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1、1,风湿免疫病用药肝损害的,防治策略,1,题,纲,一、药物性肝损伤的现状,二、药物性肝损伤的诊断,三、药物性肝损伤的治疗,药物性肝损伤的现状,1,药物性肝损伤的定义,?,DILI,是指应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物毒,性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在药,物应用后,5,90 d,内发生的一种常见肝脏疾病。,?,可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有,严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不,同的肝脏损害。,1,药物性肝损伤的发病现状,?,药物性肝损伤占所有药物不良反应的,10-15%,。,?,药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的,问题,.,?,在已上市应用的化学性或生物性药
2、物中，有,1100,种以上具有潜在的肝毒性，很多药物的赋,形剂、中草药及保健品亦有导致肝损伤的可能。,Chin J Dig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P 765,1,常见引起药物性肝损伤的药物种类,药物种类,所有病例,(12 527,例,),病例数,构成比,(%),排序,抗结核药,5484,43.78,1,中药,2026,16.17,2,抗微生物用药,1579,12.60,3,甲亢用药,702,5.60,4,抗肿瘤药,640,5.11,5,解热镇痛药,576,4.60,6,激素,210,1.68,7,免疫抑制剂,162,1.29,8,抗精神病药,159,1.27,9,降糖药,
3、153,1.22,10,降脂药,119,0.95,11,消化用药,89,0.71,12,抗癫痫药,71,0.57,13,镇静催眠药,40,0.32,14,降压,21,0.17,15,其他,496,3.96,尤红等，,2003-2007,年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析，肝脏,.2008,，,13,（,6,）：,463-466,1,引起药物性肝损伤的常见药物,?,抗生素类：如利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、竹桃霉,素、新生霉素、氯霉素、氯林可霉素、新,生霉素、红霉素、螺旋霉素、四环素类,?,解热镇痛药物：阿司匹林、保泰松、扑热息痛、水,杨酸类、消炎痛等。,?,免疫抑制剂：甲氨喋呤、环孢菌素、硫唑
4、嘌呤等,?,抗精神病药物：氯丙嗪、奋乃静。,?,抗抑郁药物：阿米替林。,?,抗癫痫药物：丙戊酸钠。,1,引起药物性肝损伤的常见药物,?,镇静药：苯巴比妥等。,?,抗甲亢药物：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等。,?,抗肿瘤药物：丝裂霉素、更生霉素、环磷酰胺等。,?,降糖药物：优降糖、拜糖平等。,?,心血管用药：异搏定、安搏律定等。,?,中药：包括雷公藤、昆明山海棠、青黛、川楝子、,山慈姑等。,1,易引起暴发性肝衰竭的药物,?,麻醉药,?,氟烷、安氟醚、异氟烷,?,抗菌药,?,磺胺类、氨苯砜、酮康,唑、异烟肼、利福平、,吡嗪酰胺、非阿尿苷、,曲伐沙星,?,抗惊厥药,?,苯妥英、丙戊酸、卡马,西平,?
