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1、,药品上市后安全性监测的现状与发展,一、药品上市后安全性监测与再评价的 重要性和必要性二、我国药品上市后监测的现状三、我国药品上市后监测的发展,一、药品上市后安全性监测与再评价的重要性和必要性,（一）药品上市前研究的局限性,1、病例太少2、研究时间太短3、试验对象年龄范围太窄4、用药对象条件控制太严5、试验设计太单纯,（二）药品上市后应用的复杂性：应用人群广泛:年龄、性别、种族、患病情况、病情、合并用药等均有较大差异,发现ADR需统计学样本数,露出的冰山,大部分药理作用A型不良反应个体药代动力学指标单纯适应症的药效,水下的冰山,人群使用人群疗效生命质量合并症,并发症药物经济学新适应症新ADR不
2、可预期ADR（B型）合并用药长期使用的效果及ADR（C型）,（三）药品上市后应用的风险,1.药品自身带来的风险低发生率的ADR/重症非常规受试者（老,幼,孕,乳,经,多种病）连续用药、长潜伏期、撤药反应相互作用注射液配伍禁忌,2.不合理用药的风险,违规扩大适应症/违反禁忌症非首选药/指征不明确误诊（27.8%）误治忽略伴随症（禁忌/慎用）随意加大剂量/延长疗程用药差错（姓名，病人，剂量，途径）滥用针剂/输液盲目的中西药结合用药品种过多/相互作用复杂,不合理用药的药品主要涉及到抗生素、解热镇痛、肾上腺皮质激素等品种。目前世界各国都存在着大量的不合理用药现象。,全球滥用针剂风险估计（WHO1999
3、）,导致816百万人乙肝感染 导致2.34.7百万人丙肝感染导致816万人HIV感染 主要由于消毒不严及重复使用注射器具在乙肝感染占10的人群中：重复使用注射器一次乙肝感染上升0.98，重复使用注射器四次乙肝感染上升37.4!,联合用药与ADR发生率,使用双黄连注射液期间合并用药情况 合并用药 病例数%(4382)无合并用药 45 1.03 抗菌素(药)3628 82.97 解热镇痛药 1120 25.56 降压药 355 8.10 降脂药 59 1.35 降糖药 156 3.56 其他 3664 83.61 六省市16家医院吴晔，等.六省市20012002年双黄连注射剂的临床使用情况调查.中
4、国药物警戒 2004,1(2):21-24,3.利益因素带来的风险,内部制剂争夺市场药品信息不合要求掩饰ADR/ADE使用过期药、假药、劣药使用非法的疗法（如“光”、加“氧”）疗程/剂量（费用过高）基于利益的过度医疗（大额病例）播种式期临床/数据做假,（四）开展药品安全性监测与再评价的作用,有助于加强药品市场监管有利于促进临床药学和药物流行病学研究有利于指导和规范临床合理用药有助于药品的研究与开发有利于为医药行政管理部门的政策制定与实施提供依据，提高医药监管科学水平,FDA 撤 销：1980-1998撤销13种新药:替马沙星（4个月）抗感染药 芬氟拉明（24年）减肥药 上二药撤销原因：非预期严
5、重不良反应修改说明书：1999年出于安全性原因对约200多个化学单体药品的使用说明书进行了修改。,新药上市前的临床研究受到许多因素的限制，一些发生频率低于1%的不良反应（ADR）和一些需要较长时间应用才能发现或迟发的ADR、药物相互作用等均未能发现。,所以，一个新药在上市后，必须不断地对其在广泛使用情况下的安全、有效、经济、合理等方面进行监测和再评价，上市后的药品监测（ADRM）、药物警戒（PV）及IV期临床研究就成为保障公众用药安全的必要环节。,二、国内药品上市后监测的现状,（一）监测水平处于起步阶段（二）法律法规初步健全（三）ADR监测组织体系已逐步构建（四）监测信息化建设步伐加快,基本概
