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1、重点内容,1、掌握注射剂的定义、特点和分类；注射剂的质量要求；热原的概念、组成和性质；污染热源的途径、去除热原的方法和检查热原的方法；注射剂的生产工艺流程滴眼剂的质量要求。2、熟悉注射剂的溶剂与附加剂、灭菌方法、注射剂的制备环节；输液剂生产中常出现的问题及解决办法。3、了解空气净化技术、滴眼剂的制备方法及各种附加剂。,一、注射剂的定义、特点和分类,定义：注射剂（injection）是指药物制成的供注入人体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液的无菌制剂。,注射剂的特点,优点：1、给药剂量准确、药物作用迅速可靠2、适用于不宜口服的药物3、适用于不能口服给药的
2、病人4、局部定位作用缺点：1、不如口服给药安全2、使用不便且产生疼痛3、制备过程复杂,按分散系统分类,溶液型,注射用无菌粉末,乳浊型,混悬型,水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。,水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉注射脂肪乳剂等。,注射剂的给药途径,根据医疗上的需要，注射剂的给药途径主要有：,静脉注射,椎管注射,肌内注射,皮下注射,皮内注射,1、静脉注射：分为静脉推注和静脉滴注。静脉推注用量小，一般550ml；静脉滴注用量大，多达数千毫升。静脉注射药效快，常作急救、补充体液以及
3、供给营养的手段，大多为水溶液。油溶液和一般混悬型注射液不宜作静脉注射。,凡能导致红细胞溶解或能使蛋白质变性的药物均不宜作静脉注射。,2、椎管腔注射 由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，渗透压的紊乱，能很快引起头痛和呕吐，所以椎管腔注射质量应严格控制，其渗透压应与脊椎液相等，体积在10ml以下。,3、肌内注射 肌内注射一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液和中药注射剂均可作肌内注射。,4、皮下注射 注射于真皮和肌内之间，药物吸收速度稍慢，注射剂量通常为12ml,皮下注射剂主要是水溶液。,5皮内注射 皮内注射系将药液注射于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，常用于过敏性试验
4、或疾病诊断，如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液。,注射剂的质量要求,无菌,无热原,澄明,安全,渗透压合适,pH适宜,稳定性好,降压物质符合规定,由于注射剂直接注入人体内部，所以必须确保注射剂的质量，注射剂的质量要求有：1无菌 注射剂成品中不应含有任何活的微生物，不管用什么方法制备都必须达到药典无菌检查的要求。,2无热原 无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用量大的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方能使用。3澄明度 注射溶液要在规定的条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前对澄明度的要求愈来愈严。4安全性 注射剂不能引起对组织刺激或发生
5、毒性反应，特别是非水溶媒及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。,5渗透压 注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。6pH 注射剂的pH要求与血液相等或接近，血液pH 7.4，注射剂一般控制在49的范围内。7稳定性 注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。8降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。,第二节 热原(pyrogens),定义：是微生物的代谢产物，能引起恒温动物和人体体温异常升高的致热性物质。当