5、,非类固醇抗炎药,/,止痛剂,?,对乙酰氨基酚、双氯芬,酸、舒林酸、依托度酸、,奥沙普秦、溴酚酸,?,其他,?,烟酸、拉贝洛尔,、氟他,胺、双硫仑、替尼酸、,丙硫氧嘧啶、匹莫林、,曲格列酮、奈法唑酮,1,抗风湿药引起的肝损伤,?,非甾体类抗炎药（,NSAIDS,）,?,绝大多数非甾体类抗炎药可引起肝功能异常，由于非,甾体抗炎药引起肝损伤导致住院的发生率为每年,3.123.4/100 000,人。,?,糖皮质激素（,GC,）,?,糖皮质激素肝脏副作用发生率低，但应注意糖皮质激,素引起的脂肪性肝炎。,1,抗风湿药引起的肝损伤,?,慢作用抗风湿药（,SAARDs,）,?,也称缓解病情药（,DMARD
6、s,），包括慢作用抗风湿药、,抗疟药、免疫抑制剂、生物制剂等。,?,几乎所有的慢作用抗风湿药均可引起药物性肝损伤,但,其发生率依药物的品种而有不同。,?,以甲氨喋呤,(MTX),和来氟米特,(LEF),的概率最高,其次,是柳氮磺胺吡啶,(SASP),和含,SH,基药物例如布西拉明、,D-,青霉胺,?,植物药：,?,雷公藤，昆明山海棠,1,常用抗风湿药引起肝损伤的特点,?,非甾体类抗炎药：轻度血清转氨酶增高，但是有明显临,床症状的肝损害非常少见。病毒性肝炎患者对药物的易,感性增高，更容易引起肝脏损害。,?,慢性肝炎患者在需要服用解热镇痛药时，宜选用对乙酰,氨基酚。,?,甲氨蝶呤（,MTX,）：血
7、清,ALT,、,AST,、,ALP,呈现短暂升,高，,TBIL,升高少见。肝纤维化为,MTX,长期治疗类风湿关,节炎罕见但最严重的不良反应之一。,?,环磷酰胺：,ALT,、,AST,升高，,TBIL,升高，出现黄疸。,?,柳氮磺吡啶：可发生黄疸、肝功能减退、严重者可发生,急性肝坏死。,1,常用抗风湿药引起肝损伤的特点,?,来氟米特：引起一过性,ALT,、,AST,升高。严重肝脏损害,和明确的乙肝或丙肝患者慎用。和其他肝毒性药物合用,可能增加不良反应。,?,环孢素,A,：,TBIL,、,TBA,增高，血,ALT,可上升或正常。,?,羟氯喹：肝毒性少见。在肝病或醇中毒的患者，或者与,有肝毒性的药物
8、合用时，应慎用。,?,雷公藤：可致可逆性转氨酶升高及肝肿大,还可引起重型,肝炎。,?,生物制剂：,TNF-a,拮抗剂可使乙型肝炎病毒患者症状加,重，病毒负荷增加，故不适合用于乙型肝炎病毒感染的,患者。,药物性肝损伤的诊断,1,药物性肝损伤的发病机制,药物本身或其代谢产物通过,?,改变肝细胞膜的物理特性和,/,或化学特性；,?,抑制细胞膜,K+/Na+-ATP,酶活性，干扰肝细胞的功,能；,?,在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝,损伤；,?,选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，,干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接,地引起肝损伤。,1,药物性肝损伤的临床表现,?,肝炎型
9、：,?,临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有乏力、纳差、,黄疸和血清转氨酶升高,(,正常,2,30,倍,),，,ALP,和白蛋,白受影响较小。高胆红素血症和凝血酶原时间处长,与肝损严重度相关。病情较轻者，停药后短期能恢,复,(,数周至数月,),，重者发生肝功能衰竭，出现进行,性黄疸、出血倾向和肝性脑病，常发生死亡。,1,药物性肝损伤的临床表现,?,胆汁淤积型,?,其临床与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻相似，,有发热、黄疸、搔痒、右上腹压痛及肝肿大伴血清转,氨酶较度升高、,ALP,明显升高,(2,10,倍,),，结合胆红素,明显升高,(34,500mol/L),，,GGT,及胆固醇升高。,?,过
10、敏反应型,?,常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大，伴血清转氨酶、,胆红素和,ALP,中度升高，药物接触史常较短,(4,周以内,),。,1,?,有使用可疑药物史，且给药到发病多数在,1,周到,3,个月。,?,药物治疗停止后肝脏异常消失，常常数周内可完,全恢复。如果停药后临床表现在几天内消失而转,氨酶在一周内下降超过,50%,以上，则对诊断非常,有意义。,?,偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发。但,不可故意重新给予可疑损伤药物，非常危险。,?,多伴有,GGT,升高。,药物性肝损伤的特点,1,药物性肝损伤的类型,?,急性药物性肝损伤,(90%),?,肝细胞性损伤,?,胆汁淤积性肝损伤,?,混合性肝
