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1、兽医药理学VETERINARY PHARMACOLOGY,西南农业大学动物科技学院药学系 曾中良,H T T P:/W W W.B T W S Y.C O MZ Z L 9 9 8 1 6 3.C O M,第二节 化学合成抗菌药提要：,第二节 化学合成类抗菌药,一、磺胺类（sulphonamides）及其增效剂(diaminopyrimidines),（一）概述:磺胺类药（sulphonamides）自1935年被Domagk发现第一个代表药百浪多息（Prontosil）能有效防治全身性细菌感染性疾病以来，已有60多年的使用历史。先后该类药物共合成有8500余种，而在临床上常用的不过20余种药
2、物。它的使用，开创了人类化疗历史的先河。标志着人类面临细菌感染性疾病缩手无策的历史从此结束。,（一）概述,磺胺药种类繁多，兽医上常用的有10余种。如：磺胺脒(SG，SM)，磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD)、磺胺甲基异噁唑（Sulfamethoxazole,SMZ）、磺胺二甲嘧啶(Sulfamethazine,SM2)、磺胺间甲氧嘧啶(Sulfamonomethoxine，SMM)、磺胺喹噁啉（Sulfaquinoxaline,SQ）、磺胺氯吡嗪（Sulfachlorpyrazine）等。,抗病原体范围广，化学性质稳定，使用方便，易于生产。与抗菌增效剂合用，效果更好。为广谱抑菌药，对大
3、多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有效。易产生耐药性。凡有肝肾功能受损、严重的溶血性贫血、酸中毒等病症的动物，应慎用或禁用。本类药物的注射液不宜与酸性药物、普鲁卡因、苯唑卡因、丁卡因配伍使用。,磺胺类药物的特点,（一）概述,磺胺药单独使用，病原体易产生耐药性而曾受到限制，与抗菌增效剂如TMP(甲氧苄啶)等联用，抗菌范围扩大，疗效明显增强，在畜禽感染性疾病防治中的应用十分普遍。,1、理化性质：,本类药一般为白色或淡黄色结晶性粉末，在水中溶解度低，制成钠盐后易溶于水，水溶液显强碱性（pH值常为911）。,5、抗菌作用机理,蛋白质合成,2、构效关系,R1的取代将获得抗菌活性更强的、内服更易吸收的磺胺，
4、而R2为磺胺类药具有抗菌活性的必须基团，它的取代将大大影响其活性。且一般只有保持了游离对位氨基才有活性；对位氨基上的氢原子被其他基团取代，这易形成肠道难吸收磺胺。,基本结构,根据肠道吸收的程度和临床用途，分为内服难吸收用于肠道感染的磺胺药、外用磺胺药、内服易吸收用于全身感染的磺胺药三大类。除磺胺脒(SG)(琥磺胺噻唑、酞磺胺噻唑现已少用）用于肠道感染、磺胺嘧啶银（SDAg）局部外用外，其他均用于全身性感染性疾病，某些品种亦用于弓形体病、球虫病和住白细胞原虫病的治疗。,3、磺胺类药物的分类,用于全身感染（肠道易吸收磺胺）:短效：磺胺异恶唑（sulfisoxazole,SIZ），磺胺异恶唑、磺胺二
