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1、目录,老年人血脂异常的干预策略及监测,2,老年人血脂异常的流行病学特点,1,结合老年人特点的调脂药物治疗,3,CONTENTS,目录,老年人血脂异常的干预策略及监测,2,老年人血脂异常的流行病学特点,1,结合老年人特点的调脂药物治疗,3,CONTENTS,ASCVD是导致老年人死亡的主要疾病之一1-2,血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识组.中国内科杂志.2015;54(5):467-77Yang G,et al.Lancet.2013;381(9882):1987-2015,2010年，心血管和循环系统疾病对中国60岁以上人群的寿命损失年影响最大，其中，缺血性心脏病的影响比重居前2,研究
2、数据来自于GBD 2010：由健康指标与评估研究所(IHME)主持开展的一项关于2010年全球疾病负担的多中心合作研究项目。利用其中有关中国和G20国家中其他18个国家在1990年和2010年的数据，评估了这些国家在死亡率、死亡原因，寿命损失年(YLLs)，伤残损失年(YLDs)，伤残标化寿命年(DALYs)及预期健康寿命(HALE)等方面的变化趋势。作者对231种疾病和伤害以及67种和中国相关的风险因素或其组合给出了结果。并评估中国相对于G20其他国家的表现(采用年龄标准化率和95CI),而血脂异常是缺血性心血管病的独立危险因素,Cox回归分析发现，TC(HR=1.558)、LDL-C(HR
3、=2.247)和TG(HR=1.603)，均为ICVD发生的独立危险因素,张淑萍,任圣洁.当代医学.2014;20(33):4-6,一项前瞻性研究，入选2007年5月2007年8月上海同济大学附属杨浦医院收治的1798例老年人作为研究对象，记录基线数据如TC、TG、LDL-C和HDL-C水平，基线年龄65岁，并随访5年。对ICVD发生情况进行观察，采用2检验对各ICVD发生的各项危险因素进行单因素分析。ICVD发生的各项危险因素的多因素分析采用Cox比例风险回归模型。旨在探讨老年人ICVD与血脂、血糖水平的关系,ICVD发生的Cox回归分析,注：ICVD：缺血性心血管病,生理特点使老年人更易患
4、血脂异常,刘梅林.中国医学前沿杂志(电子版).2015;7(5):1-3,老年人肝细胞表面LDL受体数量逐渐减少，致使LDL-C分解代谢率降低，血中LDL-C 水平升高；同时，老年人肠道吸收胆固醇增加，胆汁中胆固醇排泄减少，使肝脏的胆固醇增加，后者通过反馈调节抑制LDL受体表达，进一步使血中LDL-C增加,老年人脂肪组织增加、胰岛素抵抗等促进体内脂解作用，使游离脂肪酸增加，促进肝脏合成更多极低密度脂蛋白(VLDL)；此外，脂蛋白脂酶活性降低，使餐后乳糜微粒和VLDL的清除速率减慢，造成餐后血清TG水平升高,老年人常表现为高胰岛素血症、糖耐量减低、高甘油三酯血症、HDL-C以及非HDL-C升高等
5、异常改变,随着年龄增加，TC、LDL-C水平的变化趋势,总体而言，男性、女性LDL-C水平均随年龄的增加持续升高,Yang W,et al.Circulation.2012;125(18):2212-21,年龄(岁),年龄(岁),TC水平*,LDL-C水平*,*男性、女性不同年龄组水平分别比较，线性趋势P值0.0001,不同年龄段对象血清TC水平(mmol/L),不同年龄段对象血清LDL-C水平(mmol/L),与西方人群比，我国老年人平均血脂水平较低1,血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识组.中国内科杂志.2015;54(5):467-77He J,et al.Circulation.2