6、含有热原的输液注入人体，约30min后，人体即产生发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应。,安徽华源公司2006年6月份以后生产了约368万瓶欣弗，其中约318万瓶销往全国26个省，当时有140多万瓶得到控制，还有178万瓶不在控制范围内，共造成7人死亡：哈尔滨一名6岁女孩导致死亡；湖北宜昌1人死亡；河北沧州一70多岁男性死亡；陕西咸阳一女子感冒注射欣弗后死亡；湖南张家界市一老教师注射“欣弗”后死亡，四川一老人输液后死亡；辽宁一老人滴注欣弗身亡。,关于此次事件处理的结果：一、由安徽省食品药品监督管理局没收该企业违法所得，并处2倍罚款；二、责成安徽省食品药品监督管理局监督该企业停产
7、整顿，收回该企业的大容量注射剂药品GMP证书；三、由国家食品药品监督管理局撤销该企业的“克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液”（欣弗）药品的批准文号，委托安徽省食品药品监督管理局收回批件；四、对安徽华源召回的“欣弗”药品，由安徽省药监部门依法监督销毁。,对责任人的处理：安徽华源生物药业有限公司总经理裘祖贻、常务副总经理周仓等人对不良事件负有主要领导责任和直接责任，给予撤销职务处分。企业法人代表孙莹对“欣弗”不良事件负有重要领导责任，给予记大过处分。安徽省阜阳市食品药品监督管理局局长张国栋，对事件的发生负有重要领导责任，给予行政警告处分。副局长尚文学给予行政记过处分，药品安全监管科科长宁宇南，给予行政记大
8、过处分。,一、热原的组成和性质,（一）、热原的组成 热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细胞和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热压活性，因而大致可以认为内毒素热原脂多糖。,脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从大肠杆菌分出来的脂多糖中有6869的糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)。1213的类脂化合物。7的有机磷和其它一些成分。热原的分子量一般为10105左右。,（二）热原的性质,（1）耐热性 热原在60加热1h不受影响，100也不会发生热解，在28034小时，2503045分钟或6501分钟可使热原彻底破坏。虽
9、然已经发现某些热原具有热不稳定性，但在通常注射剂灭菌的条件下，往往不足以使热原破坏，这点必须引起注意。,（2）滤过性 热原体积小，约在15nm之间，故一般滤器均可通过。即使微孔滤膜，也不能截留。但活性炭可以吸附热原。(3)水溶性 热原能溶于水。(4)不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止。(5)其它 热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原,二、污染热原的途径,(1)从溶剂中带入：这是注射剂出现热原的主要原因。蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用。
10、(2)从原料中带入：容易滋长微生物的药物如葡萄糖因贮存年久包装损坏经常污染热原。用生物方法制造的品种如右旋糖苷、水解蛋白或抗生素等药物常因致热物质末除尽而引起发热反应。,（3）从容器、用具、管道和装置等带入：因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用。（4）制备过程中的污染：制备过程中，由于室内卫生条件差，操作时间过长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原。(5)从输液器带入：有时输液本身不含热原，但仍发现热原反应。这往往是由于输液器具(如输液瓶、输液管等)污染所致。,三、去除热原的方法,(1)高温法 对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250加热30分钟
11、以上，可以破坏热原。(2)酸碱法 玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏。,(3)吸附法 常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原较强的吸附作用，同时有功滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。常用量为0.10.5。此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原。（4）离子交换法 国内有用301#弱碱性阳离子交换树脂10与122#弱酸性阳离子交换树脂8成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原。,(5)凝胶滤过法 国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子水。（6）用反渗透法通过三醋酸纤维膜或聚酰胺膜除去热原 是近几年发展起来有实用价值的新方法。此外，超过滤法也能除去热原。
