第七章MHC知识发现课件.ppt

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1、前 情 概 要,五类Ig各自的特性补体：概念、活化过程、生物学作用细胞因子：概念、特点、分类、生物学作用,1,课堂优质,第七章主要组织相容性复合体,（Major histocompatibility complex，MHC）,病原生物学与免疫学教研室 朱江,2,课堂优质,学习目标,掌握掌握MHC/HLA的概念，MHC-I、MHC-II分子的分布；MHC的生物学功能，MHC多态性的概念。,了解了解MHC基因组成。,熟悉MHC分子抗原呈递作用的分子机制；HLA的临床医学意义,3,课堂优质,概 述,MHC的发现过程,4,课堂优质,1980年的诺贝尔医学奖颁给了3位免疫遗传学家,for their d

2、iscoveries concerning“genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions”,5,课堂优质,George Snell(1903-1996)美 Jackson Laboratory发现了决定异体移植可能性的遗传因子，首创组织相容抗原的概念。Jean Dausset(1916-)法 Universit de Paris,Laboratoire Immuno-Hmatologie验证了人体组织相容抗原的存在，并阐明其遗传因子。Baruj Benace

3、rraf(1920-)美 Harvard Medical School 表明了这些遗传因子的实际作用是调控免疫细胞间的相互作用，调节免疫反应的强度。,6,课堂优质,主要组织相容性复合体系统的发现,George D.Snell 1940s 发现皮肤移植在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。,7,课堂优质,根据实验现象提出的问题：1.导致排斥反应发生的物质是什么？2.这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？3.这种排斥反应的本质是什么？,移植抗原,8,课堂优质,组织相容性组织相容性抗原（histicompatibility antigen):主要组织相容性抗原系统（major

4、histocompatibility antigen):在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，称，也叫主要组织相容性系统（major histocompatibility system,MHS),9,课堂优质,主要组织相容性复合体（MHC）：是位于哺乳动物或人类某一染色体上的一组负责编码产生主要组织相容性抗原的紧密连锁的基因群。其及其编码产物除参与移植排斥反应外，还参与免疫细胞的发育、抗原递呈和T细胞活化、并在免疫应答的遗传调控中起重要作用。,10,课堂优质,MHC分子：指的是由MHC基因所编码的基因产物，又称为主要组织相容性抗原，因为这些抗原在器官移植中代表供受双

5、方的组织相容程度，故而亦称为移植抗原或相容性抗原。,11,课堂优质,MHC H-2复合体 HLA复合体 小鼠H-2分子 人类HLA分子,MHC是免疫系统三种主要抗原识别分子之一（即 TCR、BCR、MHC）,人：6号染色体；小鼠：17号染色体,统称为MHC分子,12,课堂优质,第一节 HLA复合体,一、MHC的结构及其多基因特性 二、HLA的遗传特征,13,课堂优质,一、MHC的结构及其多基因特性,定位：人第6号染色体短臂（小鼠的 H-2复合体位于第17号染色体上）。长约3600 kb 分类：类基因区：B、C、A座位 类基因区：DP、DQ、DR座位 类基因区（免疫功能相关基因）：血清补体成分,

6、14,课堂优质,15,课堂优质,HLA复合体：即人的MHC，位于人类第6号染色体短臂6p21.31，长约3600kb，是迄今已知的人体最复杂的基因体系。传统上分为类、类和类。其中经典的HLA、类基因产物具有抗原递呈功能，激活T细胞，参与调控特异性免疫应答，具有极为丰富的多态性。其余为免疫功能相关基因，编码免疫功能相关抗原。,16,课堂优质,（一）类基因区,1、包括：经典：B、C、A位点 非典型：E、F、G位点等 2、编码产物：HLA-A、B、C肽链 即：HLA-I类抗原分子的重链3、功能：结合、提呈内源性抗原肽,17,课堂优质,（二）类基因区,1、包括：经典：DP、DQ、DR位点 非典型：DN

7、、DM、DO位点等2、编码产物：DP,A1,B1,DP,DP,HLA-DP,A1,B1,DQ,DQ,HLA-DQ,DQ,A1,B1,DR,DR,HLA-DR,DR,HLA-类抗原,3、功能：结合、提呈外源性抗原肽,18,课堂优质,（三）类基因区,1、包括：血清补体成分基因和其他血清蛋白 基因。2、编码产物：补体C4、C2、B因子 TNF、HSP70等基因。,19,课堂优质,20,课堂优质,21,课堂优质,二、HLA的遗传特征,（一）、单倍型遗传,22,课堂优质,HLA表型、基因型与单体型概念,表型：某一个体HLA抗原特异性型别基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合；单体型：HLA基因在同