6、004,110(4)405-11Ford ES,et al.Circulation.2003 May 6;107(17):2185-9,目录,老年人血脂异常的干预策略及监测,2,老年人血脂异常的流行病学特点,1,结合老年人特点的调脂药物治疗,3,CONTENTS,老年人血脂异常的生活方式干预和药物治疗,药物治疗2,治疗性的生活方式改变(TLC)1,血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识组.中国内科杂志.2015;54(5):467-77Stone NJ,et al.J Am Coll Cardiol.2014 Jul 1;63(25 Pt B):2889-934,TLC是老年人控制血脂异常的
7、基本治疗措施,戒烟、限盐、限酒、减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入，增加食物中蔬菜、水果、鱼类、坚果、粗粮、全谷类及富含植物甾醇、纤维食物的摄入，适当减轻体重，增加规律有氧运动等,近期新指南均强调他汀类药物是唯一大规模RCT证据支持改善ASCVD预后终点的药物,推荐年龄 75 岁的ASCVD 老年患者使用中等强度他汀类药物治疗，而非高强度他汀类药物,对于使用中等剂量他汀类药物不能达标的老年患者，可与依折麦布联用,中国专家共识推荐：多数老年患者使用中、小剂量的他汀类药物血脂即可达标,注：TLC(therapeutic life-style chang)治疗性的生活方式改变,其他血脂成分异常的治疗原则,
8、高TG血症,血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识组.中国内科杂志.2015;54(5):467-77,2,1,老年人在进行生活方式调整的同时，如果需要应用药物治疗，应首选他汀类药物。可根据患者的个体特点选择不同的他汀类药物并根据疗效调整剂量,高TC血症,消除诱因、进行生活方式的改变可有效降低TG,3,在进行TLC的基础上，首先应强调LDL-C达标，通常首选他汀类药物,混合型血脂异常,低HDL-C血症,4,戒烟、减轻体重、增加n-3不饱和脂肪酸摄人、进行规律的体力活动有助于升高HDL-C。应首先鼓励患者进行生活方式的调整，培养健康的生活习惯。烟酸、贝特或他汀类药物均可不同程度地升高HDL-C
9、,中国专家共识推荐老年人群LDL-C目标值,血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识建议：在使用他汀类药物治疗之前，应认真评估老年人ASCVD危险因素，应充分权衡他汀类药物治疗的获益/风险，根据个体特点确定老年人他汀类药物治疗的目标、种类和剂量推荐调脂治疗目标如下表,注：非HDL-C=TC-HDL-C；a其它危险因素包括：年龄(男45岁，女55岁)、吸烟、HDL-C1.04 mmol/L(40 mg/dl)，BMI28 kg/m2、早发缺血性心血管病家族史,血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识组.中国内科杂志.2015;54(5):467-77,使用他汀治疗显著降低65岁以上老年人LDL-
10、C水平、全因死亡,Mehta JL,et al.Am J Cardiol.2006;98(7):923-8,该研究纳入了来自美国政府退伍军人综合服务网站16(VISN 16)的横断面数据，包括美国南部10家医院150万退伍军人(平均年龄为65岁)。旨在探讨他汀类药物对全因死亡的影响，以及他汀治疗带来的获益,与未使用他汀的退伍军人比，使用他汀者的LDL-C水平、全因死亡风险明显降低,死亡率(%),RR=0.53，P0.0001,LDL-C水平(mg/dl),P0.0001,注：结果显示，死亡的预测因素包括癌症、糖尿病、使用心脏药物和年龄，而使用他汀则与死亡呈显著负相关(OR:0.54,95CI:
11、0.42-0.69,P0.0001),他汀用于ASCVD的一级预防显著降低老年患者心梗和卒中风险,荟萃分析显示，与安慰剂相比，他汀类药物治疗分别降低老年患者心肌梗死和脑卒中风险达39.4%和23.8%,Savarese G,et al.J Am Coll Cardiol.2013 Dec 3;62(22):2090-9,卒中发生率(%),P=0.003,心梗发生率(%),2013年纳入8项随机对照临床试验中24,674例65岁受试者(平均年龄73.1岁)的ASCVD一级预防的荟萃分析。比较他汀类药物与安慰剂对于全因死亡，心梗，卒中和新发癌症的影响,9项荟萃分析：他汀显著降低老年冠心病患者全因死
12、亡、非致死性心梗发生风险,Afilalo J,et al.J Am Coll Cardiol.2008Jan 1;51(1):37-45,该荟萃分析纳入了9项研究，包含19569例年龄在65到82岁之间的患者，探讨他汀类药物是否能降低冠心病老年患者的全因死亡风险,与安慰剂组相比，他汀类药物组老年冠心病患者的全因死亡风险降低了22%，非致死性心梗发生风险下降26%,老年人血脂异常治疗的监测,生活方式干预,首先进行生活方式治疗的患者，应于68周复查血脂水平,已达标或有明显改善者应继续坚持生活方式治疗，36个月复查,如持续达标，以后612个月复查,调脂药物治疗,36个月未达标者，应调整他汀剂量或种类
13、,达标后每612个月复查：血ALT、AST超过正常上限3倍或肌酸激酶升高超过正常上限5倍应停用他汀类药物并复查，直至恢复正常；若肝酶、肌酶未恢复正常，应排除其他原因对于上述发生肝酶、肌酶异常的患者，应再次评估他汀的获益/风险，决定是否继续应用；若需继续使用他汀，可更换种类或减少剂量后密切观察,在服药前、后4周复查血脂、肝酶、肌酶及肾功能,血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识组.中国内科杂志.2015;54(5):467-77,目录,老年人血脂异常的干预策略及监测,2,老年人血脂异常的流行病学特点,1,结合老年人特点的调脂药物治疗,3,CONTENTS,药物吸收,老年人的药物吸收、代谢功能都
14、较弱于年轻人，对药物的敏感性升高，不良反应发生率增加,生理变化a使老年人对口服药物的吸收量减少，疗效降低,老年人的药动学特点,药物分布,亲脂性药物在脂肪组织内蓄积，长期服用可能产生毒性反应b175岁以上老年人血浆蛋白比青年人低，游离药物浓度增高，毒性增大b2,药物代谢c,老年人药物的t1/2延长；老年人功能性肝细胞减少，会导致更多的副作用,药物排泄d,老年人肾脏排泄药物的能力低于青年人，使血药浓度升高，易出现蓄积中毒故老年人用药剂量应小于青年人,老年人的药效学特点,A,B,C,D,老年人药效学改变的特点是对大多数药物的敏感性增加，对少数药物的敏感性降低，药物耐受性降低，药物不良反应发生率增加,
15、A,吴晓华.中国疗养医学.2011;20(9):818-20.,注：a生理变化包括：老年人胃酸分泌约比年轻人减少25-35，使弱酸性药物血药浓度降低；老年人消化液随增龄而减少；老年人胃蠕动减弱，使药物在小肠中吸收减慢；65岁以上的老人胃肠道血流量约减少40，影响药物的吸收；b1随着年龄的增长，老年人体内的水分和肌肉组织，脂肪的比例，从而引起药物分布的变化；b2药物进入血循环后，均能不同程度地与血浆蛋白可逆性的结合，而老年人血浆白蛋白随增龄而降低；c许多药物在肝脏经微粒体CYP450酶代谢，老年人的CYP450酶活性降低；d多数药物以原型及代谢物的形式由肾脏排出体外；65岁老年人肾血流量仅为年轻
16、人的40-50，肾小球滤过率在50-90岁间可下降50,65岁以上的老年人合并用药多更易发生不良反应,王健生,等.中国慢性疾病预防与控制.2005;13(4):148-51蹇在金.岭南心血管病杂志.2011;17(3):183-7,注：所有死亡数据来源于卫生部2004年中国卫生统计年鉴；慢性病患病率数据以及就诊费用相关数据来自1998年第二次国家卫生服务调查报告和2003年第三次国家卫生服务调查报告；中国人口学数据来自国家统计局2000年人口普查公布结果,老年患者不良反应发生率高，西方国家住院老年患者不良反应发生率为15.3，国内研究为23-27。30的门诊老年患者和75的养老院老年人都发生过