5、甲嘧啶（SM2）、磺胺喹恶啉（SQ），半衰期在10小时以内。中效：磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD)、磺胺甲基异噁唑（Sulfamethoxazole,SMZ），半衰期在1024小时以内。长效：磺胺对甲氧嘧啶（SMD）、磺胺多辛(SDM)，磺胺间甲嘧啶（SMM、制菌磺）、磺胺邻二甲氧嘧啶（SDM）、磺胺甲氧吡嗪（SMPZ）等，半衰期在24小时以上，最长可达203小时。用于肠道难吸收磺胺感染（肠道难吸收磺胺）：柳氮磺吡啶（SASP）、磺胺脒(SG，SM)，外用磺胺药：磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶银（sulfadiazine silver,SD-Ag）,3、磺胺类药物的分类,4、药动学,体内
6、过程 根据磺胺药在肠道的吸收情况，可分为肠道易吸收类和肠道难吸收类，前者适用于治疗全身性感染，后者则适用于治疗肠道感染。,磺胺经胃肠道给药的体内过程,（1）吸收（Absorption）,磺胺药吸收率因药物、家畜种类的不同而有差异，各种磺胺药的平均吸收率顺序为：SM2SM1SDMSNSD。家畜种类不同，磺胺药吸收的一般顺序是：禽犬猪马羊牛。,（2）分布(Distribution),全身各组织较高：血液、肝、肾、较低：神经、肌肉、脂肪大部分与血浆蛋白结合，SD最低，50-80%血液浓度进入脑脊液，药物不同，结合率不同。牛：SD SM2SDM因动物种类不同有很大差异：牛羊猪马,磺胺药主要在肝脏中被代
7、谢，代谢的方式有乙酰化、羟基化、结合和氧化等。家畜乙酰化程度的顺序是：兔猪绵羊马猫犬禽。大多数家畜只发生轻度的乙酰化，犬和家禽的乙酰化程度极低。乙酰化后，磺胺失去其抗菌活性，但毒性不减，而且有的增加。羟基化：绵羊牛猪=0与葡萄糖酐酸结合：不同药物而不同氧化：反刍兽半衰期：药物不同、动物不同均不一样（见书P34，表1-2）。,（3）代谢(Metabolism),（4）排泄(Excretion),肠道难吸收的药物：肠道排泄肠道易吸收的药物：肾重吸收与半衰期的关系,6、抗菌谱及临床应用,磺胺药的抗菌谱较广，能抑制大多数革兰氏阳性菌及一些阴性菌。特点：广谱、抑菌；对G+、G-球菌、G-杆菌，少数真菌、
8、衣原体、原虫（球虫、住白细胞虫），放线菌有效；某些磺胺药，对分枝杆菌，绿脓杆菌也有效。,对其高度敏感的细菌有链球菌、肺炎球菌、化脓棒状杆菌、大肠杆菌及沙门杆菌等；中度敏感的有葡萄球菌、变形杆菌、巴氏杆菌、产气荚膜杆菌、肺炎杆菌、炭疽杆菌和李氏杆菌等。本类药对放线菌、某些真菌和某些原虫亦有抑制作用，但对螺旋体、结核杆菌、立克次体无效。,6、抗菌谱及临床应用,不同磺胺药的抗菌作用强度：不同的磺胺药抗菌作用强度，一般依次为磺胺-6-甲氧嘧啶(SMM)磺胺甲基异噁唑(SMZ)磺胺异恶噁唑(SIZ)磺胺嘧啶(SD)磺胺二甲氧嘧啶(SDM)磺胺对甲氧嘧啶(SMD)磺胺二甲基嘧啶(SM2)磺胺邻二甲氧嘧啶(
9、SDM)。,6、抗菌谱及临床应用,PABA对酶的亲和力大5000-15000倍，要有足够的剂量和疗程、首次加倍。脓组织和坏死组织中PABA含量较高。普鲁卡因局部用药可产生PABA。能利用外源性叶酸的细菌对磺胺不敏感。,注意事项：,7、耐药性与不良反应,易产生葡菌大肠杆菌链球菌原因：代谢途径、PABA、酶结构、外源叶酸程度不同的交叉耐药性,7、耐药性与不良反应,急性/慢性中毒泌尿系统功能损害及预防过敏反应 造血系统反应，急性溶血性贫血CNS反应 消化道反应耐药性：易产生，尤药量不足，疗程过长时。,解决措施：充分饮水、药物选择、同服小苏打、产蛋期禁用,8、应用原则和注意事项,选药原则：(1)全身性