6、念,药品不良反应(Adverse Drug Reaction ADR）合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应药物不良事件(Adverse Drug Event ADE）指药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件，但该事件并非一定与用药有因果关系,基本概念,药品不良反应监测(Adverse Drug Reaction Monitoring)指药品生产、经营、使用单位和药品监督管理部门对已批准上市的药品所发生的不良反应信息进行收集、分析、报告及评价的过程药物警戒（Pharmacovigilance）对药品不良反应进行监测、评价、控制和预防。不只是传统的ADR监测，还包括了所有
7、其他提供用药安全保障的工作。,ADR监测方法,信号的捕捉(用药人数、ADR发生率、报告率)信号:指关于一种不良事件与某一药品间可能存在因果关系的报道 信息。（一组合格的-信息完整的-ADR病例报告产生一个信号）处方事件监测（绿卡系统）医院集中监测系统自愿报告系统计算机监测-自动记录数据库药物流行病学研究目标药物或疾病的监测药物再评价（多中心大型临床试验等）,国际上许多国家已将或逐渐将工作重点从药品的上市前审批转移到上市后的监测；近年来，世界各国如：美国、英国、瑞士、德国、法国、西班牙、日本等均加大了药品上市后的监督管理力度，并建立了各自药品上市后监测的管理办法和评价制度，已形成了药品上市后安全
8、性监测和再评价的模式和标准。,（一）我国药品上市后的监测工作还处于起步阶段,人们对药品上市后监测的意义和作用的认识还处于初级阶段 药品上市后的监测管理和技术评价都还较薄弱,ADR现状与报告,世界住院病人中ADR的发生率占1020%（WHO）*法国占13%英国占16%*我国至少占20%（且5000万住院病人中50万是严重的）ADR病人中 注射剂引起的占66%，口服剂型32%，其它2%ADR病例报告：（国际标准为300份/百万人口/年）我国*2002年17000份*2003年36852份*2004年70047份*2005年17万余份*2006年369392份*2007年527072份,88-98,
9、99,2000,2001,2003,2004,0,5000,170000,100000,150000,50000,35000,173000,2005,WHO:200300份百万人口（平均）,中国:53份百万人口（04年）130份百万人口（05年）284份百万人口（06年）400份百万人口（07年）,美国:32万份2002年,日本:25,000份2002年,显 著 增 长,70047,36852,我国ADR监测的法规建设,1983年卫生部颁布药品毒副反应报告制度，后改为药品不良反应监察制度第一部药品法（85年）第48条1999年SDA和卫生部联发药品不良反应监测管理办法（试行）2001年修订的药
10、品管理法第71条明确规定国家实行药品不良反应报告制度；药品管理法实施条例第41条2004年3月卫生部和SFDA联合颁布规章-药品不良反应报告和监测管理办法,药品管理法实施条例有关规定,41条：国务院药品监督管理部门对已批准生产、销售的药品进行再评价，根据药品再评价结果，可以采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤消该药品批准证明文件。,我省有关法规和规定,2004年8月YNFDA与省卫生厅联合发布云南省药品不良反应报告和监测管理实施细则2005年2月印发在医疗卫生机构中落实药品不良反应报告制度的实施意见(云南省药品不良反应监测工作协
11、调领导小组发文)2006年3月31日省人大颁布云南省药品管理条例，5月1日实施2006年省级协调领导小组会后YNFDA与省卫生厅联发文,（二）全国ADR监测组织体系已逐步构建,行政监管：药品安全监管、市场监管、稽查技术监测：药品评价、药品不良反应监测、药物滥用监测全国31个省、自治区、直辖市均建立了省级ADR监测中心，有21个地区已建立本地区的州（市）级ADR监测中心或监测站,（三）药品不良反应监测信息化建设 步伐加快,建立国家ADR监测信息网络体系;实现高效、快捷的实时网络信息传输方式;2003年药品不良反应监测信息网络已经覆盖全国各省;实现了与各省中心和部分药品生产、经营、使用单位的联网;