17、ADR老年人不良反应发生率呈逐年升高的趋势，通常老年患者不良反应发生率比非老年患者高23 倍，甚至高达7倍或15倍,02,01,多重用药1,2,不良反应1,多重用药的主要临床后果是增加了老年人不良反应(ADR)的风险，由此导致其生活质量降低,65岁以上老年人6种常见慢性病的患病率1,血脂异常老年患者他汀使用相关注意点,根据老年人生理变化特点，他汀使用时应注意以下几方面,张波,等.中华老年医学杂志.2012;31(2):171-4血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识组.中国内科杂志.2015;54(5):467-77,注：GFR 计算公式(Cockcroft-Cault)：男：(140-年龄
18、)体重/肌酐(umol/L)1.23；女：(140-年龄)体重/肌酐(umol/L)1.04(肌酐单位换算：1mg/dl=88.4umol/L),AZ 研究老年亚组分析显示，ACS患者增大剂量较常规治疗未进一步降低主要血管事件,辛伐他汀40/80 mg/d较20 mg/d未进一步降低主要血管事件,De Lemos JA,et al.JAMA.2004;292(11):1307-16,AZ 研究是国际、随机、双盲试验，ACS患者随机分为接受1个月40 mg/d的辛伐他汀治疗之后再改为辛伐他汀80mg/d治疗(n=2265)或接受4个月安慰剂治疗后接着用辛伐他汀20 mg/d 治疗(n=2232)
19、。主要终点为心血管死亡，非致死性心梗，ACS再入院和中风的复合结果。至少随访6个月至24个月,辛伐他汀40/80 mg/d较20 mg/d显著增加CK异常的患者比例,P=0.02,SAGE研究：高强度他汀组肝功能异常发生率显著升高,阿托伐他汀80 mg/d组肝功能异常发生率显著高于普伐他汀组,为前瞻性、多中心、随机、双盲、对照临床试验，入选893例48 h动态心电图监测记录到心肌缺血发作1次，总的持续时间3 min的稳定性冠心病患者，年龄6585岁，基础LDL-C水平在2.6-6.5 mmol/L之间，随机接受阿托伐他汀80 mg/d(n=446)、普伐他汀40 mg/d(n=445)治疗，随
20、访12个月,Deedwania P,et al.Circulation.2007;115(6):700-7.,CPK：肌酸激酶,他汀类药物所致横纹肌溶解症多发生于老年患者,他汀类药物治疗诱发横纹肌溶解的风险0.04%0.20%，相关肌肉症状的发生率总体为1.5%3.0%，老年人为0.813.2%1本研究结果显示，他汀类药物致横纹肌溶解症患者中，年龄60岁患者占比高达77.57%,以“他汀”、“横纹肌溶解”为检索词，检索 PubMed、CNKI、VIP数据库，对患者的一般情况、用药情况、横纹肌溶解症的临床表现、用药关联性、治疗与转归等进行分析。目的在于调查他汀类药物引起横纹肌溶解症的临床特征、发
21、生原因及治疗措施2,血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识组.中国内科杂志.2015;54(5):467-77黄惠明.中国药物应用与监测.2014;11(2):107-10,综上，结合老年人群的特点，降脂治疗需个体化，起始剂量不宜太大,叶平.中国循环杂志.2010;25(4):315-6中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版),老年人多伴有不同程度的肝肾功能减退，以及并存多种慢性疾病而合并使用多种药物，需要警惕与调脂药物间的相互作用和药物的不良反应。在降脂治疗的同时应注意全面纠正心血管病的其他危险因素，如高血压、肥胖、戒烟等,高龄患者调脂药物剂量的选择需要个体化，起始剂量不宜太大，应根据