10、感染，选用肠道易吸收磺胺药,以SMM、SMZ、SD、SM 2。(2)肠道感染选用PST，SG等。(3)治疗创伤时，可外用SML。(4)尿道感染以选用对泌尿道损害小的SIZ、SM 2 等较好。剂量原则：,二、常用磺胺及制剂,一、肠道易吸收类：磺胺嘧啶(Sulfadiazine,SD),磺胺二甲嘧啶(Sulfamethazine,SM2)磺胺二甲异恶唑(Sulfafurazole,SFZ,菌得清，净尿磺),磺胺甲基异恶唑(Sulfamethoxazole,SMZ,Sinomin),磺胺间甲氧嘧啶(Sulfamonomethoxine,SMM,制菌磺),磺胺对甲氧嘧啶(Sulfamethoxydia
11、zine,SMD,消炎磺),磺胺间二甲氧嘧啶(Sulfadimethoxine,SDM,)二、肠道难吸收类三、外用类,磺胺嘧啶(Sulfadiazine,SD),【作用于用途】本品为治疗全身感染的中效磺胺，抗菌谱广，对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌均有抑制作用，对脑膜炎双球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌的抑制作用较强，能通过血脑屏障渗入脑脊液。临床主要用于流脑，为治疗流脑的首选药，也可治疗上述敏感菌所致其他感染。【剂量与用法】口服，每日150-300mg/kg，1-2次/日；肌注，每日0.1g0.2g/kg，分23次。静注用量与肌注相当，每日1次。【副作用】有时有恶心、呕吐、眩晕等。严重反应可有粒细
12、胞减少、血小板减少、血尿、过敏性皮疹，偶致剥脱性皮炎。可致肝、肾功能损害等。有可能致畸胎，孕畜禁用。,别名：磺胺哒嗪、地亚净、大安静、消发地亚净、磺胺嘧啶钠。,磺胺二甲嘧啶(Sulfamethazine,SM2),本品为治疗全身感染的短效磺胺药，作用与用途同SD，但较弱，可透入脑脊液，对流脑有效。特点为本品及其乙酰化物的溶解度均高，不易引起结晶尿和血尿，可不加服碳酸氢钠，临床用于流脑及一般感染。注意首剂加倍。本品与泰乐菌素有协同作用。,磺胺二甲异恶唑Sulfafurazole(别名：磺胺异恶唑，菌得清、净尿磺、磺胺异氧唑Gantrisin,SIZ),【作用与用途】本品为治疗全身感染的短效磺胺药
13、，抗菌效力比磺胺嘧啶强，乙酰化率低，不易形成结晶尿。临床主要用于泌尿系统感染亦可用于流脑和细菌性痢疾等。【剂量与用法】口服，每日0.1g0.2g/kg，分4次；首剂均加倍。【副作用】与SD相似，但本品不易引起泌尿系统不良反应。,磺胺甲基异恶唑 Sulfamethoxazole，SMZ(别名：磺胺甲恶唑、新诺明，新明磺),【作用与用途】抗菌谱与SD相似，但抗菌作用较强。磺胺药在体内的代谢产物乙酰化物的溶解度低，容易在尿道中析出结晶而致结晶尿、血尿及闭尿等，大剂量应用时宜与碳酸氢钠同服。与增效剂TMP合用，其抗菌效能有明显增强，可增加数倍至数十倍。临床用于喉炎、急性支气管炎、肺部感染、尿路感染、皮