12、,四、检查热原的方法,（一）热原检查法：热原检查目前各国药典法定的办法仍为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。具体试验方法和结果判断标准参看中国药典2010年版二部附录。,为了对试验家兔得到一致的结果，关键是动物状况、房屋条件和操作。为此目前已采用直肠热电偶代替直肠温度计，热电偶在整个实验中固定在直肠内，其温度可在仪表中显示出来。因而免除对单个家兔温度多次测量操作。,（二）细菌内毒素检查法,定义：利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的机理，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。内毒素的量用内毒素单位（EU）表示。,中国药典2010年版规定的细菌内毒素检
13、查法指导原则,适用于药品、生物制品细菌内毒素检查法中的凝胶法，也可用于细菌内毒素定量测定法，如动态浊度法、动态显色基质法和终点显色基质法。,浊度法和显色基质法，系分别利用细菌内毒素在与鲎试剂形成凝胶过程中具有相关的浊度变化以及利用两者反应过程中产生的凝固酶能使特殊底物显色，从而定量测定细菌内毒素的方法。,鲎试剂与内毒素产生凝集反应的机制,凝固酶原,内毒素,激活,凝固酶,凝固蛋白原,凝固蛋白,胶联酶,凝集成凝胶,酶解,实验操作方法,检查时取一定量的鲎试剂（一般0.10.2ml），加入一定量的供试品（一般0.10.2ml），放入洁净的无热原试管中，于37水浴中60min后，观察结果。同时要做阳性对
14、照和阴性对照实验。,第三节 注射剂的溶剂与附加剂,一、注射剂的溶剂质量要求：1、应无菌、无热原，性质稳定，溶解范围广；2、应不与药物发生反应，在注射用量内不影响疗效，且能被机体吸收；3、应对机体无害，不引起任何不良反应。,（一）注射用水,中国药典2005年版规定注射用水应符合下列质量要求：本品为纯化水经蒸馏所得的水。【性状】本品为无色的澄明液体，无臭、无味。【检查】pH值 应为5.07.0。其他：氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属、细菌内毒素、微生物限度。,注射用水的用途,1、用于无菌药品的配液；2、直接接触药品的设备、容器的最后清洗；3、无菌原料
15、药的精制。,注射用水的制备,注射用水的制备要求采用多效蒸馏水机，右图为三效蒸馏水机的示意图。,注射用水的收集和贮存,收集 初馏液弃去，经检验合格后收集于带有无菌过滤装置的密闭的收集系统中，收集过程中每隔2小时检查一次氯化物，每天检查一次氨。,贮存 应密封贮存，可采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。循环管流速不宜超过1.5m/s。配制注射剂必须使用新鲜注射用水，贮存不得超过12小时。,（二）注射用油,属于非水性溶剂，常用的为植物油，主要为供注射用大豆油，其质量应符合中国药典2005年版的“大豆油（供注射用）”标准。,注射用大豆油的质量标准,【性状】本品为淡黄色的澄明液体；无臭或几乎无
16、臭。相对密度：0.9160.922折光率：1.4721.476酸值：应不大于0.1皂化值：应为188195碘值：应为126140【检查】吸光度、过氧化物、不皂化物、重金属、砷、棉籽油、脂肪酸组成、微生物限度。,酸值、碘值、皂化值,酸值：表示油中游离脂肪酸的多少，反映酸败程度，酸值高质量差。碘值：表示油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合供注射用。皂化值：表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可表示油的种类和纯度。酸值、碘值、皂化值是评定注射用油的重要指标。,酸败,植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。酸败：指植物油在贮存过程中与空气、光线接触，时间较长容易发生复杂的