22、治疗效果调整调脂药物剂量并严密监测肝肾功能和肌酸激酶因尚无高龄老年患者他汀类药物治疗靶目标的随机对照研究，对高龄老年人他汀类药物治疗的靶目标不做特别推荐现有研究表明，高龄老年高胆固醇血症合并心血管疾病或糖尿病患者可从调脂治疗中获益,降脂治疗2,老年人特点1,2013 ACC/AHA 血脂管理指南推荐年龄75 岁的ASCVD 老年患者使用中等强度他汀,ACC/AHA 血脂管理指南强调，目前缺乏老年人群他汀类药物治疗的随机对照临床研究数据，没有证据支持年龄 75 岁的ASCVD 老年患者使用高强度他汀类药物治疗，推荐年龄 75 岁的ASCVD 老年患者使用中等强度他汀类药物治疗，而非高强度他汀类药
23、物,Stone NJ,et al.J Am Coll Cardiol.2014 Jul 1;63(25 Pt B):2889-934,同时，中国共识指出：应坚持长期使用他汀,血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识组.中国内科杂志.2015;54(5):467-77,使用他汀类药物使血脂达标后，应坚持长期用药，可根据血脂水平调整剂量甚至更换不同的他汀类药物，如无特殊原因不应停药停用他汀类药物后血脂升高甚至反跳，使心血管事件及死亡率明显增加,氟伐他汀显著降低老年患者的心血管事件风险,Eric Bruckert,et al.Am J Cardiol.2005;96:1142-48,一项收集30个双
24、盲、随机、安慰剂对照的氟伐他汀(20、40或80mg)临床试验数据的汇总分析。评价氟伐他汀在65岁(n=8037，其中高血压、糖尿病和代谢综合征患者的比例分别为53.8%、13.0%和31.2%)、65岁(n=3717，其中高血压、糖尿病和代谢综合征患者的比例分别为47.1%、11.8%和26.1%)患者中的疗效与安全性,年龄65岁患者首次发生MACE时间(年),26%,MACE：主要不良心脏事件,氟伐他汀中文说明书中批准的适应症 用于饮食未能完全控制的原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常(Fredrickson a及b型)的患者,氟伐他汀80 mg显著改善老年高脂血症患者血脂异常及恢复血管内皮
25、功能,周 莹,等.中国老年学.2012,32(21):4629-4631,选择2010年3月至2011年10月在该院(中国医科大学附属第一医院)门诊治疗的老年高脂血症患者94例，随机分为试验组和对照组各47例。对照组给予利尿剂、钙拮抗剂、B受体阻滞剂等常规降血压药进行治疗；试验组在此基础上给予氟伐他汀钠缓释片80 mg/d。两组均采用了相同的健康指导，随访及干预12 w。检测患者随访前后TC、TG、HDL-C和LDL-C、颈动脉内膜中层厚度(IMT)、血管内皮依赖性舒张功能(FMD)及非依赖性血管内皮舒张功能(NMD),相较于氟伐他汀40mg，氟伐他汀80 mg可有效改善老年冠心病合并高脂血症
26、患者的血脂水平,高 峰.中国医药指导.2013(5):536-537,选取我院(辽宁省本溪市本钢总医院)收治的90例老年冠心病合并高血脂患者，随机分为观察组和对照组，其中观察组45例患者给予氟法他汀80mg，对照组45患者给予氟伐他汀40mg，两组患者均连续用药8周，比较两组实验室检查和临床疗效。观察不同剂量氟伐他汀对老年冠心病合并高脂血症患者的临床疗效,氟伐他汀与其他药物联合的注意事项较少，联合用药选择较多,血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识组.中国内科杂志.2015;54(5):467-77,氟伐他汀主要经CYP450 2C9途径代谢，更少发生药物间相互作用1,1.Bellosta