11、损伤,?,慢性药物性肝病,(10%),?,慢性肝炎和肝硬化,?,慢性肝内胆汁淤积,?,肝血管病变,?,肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤,1,急性药物性肝损伤的定义,?,是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤,病程一般在,3,个月内。胆汁淤积型病程较长，可,超过一年。,?,肝损伤的定义：,ALT,或结合胆红素升高至正常上,限,2,倍以上；或,AST,、,ALP,和,TBIL,同时升高，且,其中至少有一项升高到正常上限,2,倍以上。,1,?,肝细胞性损伤：,?,ALT,明显升高，常先于,TB,升高和显著大于,ALP,升高。,临床诊断标准：,ALT,升高大于正常,2,倍，,ALP,正常；,或,ALT/ALP
12、,升高倍数比值,5,?,胆汁淤积性肝损伤：,?,ALP,升高先于,ALT,，或,ALP,升高比,ALT,更明显。临床,诊断标准：,ALP,正常,2,倍，,ALT,正常；或,ALT/ALP2,。,?,混合性肝损伤：,?,ALT,和,ALP,同时升高，其中,ALT,须,2,倍，,ALT/ALP,在,2,5,之间。,急性肝损伤的分型及诊断标准,1,药物性肝损伤临床分析思路,?,是否完全排除肝损伤的其他病因？,?,追问既往病史及嗜酒史等。检查肝炎病毒、巨细胞,病毒、,EB,病毒、自身免疫性疾病、遗传及代谢性肝,病等。,?,是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时,序特征？,?,时序特征是指：首剂用药
13、至肝损发生一般在,5,90d,内；停药后恢复迅速；再次服药又出现指标异常,(,再,用药反应阳性）,1,药物性肝损伤临床分析思路,?,肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？,?,某些具有明显肝毒性药物大多具有特定的急性肝损,伤类型、时序特征和,(,或,),免疫过敏反应全身征象，,在药品说明书中已注明或曾有报道，是诊断急性药,物性肝损伤的重要参考依据。,1,诊断标准,?,有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：,?,初次用药一般,5,90d,内，有特异质者可,5d,，慢代谢药物可,90d,。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期,15d,，出现胆汁淤,积肝损伤的潜伏期,30d,。,?,有停药后异常指标迅速恢
14、复的临床过程：,?,肝细胞性,ALT,峰值在,8d,内下降,50%,（高度提示），或,30d,内下降,50%,（提示）；胆汁淤积型,ALP,或,TB180d,内下降,50%,。,?,必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。,?,再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝,酶升高至少大于正常值上限的,2,倍。,符合,+,+,，或前,3,项中有,2,项符合，加上第,项，确诊,1,?,不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药前已,有肝损伤或停药后间期,15d,，胆汁淤积型和混,合型,30d,（除外慢代谢药）,?,停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：肝细胞损,伤型,ALT,峰值,30d,内下降,50%,；
15、胆汁淤积型,ALP,或,TB,在,180d,内下降,50%,。,?,有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。,排除标准,具备第项，且具备第、项中的任何,l,项，可以排除,1,疑似病例,?,用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时,存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态,?,用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关,性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他,病因或疾病的临床证据。,?,建议采用国际共识意见的,RUCAM,评分系统进行,量化评估。,1,RUCAM,简化评分系统,项目,评分,1.,药物治疗与发生肝损伤的时间关系,（,1,）初次治疗,5,90d,；后续治疗,1,15d,+2,（,