8、一条染色体上的组合,23,课堂优质,24,课堂优质,单倍型遗传的意义,亲代与子代之间则必然有一个单体型相同，也只能有一个单体型相同亲子鉴定；同胞之间比较HLA单体型型别只会出现下列三种可能性：二个单体型完全相同或完全不同的机率各占25%；有一个单体型相同的机率占50%器官移植供者的选择,25,课堂优质,（二）、多态性现象,多态性：在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上等位基因，可编码两种以上的基因产物的现象。1、复等位基因：在一个群体中，位于一对同源染色体上同一对应基因座位上不同的基因系列。增加HLA基因的复杂性2、共显性：一对等位基因同为显性称为共显性。在杂合子状态下，等位基因均

9、表达出相应产物。大大增加了人群中HLA表型的多样性。,26,课堂优质,HLA-、类基因的等位基因数及抗原特异性数,27,课堂优质,MHC多态性的意义,HLA是人体多态性最丰富的基因系统1、抗原提呈，提高人群整体对感染的抵抗力2、人群之间的多样性（对疾病的反应性和易感性）3、同种异体器官移植排斥4、法医鉴定,28,课堂优质,（三）连锁不平衡,连锁不平衡指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。出现的原因：可能是与人类在长期进化过程中的选择压力有关，抗感染能力强的连锁基因群被高频率选择，利于群体生存。,29,课堂优质,eg.,在北欧白人中HLA-A1和

10、HLA-B8频率分别为0.17和0.11。若随机组合，则单体型A1-B8的预期频率为0.170.11=0.019。但实际所测行的A1-B8单体型频率是0.088故A1-B8处于连锁不平衡，实测频率与预期频率间的差值（0.088-0.19=0.069）为连锁不平衡参数。在HLA复合体中已发现有50对以上等位基因显示连锁不平衡。,30,课堂优质,第二节 主要组织相容性抗原,一、HLA分子的结构 二、HLA分子的组织分布和功能 三、HLA和抗原肽的相互作用,31,课堂优质,一、HLA分子的结构,（一）HLA-类抗原分子的结构：1、种类：HLA-A、HLA-B、HLA-C 2、分布：所有有核细胞表面

11、3、结构：包括：胞外区、跨膜区、胞内区 轻链（2微球蛋白）：2m，15号染色体编码 重链（链）：包括1、2、3，6号染色体,32,课堂优质,（二）HLA-类抗原分子的结构：1、种类：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR 2、分布：某些免疫细胞（APC、活化T细胞等）。3、结构：包括：胞外区、跨膜区、胞内区 链：包括1、2 链：包括1、2,33,课堂优质,抗原结合槽：与抗原肽结合的部位,HLA抗原分子结构,类免疫球蛋白区,跨膜区,胞浆区,3区可被Tc细胞上CD8分子识别并结合,2区可被TH细胞上的CD4分子识别结合,34,课堂优质,由连接肽、穿膜区和胞浆区组成。具有一定的信号转导功能,是与抗

12、原肽结合的部位，也就是被TCR识别的部位,是与CD4分子或CD8分子结合的部位,35,课堂优质,二、HLA分子的组织分布和功能,36,课堂优质,HLA分子的分布,（1）HLA-类分子：所有有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面。还可以可溶形式存在于血清、初乳和尿液等体液中。（2）HLA-类分子：1）APC-B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞；2）激活的T细胞，精子和血管内皮细胞。还可以可溶形式存在于血清、初乳和尿液等体液中。（3）HLA-III类分子：主要是补体等成分，故存在于血清等体液中。,37,课堂优质,三、HLA和抗原肽的相互作用,特点：（1）具有一定的专一性（特异性），某一抗原肽由特定型

