环,在多血管病变的冠脉疾病模型中，挥发性麻醉药及强效扩冠药腺苷的作用完全不同，当动脉压力维持在控制水平时腺苷会引起冠脉窃血，而氟烷类麻醉药物则不会。,挥发性麻醉药及冠状动脉循环,急性局部心肌缺血时，异氟烷和地氟烷能够改善LV舒张机械学，同时能减轻立体心脏全心缺血后再灌注损伤并促进心功能的恢复。在体实验中，1997年三个研究组分别报道了冠脉长期闭塞和再灌注前给予氟烷或异氟烷可以减小心肌梗死面积。即使在冠脉闭塞前停用挥发性麻醉药，这种保护作用仍然存在，被命名为麻醉药预
14、处理（anesthetic preconditioning APC）,挥发性麻醉药及冠状动脉循环,APC的介导途径,挥发性麻醉药及心血管功能,挥发性麻醉药及心血管功能,在顿挫心肌中，选择性KATP通道拮抗剂格列本脲可减弱异氟烷对心收缩功能的恢复作用。,挥发性麻醉药及心血管功能,在兔心肌中，异氟烷可以通过激活ERK1/2来暂时上调HIF-1 和VEGF的表达。,挥发性麻醉药及心血管功能,实验说明线粒体KATP通道开放通过产生ROS在APC中扮演了触发器的角色。,挥发性麻醉药及冠状动脉循环,缺血预处理可以分为早期阶段（局部缺血后1-3h）和晚期阶段，晚期阶段发生在缺血后24h并且延续到72h。蛋白
15、激酶、COX-2、NOS以及核因子B（NF-B）都及延迟预处理信号有关。NO配体、G蛋白偶联受体配体以及线粒体和KATP通道的开放剂都会模拟延迟预处理的保护作用。,挥发性麻醉药及冠状动脉循环,在长期缺血后再灌注早期，短暂的冠脉闭塞可以减少心肌梗死面积，减弱中性粒细胞聚集，部分抑制细胞毒性活性氧的产生，减少内皮功能障碍，以及减少细胞凋亡。这个现象最初被称为“缺血后处理”。及缺血预处理类似，后处理也可以显著减少心肌梗死面积。PI3K-Akt信号在后处理中起着核心作用。,挥发性麻醉药及心血管功能,在梗死-重塑心肌中的研究证实了异氟烷后处理时PI3K-Akt信号通路的核心作用，由此提示在损伤心肌中可能
16、也存在挥发性麻醉药的后处理作用。,挥发性麻醉药及心血管功能,七氟烷能保护主动脉瓣置换患者的心功能。,挥发性麻醉药及循环系统的神经调控,挥发性麻醉药在不同程度上抑制压力感受性反射对动脉压力的调控作用。通过抑制中枢神经系统对压力感受器传入冲动的整合、减弱自主神经系统冲动的传出，降低神经结冲动的传递以及效应器的反应等作用，达到抑制压力感受器反射性活动目的。挥发性麻醉药对健康人心血管系统的中枢调节的影响尚不完全清楚，对有自主神经功能障碍患者的影响也未见报道。,氧化亚氮及氙气,氧化亚氮直接引起负性变力效应，但是并不显著影响左室的舒张功能，通过拟交感神经作用可轻度增加肺动脉和体循环的动脉压力。这些作用在某种程度上依赖于基础麻醉药的作用。氙气对心血管系统基本没有影响，但是在动物实验中表现出抗梗死的心肌保护作用。,总结,