16、2,）初次治疗,5d,或,90d,；后续治疗,15d,+1,（,3,）停药时间,15d,+1,2.,撤药反应,（,1,）停药后,8d,内,ALT,从峰值下降,50%,+3,（,2,）停药后,30d,内,ALT,从峰值下降,50%,+2,（,3,）停药,30d,后，,ALT,从峰值下降,50%,0,（,4,）停药,30d,后，,ALT,峰值下降,50%,-2,1,RUCAM,简化评分系统,3.,危险因素,（,1,）饮酒或妊娠,+1,（,2,）无饮酒或妊娠,0,（,3,）年龄,55,岁,+1,（,4,）年龄,55,岁,0,4.,伴随用药,（,1,）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合,-1,（,2,
17、）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合,-2,（,3,）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）,-3,5.,除外其他非药物因素,1,RUCAM,简化评分系统,6.,主要因素：甲、乙、丙型肝炎；胆道阻塞；酒精肝病，近期有,血压急剧下降史。,其他因素：本身疾病并发症；巨细胞、,EB,或,Herpes,病毒感染,（,1,）除外以上所有因素,+2,（,2,）除外,6,个主要因素,+1,（,3,）可除外,4,5,个主要因素,0,（,3,）除外主要因素,4,个,-2,（,5,）高度可能为非药物因素,-3,7.,药物肝毒性的已知情况,评分,（,1,）在说明书中已注明,+2,（,2,）曾有报道但未在说明
18、书中注明,+1,（,3,）无相关报告,0,1,RUCAM,简化评分系统,8.,再用药反应,（,1,）阳性（再用药后,ALT,升高,2,倍正常值上限）,+,2,（,2,）可疑阳性（再用药后,ALT,升高,2,倍正常值上限，,但同时合并使用其他药物）,+,1,（,3,）阴性（再用药后,ALT,升高,2,倍正常值上限,),-2,注：,8,，极有可能；,6,8,，很可能有关；,3,5,，可能有关；,1,2,，可能无关；,0,，无关,1,急性药物性肝损伤临床监测,?,对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监测,;,?,对可能有肝毒性的药物，需在用药过程中监测肝脏血,清学指标,;,?,对合并有肝病、酗酒、妊娠等
19、危险因素时，推荐至少,每月监测一次。,?,对,ALT,升高达,2-5,倍的无症状者，建议每,1-2,周监测动,态变化，如,ALT,继续升高或大于,10,倍，肯定为急性,肝损伤，须立即停药观察,;,?,如,ALT,大于正常值,3,倍，,TBIL,随之增高达正常上限,2,倍以上，而,ALP,正常，提示肝细胞性黄胆，易进展为,肝衰，需立即停药，密切监测病情。,1,发生药物性肝损伤的高危人群,?,饮酒者、怀孕、老年和伴随使用其他药物的患者；,?,病毒性肝炎患者；,?,先前有特定药物发生不良反应病史的患者；,?,有基础疾病的患者,(,如艾滋病、糖尿病等,),；,?,有遗传因素的患者,?,研究显示糖尿病和
20、饮酒是发生严重药物性肝损伤的,独立危险因素。,?,溶血、移植和输血也是发生肝损伤的高危险因素。,1,药物性肝损伤的易患因素,因素,影响,举例,年龄,60,岁易患，病情重,儿童多见,异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙,戊酸、水杨酸类,性别,女性多见,男性多见,氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬,阿莫西林,/,克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑,嘌呤,剂量,血浓度与剂量有关,部分与剂量有关,增加肝脏纤维化,某些草药,抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、,丹曲林,甲氨喋呤、维生素,A,遗传,家族史,与,HLA,明显有关,线粒体缺陷、家族史,氟烷、苯妥英钠、磺胺类,阿莫西林,/,克拉维酸,丙戊酸,其他反应