17、化学变化，产生特异的刺激性臭味。,（三）其他注射用溶剂,乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等。一般是为了增加药物的溶解度、改善药物制剂的稳定性、降低油溶液的黏度等，使用时注意溶剂的毒性（LD50）。,二、注射剂的附加剂,附加剂：除了主药以外所加入注射剂中的物质。附加剂的选用原则：1、根据主药的性质和给药途径；2、用量小、作用好；3、不影响药物疗效和稳定性；4、不干扰检验结果；5、对机体无毒性；6、附加剂间无相互干扰。,附加剂的种类,1、渗透压调节剂2、pH值调节剂3、增溶剂与助溶剂4、抗氧剂、金属螯合剂与惰性气体5、抑菌剂6、其他,一、渗透压调节剂,等渗溶液：药
18、剂学上是指与血浆、泪液具有相等渗透压的溶液。等张溶液：是指与红细胞张力相等的溶液。,调剂等渗的计算方法：1、渗透压摩尔浓度法：2、冰点下降数据法：冰点相同的稀溶液具有相等的渗透压。3、氯化钠等渗当量（E）：与1g药物成等渗效应的氯化钠量。X=0.009VEW 式中X为配成V毫升等渗溶液需加入的氯化钠克数；E为药物的氯化钠等渗当量；W为药物克数；0.009为每1ml等渗氯化钠溶液中所含氯化钠克数。,等张浓度的测定 药物的等张浓度，可用溶血法测得。根据渗透压的大小与物质的量浓度成正比的原理，可列出下式：,由于等渗和等张溶液定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。等渗和等张溶液在新产品的研
19、制过程中具有重要的指导意义。,pH调节剂,为确保用药安全有效，注射剂均需调节pH值在适宜范围内，正常人体血液pH值在7.357.45之间，所以一般注射剂在配制时要求调节pH值尽量接近血液的pH值，即在49之间，椎管腔注射应接近7.4。,第四节 灭菌法,定义：采用适当的物理或化学手段杀灭或除去物品中活的微生物的方法。无菌或灭菌物品：物品中不含任何活的微生物。最终灭菌物品微生物存活概率不得高于10-6.微生物包括：细菌、真菌、病毒等。微生物种类不同，采用的灭菌方法不同，灭菌的效果也不同。细菌的芽胞具有较强的耐热力，因此灭菌效果通常以杀灭押宝为标准。,一、灭菌方法,（一）物理灭菌法1、干热灭菌法：1
20、60170，120分钟以上；170180，60分钟以上；250 45分钟以上。2、湿热灭菌法（1）热压灭菌法（2）流通蒸汽灭菌法（3）煮沸灭菌法,水浴式热压灭菌柜,卧式热压灭菌柜,回转水浴式灭菌柜,热压灭菌常用的温度：121、15分钟；121、30分钟；116、40分钟,影响湿热灭菌的主要因素（1）、微生物的种类和数量（2）、药物性质与灭菌时间（3）、蒸汽的性质（4）、介质的pH值3、过滤除菌法4、辐射灭菌法5、紫外线灭菌法6、微波灭菌法,（二）化学灭菌法,定义：用化学药品直接作用于微生物而将其直接杀灭的方法。包括气体灭菌法和化学杀菌剂灭菌法。气体灭菌法：用化学消毒剂形成的气体杀灭其中的微生物
21、的方法。常用的有环氧乙烷、气态过氧化氢、甲醛、臭氧等。以环氧乙烷最常用，一般与8090%的惰性气体混合使用，在充满灭菌气体的高压仓内进行。,2、化学杀菌剂灭菌法：利用化学杀菌剂杀灭微生物的方法。适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用的化学杀菌剂：0.10.2%本扎溴铵溶液、75%乙醇、2%甲酚皂溶液、1%聚维碘酮溶液等。,二、空气净化技术,空气过滤,空调系统表面过滤和深层过滤层流洁净技术：水平层流、垂直层流、混流,药品生产质量管理规范（2010年修订）已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，现予以发布，自2011年3月1日起施行。洁净室的设计必须符合相应的洁净度要求。我国GMP规定
22、无菌药品生产所需洁净区分为A、B、C、D四个级别。,洁净室的净化标准,A级：高风险操作区B级：为A级区所处的背景区域，相当于动态100级C级：相当于10万级净化，对无菌要求不太严的洁净区D级：为生产无菌药品过程中重要程度较差的洁净操作区。,空气净化级别及标准要求,洁净区微生物监测的动态标准：,无菌药品最终灭菌产品的生产操作环境参照表,无菌药品最终灭菌产品的生产操作环境参照表：,生物制品的生产操作洁净区级别参照表：,思考题,1、注射剂的定义；2、注射剂的特点；3、注射剂的分类和给药途径；4、注射剂的质量要求；5、热原的定义；6、热原的组成和性质；7、污染热原的途径、除去热原的方法；,8、检查热原的方法；9、注射剂的溶剂、附加剂；10、注射用水的质量要求、制备方法、收集和贮存方法；11、酸值、碘值、皂化值的定义；12、等渗溶液、等张溶液的定义；13、调节等渗的计算方法，各种计算方法的计算公式，熟悉例题。,