27、S et al.Circulation.2004,109(23 Suppl 1):III50-7.2.Bates TR,et al.Expert Opin.Pharmacother.2009,10(18):2973-2985,氟伐他汀独特缓释片减少系统暴露50%,减少肌肉相关不良反应,Barilla D,et al.Biopharm Drug Dispos 2004,25:51-59,血药浓度的峰值和他汀类肌肉相关不良反应关系密切,缓释剂型：系统暴露减少50%,血清氟伐他汀钠浓度(ng/ml),时间(小时),0,4,8,12,16,20,24,系统暴露骤然升高,他汀进入骨骼肌细胞,线粒体损伤,
28、肌酸激酶肌痛肌无力,32,荟萃分析显示：氟伐他汀安全性与安慰剂类似,荟萃分析纳入了72项覆盖阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀用于预防心血管疾病事件的随机对照研究，涉及159,458名患者其中，阿托伐他汀17项RCT研究，涉及37,830名患者；普伐他汀25项RCT研究，涉及55,470名患者；氟伐他汀9项RCT研究，涉及7,387名患者；洛伐他汀7项RCT研究，涉及16,753名患者；瑞舒伐他汀6项RCT研究，涉及31,230名患者；辛伐他汀8项RCT研究，涉及26,375名患者,Q J Med 2012;105;145:57,与安慰剂相比，P值无显著统计学差异O
29、 缺乏足够的数据,总结,老年人血脂异常治疗原则：TLC是控制血脂异常的基本治疗措施推荐年龄 75 岁的ASCVD 老年患者使用中等强度他汀类药物治疗，而非高强度他汀类药物根据个体特点确定老年人他汀治疗的目标、种类和剂量老年人群伴有多种慢性疾病，合并用药多，需注意与调脂药物间的相互作用和不良反应，调脂治疗需个体化，起始剂量不宜太大氟伐他汀显著降低老年患者的心血管事件风险，有效改善血脂水平 氟伐他汀缓释片减少系统暴露50%，以及肌肉相关不良反应；氟伐他汀独特CYP450 2C9代谢途径，更少发生药物间相互作用；荟萃分析显示，氟伐他汀安全性与安慰剂类似,谢 谢！,氟伐他汀用药的独特优势,氟伐他汀缓释
30、片避免了肝脏对药物摄取的饱和效应：无论是Cmax还是AUC，缓释片160mg均大约是缓释片80mg的2倍1氟伐他汀缓释片80 mg qd的肝酶升高(ALT/AST3 ULN)发生率显著低于速释40 mg bid(1.9%vs 4.9%，P0.05)2,氟伐他汀独特CYP450 2C9代谢途径，更少发生药物间相互作用6,7与速释胶囊40 mg bid相比，氟伐他汀缓释剂型使药物缓慢释放时间长达8h释放、Cax明显降低，吸收更平稳1,对美国商业医疗保险和联邦医疗保险2000-2010年超过600万人群的调查结果显示，不同他汀中，氟伐他汀导致急性肾损伤(AKI)的风险最小32011 欧洲血脂指南指出
31、：中等剂量他汀在CKD12期患者中耐受良好，重度CKD患者中应选择经肾排泄少的他汀类药物，如氟伐他汀4/,氟伐他汀独特缓释片减少系统暴露50%，减少肌肉相关不良反应1PRIMO研究：在常用的4种他汀中，氟伐他汀缓释片肌肉症状发生率最低5,Barilla D,et al.Biopharm.Drug Dispos.2004;25:51-59Ballantyne CM,et al.Clin Ther.2001,23(2):177-92.Layton JB,et al.Pharmacoepidemiol Drug Saf.2013 Oct;22(10)1061-70Reiner Z,et al.European Heart Journal.2011;32:17691818,Bruckert E,et al.Cardiovasc Drugs Ther.2005,19(6):403-14Bellosta S,et al.Circulation.2004,109(23 Suppl 1):III50-7.Bates TR,et al.Expert Opin.Pharmacother.2009,10(18):2973-2985,