14、肤化脓性感染、菌痢、伤寒及副伤寒等。【剂量与用法】口服，每次25mg/kg，2次/日。复方新诺明片SMZ+TMP，2530mg/kg次，2次/日；首剂加倍；【副作用】1 参见SD。对肾脏损害较SD小，但大剂量、长期使用也可发生。2 变态反应、皮疹、药物热有时也可发生。,磺胺间甲氧嘧啶Sulfamonomethoxine(SMM)(别名：制菌磺、长效磺胺C、Ds36、磺胺6甲氧嘧啶、4磺胺 6甲氧嘧啶),本品为治疗全身感染的长效磺胺药，t1/23648小时，体内乙酰化率低，血浓度较高，在尿中不易引起结晶。用于菌痢、肠炎、喉炎、肺炎、泌尿道感染及皮肤化脓感染等。不良反应较少，有轻度恶心、食欲不振、
15、过敏性皮疹及白细胞减少等。肾功能不全者慎用，剂量，每次15mg20mg/kg，1次/日；首剂均加倍。本品是治疗鸡住白细胞虫病的首选药之一。,磺胺对甲氧嘧啶（SMD）,作用与用途:抗菌作用、临床疗效与SD相似。内服吸收迅速而排泄较慢，作用维持时间长，体内乙酰化率低，不易引起泌尿道损害。本品除有广谱抗菌作用外，尚有显著的抗球虫、抗弓形体作用。主要用于防治犊牛、鸡、兔球虫病，亦用于防治鸡传染性鼻炎、禽霍乱、卡氏住白细胞原虫病、猪狗的弓形体病(常与乙胺嘧啶合用)及狗、猫的诺卡菌病。,磺胺多辛Sulfadoxine(Sulfadimoxine Fanasil,(SDM)(别名：磺胺邻二甲氧嘧啶，周效磺胺
16、、磺胺5，6二甲氧嘧啶),为长效磺胺药，维持血中有效浓度最长，t1/2长达150小时，抗菌作用稍弱于SD。主要用于气管炎、肺炎、菌痢、尿路感染、皮肤软组织感染及预防风湿热等。宜同服适量碳酸氢钠，多饮水。肾功能减退和对磺胺过敏者忌用。口服剂量，15mg20mg/kg，1次/35日；首剂均加倍。,磺胺脒Sulfaguanidine(Sulfamidine,SG)(磺胺胍、克痢啶、止痢片),口服吸收很少，系最早应用于肠道感染的磺胺药。主要用于急慢性肠炎、菌痢及预防肠道手术感染。首剂均加倍。,磺胺嘧啶银Sulfadiazine Silver(SD-Ag),本品为外用磺胺药，具有磺胺嘧啶的抗菌作用与银盐
17、的收敛作用，对绿脓杆菌具有强大抑制作用，比甲磺灭隆强，特别适用于烧伤及烫伤创面感染。局部应用可有一过性疼痛，对磺胺过敏者忌用，有粉剂、1%2%乳膏或软膏供局部应用。,(别名：烧伤宁、烧烫宁),磺胺苯酰（Sulfabenzamine，SML,Sulfamylon)(别名：磺胺米隆，磺胺苄胺、甲磺灭隆、马法尼、氨苄磺胺),本品为外用磺胺药，对多种革兰阳性菌及阴性菌有效。特点是对绿脓杆菌有强大抑菌作用，且不受脓液、体液、坏死组织及对氨苯甲酸等的影响，能迅速渗入创面及焦痂。临床用于防治烧伤感染、术后感染及创伤炎症。【副作用】1 局部刺激症状，如疼痛、烧灼感。2 偶有过敏反应。,三、抗菌增效剂苄氨嘧啶类
18、,一、三甲氧苄氨嘧啶（TRIMETHOPRIME，TMP）二、二甲氧苄氨嘧啶（DIVAERIDINE，DVD）,这一类合成广谱抗菌药，能加强磺胺药和多种抗生素的疗效，故又称抗菌增效剂。,甲氧苄啶（TMP),作用与用途 抗菌范围广，对多数革兰阳性菌和革兰阴性菌均有抑制作用。内服或注射后吸收迅速，l-4小时可达有效血浓度，但维持时间短，用药后80-90以原型通过肾脏诽出，尿中浓度较高。临床上主要按1:5与磺胺药或某些抗生素(如青霉素、红霉素、四环素、庆大霉素等)配伍，用于呼吸道、消化道、泌尿生殖道感染及腹膜炎、败血症等，亦常与某些磺胺药如SQ、SMM、SMD、SMZ、SD等配伍，用于禽球虫病、卡氏住白细胞原虫病、传染性鼻炎、禽霍乱、大肠杆菌病和水产动物多种细菌性疾病等的治疗。,