21、,交叉过敏反应,异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬,Michael F.Sorrell,主编,Schiffs Diseases of the Liver,第九版,2003,1,药物性肝损伤的易患因素,因素,影响,举例,酗酒,肝毒性阈值降低，发生,率增加，预后差,对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤,肥胖,增加发生率,氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤,饥饿,增加发生率,对乙酰氨基酚,肝脏病,增加肝损伤,海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬,糖尿病,增加肝纤维化,甲氨喋呤,HIV/,艾滋病,过敏反应增加,磺胺药,肾功能减退,增加肝毒性、纤维化,四环素、甲氨喋呤,合并用药,异烟肼、磺胺,对乙酰氨基酚,肝移
22、植,增加血管毒性,硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安,Michael F.Sorrell,主编,Schiffs Diseases of the Liver,第九版,2003,1,预后,?,如及时诊断，及时停药，预后多数良好。大多数,于,1,3,个月内肝功能逐渐恢复，但若延误治疗，,病死率可高达,10,左右。,?,慢性肝内胆汁淤积型肝功能损害，若黄疸迁延而,发展到胆汁淤积性肝硬化后，其预后一般不良。,药物性肝损伤的治疗,1,药物性肝损伤的治疗,?,停用和防止再使用引起肝损伤的药物，也避免使,用同类结构或作用的药物。,?,误服大量肝毒性药的处理，宜早期洗胃、导泻、,使用吸附剂以清除胃内残留，采用血透、利尿
23、以,促进排泄和清除。,?,加强支持疗法，维护内环境和重要脏器功能,?,应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物：如用,N-,乙,酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤。,?,重症肝功能衰竭：建议人工肝、肝移植,1,引起药物性肝损伤的停药指征,?,肝酶上升（,AST,或,ALT,高于,3,倍,ULN,或,ALP,高于,1.5,倍,ULN,），同时伴,TBIL,升高（高于,3,倍,ULN,），该药物,需停用。,?,伴有黄疸肝细胞型肝损伤即使在停用后，有时也是致,死性的。,?,若,ALT,任一时刻高于,8,倍,ULN,，,ALT,高于,5,倍,ULN,持续,2,周；,ALT,高于,3,倍,ULN,同时血
24、清,TBIL,高于,2,倍,ULN,，或,其他预示严重肝损伤的症状，需停用该药。,?,除非出现如黄疸或血清,TBII,高于,3,倍,ULN,或,PT-INR,延,长，胆汁淤积型药物性肝损伤可在观察下继续用药。,1,药物性肝损伤的药物治疗,?,保肝降酶类：五味子类、,甘草甜素类,?,缓解胆汁淤积、退黄：腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸,?,保肝解毒药：还原性谷胱甘肽、,N-,乙酰半胱氨酸,?,细胞膜、细胞器膜修复剂：易善复,?,促进肝细胞生长：促肝细胞生长素,1,药物性肝损伤的解毒剂,?,葡萄糖醛酸内酯：许多毒物和药物与之结合为无,毒的葡萄糖醛酸结合物后由尿排出。,?,还原型谷胱甘肽：是体内代谢清除亲电子
25、物质、,自由基的关键物质，补充外援，防止,细胞膜脂质过氧化。,?,外源性,N-,乙酰半胱氨酸,?,异烟肼引起的肝损害用大量,VB6,静脉滴注,?,其他针对疾病或特殊药物的解毒剂：如青酶胺等,1,药物性肝损伤中医治疗,?,肝郁脾虚证,疏肝健脾,柴芍六君汤加减,?,肝郁气滞证,疏肝理气,柴胡疏肝散加减。,?,肝胆湿热证,清热利湿,茵陈蒿汤加减。,?,肝阴亏虚证,养阴柔肝,一贯煎加减。,?,肝血瘀阻证,活血化瘀,膈下逐瘀汤加减。,1,中医特色疗法,?,针灸疗法：主穴选期门、阳陵泉、足三里等。,?,解毒化痞膏外敷：主要用于肝区疼痛不适者。,?,中药封包治疗：主要用于肝区疼痛不适患者。,?,敷脐疗法：主要用于腹胀、胃脘胀闷者,?,电子生物反馈治疗：主要针对肝气郁滞及肝血瘀,阻患者胁痛症状，根据患者的病情，选用肝病治,疗仪照射肝区，每日,2,次，,7,天为一个疗程。,
