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1、,法国造血干细胞移植受者及血液病患者抗真菌感染的治疗指征和预后,Raoul Herbrecht,Denis Caillot,et al.J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8.,-1-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,目 录,-2-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,-3-,侵袭性真菌感染的现状,侵袭性真菌感染(Invasive fungal disease,IFD)日益成为导致血液病患者病情恶化乃至死亡的重要病因之一IFD仍是血液病患者所需关注的主
2、要问题，尤其是化疗致中性粒细胞减少和造血干细胞移植(HSCT)患者近年来，IFD的流行病学发生了一些变化，治疗预后也有所改善。这些变化和改善归因于：基础疾病治疗的提高更多抗真菌治疗药物的出现目前临床实践向早期治疗的转化,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,IFD研究现状分析,近二十年来，开展了大量针对IFD的研究和工作。但大量研究工作集中于高危患者的选择或特定抗真菌药物疗效及安全性的研究，并不能很好地反映出目前临床实践中抗真菌治疗的真实状况。本研究的目的旨在描述临床实践中对临床诊断或确诊侵袭性真菌感染的血液病患者的诊治及预后的现状,-4-,J A
3、ntimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,目 录,-5-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,研究设计,覆盖法国 37 家血液病中心，包括每月进行至少1次以上造血干细胞移植的血液病中心,研究中心,2007.12 2008.12,研究时间,-6-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,旨在描述血液病患者感染IFD的诊断、治疗和预后现状,研究目的,多中心、前瞻性、观察研究,研究设计,研究对象及入选标准,研究对象：儿童、成年血液病患者及接受HSCT的患者入选标准：开始接受
4、非预防性全身抗真菌治疗除此以外，无其他入选标准随访周期：12周所有入组患者均需签署知情同意书本研究方案获得法国国家伦理委员会批准,-7-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,数据收集,入组时收集患者的病史、血液病情况、最近或目前的治疗入组时和随访期间收集患者的临床体征、影像学及微生物学检测结果收集所接受的抗真菌治疗措施入组后6周和12周时记录临床进展，由研究者判断死亡的原因所有数据均通过在线安全病例报告系统记录。整个研究期间，合同研究组织会独立进行监督。,-8-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,
5、IFD的诊断及分级,IFD诊断标准和依据无论有无数据，专家组都必需在7天内根据2008年欧洲肿瘤/侵袭性真菌感染合作组及国立过敏及感染性疾病真菌病研究组(EORTC/MSG)的诊断标准对患者进行诊断分类粒减发热：无法根据IFD诊断标准诊断分类，但仍持续发热伴中性粒细胞减少(中性粒细胞计数0.5109 cell/L)未分类：不符合诊断标准（例如，未达到严重粒细胞减少），或者有其他表现但是未达到拟诊标准,-9-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,统计学方法,死亡率的预估：采用KaplanMeier生存分析法 组间对比：采用时序检验(log rank
6、 test)死亡影响因子：采用Cox多元回归分析死亡预后因素变量包括：性别、年龄、机械通气、曲霉病/霉菌感染、念珠菌/酵母菌属感染、两性霉素B、联合治疗、唑类及卡泊芬净的基线(第0天)应用、中性粒细胞减少(0.5109cell/L)、肌酐清除率(ml/min)、恶性肿瘤的状况、预防性抗真菌治疗、异基因造血干细胞移植、自体造血干细胞移植，以及第7天可疑IFD采用SAS 9.2分析软件,-10-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,目 录,-11-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,患者入选的情况,研
7、究共邀请了法国81个血液病中心，41个中心应邀2007年12月 2008年12月共计37个中心参加，共纳入了419名患者(298名成人，121名儿童)研究期间，有2例患者2次发病，1例为3次发病，共记录了423次发病其中88%为血液病恶性肿瘤患者，10%为自体HSCT患者，18%为异基因HSCT此外，有68%的患者基线时即存在发热且伴中性粒细胞减少，53%持续10天以上,-12-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,FRANCE,研究期间的患者分布,血液恶性肿瘤病情的分布,其他治疗措施的分布,长期糖皮质激素(3周),T细胞免疫抑制剂,中心静脉置管
8、,胃肠外营养治疗,机械通气,-13-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,第0天及第7天的临床诊断,中性粒细胞减少伴发热,临床诊断曲霉病,确诊/临床诊断其他IFD,未分类,确诊念珠菌病,拟诊IFD,确诊曲霉病,-14-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,79%未达到确诊/临床诊断IFD级别的血液病患者已启动抗真菌治疗,-15-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,中性粒细胞减少伴发热,确诊/临床诊断曲霉病,确诊/临床诊断其他IFD,未分类,确诊念珠菌
9、病,拟诊IFD,79%,卡泊芬净是治疗发热伴中性粒细胞减少成年患者的最主要药物,发热伴中性粒细胞减少成年患者的抗真菌治疗,-16-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,第0天,第7天,卡泊芬净是治疗未分类真菌感染成年患者的最主要药物,未分类真菌感染的治疗,-17-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,第0天,第7天,伏立康唑及卡泊芬净是治疗拟诊IFD成年患者的主要用药,拟诊IFD抗真菌治疗,-18-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,第0天,第7天,
10、卡泊芬净是治疗确诊念珠菌病成年患者的最主要药物,确诊念珠菌感染治疗,-19-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,第0天,第7天,联合治疗是治疗曲霉菌感染成年患者的主要手段之一,临床诊断/确诊曲霉菌感染治疗,-20-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,第0天,第7天,卡泊芬净是治疗未达到拟诊IFD级别血液病成年患者的最主要药物,-21-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,未分类,中性粒细胞减少伴发热,卡泊芬净是第0天和第7天使用率最高的药物,-22
11、-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,卡泊芬净前7天的换药率最低,-23-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,启动积极抗真菌治疗血液IFD患者整体死亡率低于20%,累积死亡率,随访时间(天),发热性中性粒减少未分类发病可能IFD临床诊断/确诊曲霉菌确诊念珠菌感染临床诊断/确诊其他IFD,-24-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,Cox多元回归分析显示：年龄、肿瘤未缓解和机械通风不良是死亡率高的确定因素,总 结,2007年12月 2008年12月法国37个中心，纳入419名患者，描述血液病患者感染IFD的诊断、治疗和预后现状的多中心、前瞻性的观察研究显示：79%未达到确诊/临床诊断IFD级别的血液病患者已启动抗真菌治疗卡泊芬净是未达到拟诊IFD级别血液病成年患者的最主要抗真菌药物卡泊芬净是第0天和第7天使用率最高的药物，且前7天的换药率最低启动积极抗真菌治疗的血液IFD患者整体死亡率低于20%,-25-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,