12、ADR病例报告全部实现了电子报表，医疗器械可疑不良事件报表实行电子传输。,（四）建立我国药品不良反应监测信息通报制度,2001年，通过不良反应监测和国外的相关报道，发现含马兜铃酸的中药制剂，如龙胆泻肝丸，可能引起肾损害的严重不良反应;处方中含有关木通的中成药品种也进行相应替换;2002年还有发现苯甲醇（注射溶媒）由于可能导致儿童臀肌挛缩症，经进一步评价后决定限制其使用范围，以避免严重不良反应的重复发生;（湖北、鹤峰 300多儿童）2005年，又进一步明确规定，所有含苯甲醇注射液，都禁止用于儿童肌肉注射，并要求进一步完善药品说明书。,我省监测信息平台开始搭建,2004年5月省中心组建之初就在省局
13、网站上开设信息窗口，公告有关法规和规定。2004年9月创刊云南药品不良反应监测信息通报，共出版14期，发放5万8千多册。云南省药品不良反应监测信息网站已开通。,三、我国药品上市后监测的发展,存在的问题,相应的配套政策还需不断完善；机构设置还有待理顺，经费还需进一步保障；不良反应信息的评价确认和利用还处于初级阶段；相当的药品生产、经营和使用单位，包括部分管理部门未真正认识到开展药品不良反应监测工作的重要性，没有给予高度重视；药品生产、经营、使用单位的药品不良反应报告意识还不够强，存在着隐瞒不报或不及时报告现象；药品再评价工作滞后，国家和企业主动开展的再评价工作还很少。,（一）建立药品再评价制度，
14、完善药品不良反应监测的相关配套政策,进一步研究相关的政策和法规，完善药品不良反应监测的相关配套政策，研究如何建立我国药品再评价制度，以保障公众用药的合法权益和生命健康。,（二）完善组织系统和工作机制,建立健全省级以下药品不良反应监测组织网络；构建报告、评价和服务三个体系；建立针对突发和群体性药品不良反应事件制定较为完善的工作体系。,报告体系,评价体系,服务体系,三个体系的作用和关系,报告体系 评价体系 服务体系 信息收集器 信息转化器 功能实现器,再评价管理办法召回制度补偿机制,国家预案：药品和医疗器械突发性群体不良事件应急预案 药品安全性紧急事件应急工作程序省级预案：云南省药品和医疗器械突发
15、性群体不良事件应急预案市级预案临沧市药品和医疗器械突发性群体不良事件应急预案（临食药监发200745号）下一步计划：,（三）加大对上市药品的风险管理的力度,对一些用药量大，涉及人群广，有较严重的安全隐患的药品，加大主动监测和评价力度，要有计划、有重点的开展再评价工作，不断为药品的安全监管提供依据，不断促进临床合理使用，保障用药安全有效。,鱼腥草注射液紧急研究的目标与关键,首要目标：控制过敏性休克，减少急性死亡 第一关：药学工作 提高药品质量，控制致敏原第二关：药理毒理工作 改进药物致敏试验，提高灵敏度 包括改进工艺和质量的急性及长期毒性研究第三关:临床研究 临床安全用药，预防急性死亡,流行病学分析：严重ADR、死亡病例的回顾性分析 适用对象的确定：适应症、不适应症、禁忌症、特殊对象的限制临床研究：合理用药研究：合理剂量、给药途径与速度、配伍禁忌、中西药混用限制 皮试、斑点、免疫相关试验修改说明书,（四）加大宣传力度,通过各种形式和方法，不断加强宣传和培训，普及药品不良反应监测方面的相关知识，使社会各界正确认识、科学对待药品不良反应，提高责任意识。,（五）明确各方的职责,药品上市后的安全性监测和再评价工作 涉及面广（药品监督、医疗卫生、医疗保险、制药工业等各个部门），是组织量大、专业 较复杂（医学、药学、统计学、流行病学、临床药理学等）系统工程，需要各方面的支持和协调,谢谢各位,