13、别的MHC分子结合 不同MHC基因个体对同一Ag应答强度的差异（MHC多态性参与免疫应答的调节）（2）MHC分子与抗原肽结合的灵活性：MHC识别并结合符合其特征性共用基序的肽段。结构相似的抗原肽可被同一MHC分子结合提呈。,38,课堂优质,（3）MHC分子与抗原肽结合的亲和力决定APC的抗原提呈能力MHC分子与抗原肽结合与解离缓慢，利于T细胞识别。（4）MHC类分子的肽结合槽由1+2构成，为封闭状，只能结合810肽；MHC类分子的肽结合槽由1+1构成，为开放状，可结合1317肽 MHC类分子提呈能力更强。,39,课堂优质,第三节 HLA和类抗原的主要生物学功能,一、参与对抗原的加工处理 二、约

14、束免疫细胞间相互作用 三、参与对免疫应答的遗传控制 四、诱导自身或同种淋巴细胞反应 五、参与免疫调节 六、参与T细胞分化过程,40,课堂优质,一、参与对抗原的加工处理,内源性抗原外源性抗原,APC,抗原肽-MHC分子复合体,T细胞,免疫应答,抗原肽转运蛋白TAP,多功能蛋白酶LMP,溶酶体,高尔基体,41,课堂优质,HLA类分子 内源性抗原肽 HLA-类分子 外源性抗原肽,抗原肽-HLA类分子复合体,CD8+T,抗原肽-HLA 类分子复合体,CD4+T,42,课堂优质,抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础,MHC分子抗原肽复合物特征,TCR-抗原肽-MHC复合体,I类分子对内源性抗原的提呈,4

15、3,课堂优质,MHC分子抗原肽复合物特征,TCR-抗原肽-MHC复合体,I I类分子对外源性抗原的提呈,44,课堂优质,45,课堂优质,46,课堂优质,47,课堂优质,48,课堂优质,二、约束免疫细胞间的相互作用,（1）TC-靶细胞相互作用受MHC-类分子约束：TC细胞只能杀伤具有相同MHC 类分子的靶细胞。（2）M-TH，TH-B，之间的相互作用同样存在MHC-类分子约束：只有具有同一MHC分子表型的免疫细胞间才能有效相互作用，此为MHC限制性（MHC restriction）。,49,课堂优质,50,课堂优质,三、参与对免疫应答的遗传控制,MHC基因高度多态性MHC分子的抗原结合槽存在高度

16、多样性和个体差异性个体对特定抗原是否产生应答及应答的强度有差异。Ir（免疫应答基因）位于人HLA-类基因区。,51,课堂优质,四、诱导自身或同种淋巴细胞反应,MHC分子是一种同种异型抗原在体外，MHC类抗原来刺激自身反应性T细胞增殖，发生自身淋巴反应。在体内，MHC（尤其是MHC-类）分子可诱导同种异型个体发生移植排斥反应。,52,课堂优质,自身混合淋巴细胞反应,外周血B细胞和单核细胞等非T细胞在体外培养时能诱导某些自身T细胞发生增殖反应，称为自身混合淋巴细胞反应(autologous mixed lymphocyte reaction,AMLR)。这一部分T细胞称为自身反应性T细胞。作为刺激

17、细胞的B细胞和单核细胞主要是通过其细胞表面的MHC类抗原来刺激自身反应性T细胞，在体外培养时加入抗 MHC类抗原的抗体可阻断AMLR。关于AMLR的生理意义尚不清楚，可能是机体的一种免疫调节机制。,53,课堂优质,五、参与免疫调节,非T细胞MHC-DQ抗原自身反应性TMHC-DR抗原其他自身反应性T,54,课堂优质,六、参与T细胞分化过程,MHC参与T细胞分化过程的阳性选择和阴性选择。,55,课堂优质,第四节 主要组织相容性复合体与临床,一、HLA与排斥反应 二、HLA与临床疾病 三、HLA与法医学 四、MHC与人类学研究,56,课堂优质,一、HLA与排斥反应,57,课堂优质,移植排斥反应的本

18、质：免疫应答器官移植手术成功的关键：供者与受者之间MHC型别相符的程度（MHC各基因位点上相同的等位基因数）引起移植排斥反应的抗原：MHC-类和类分子移植物存活的几率与组织器官来源有关：同卵孪生同胞父母其他亲属普通人群。不同器官移植时，MHC基因座位的重要性不同。如肾移植MHC座配合的重要性依次是：MHC-DRBA,58,课堂优质,移植物存活的几率与组织器官来源有关：同卵孪生同胞父母其他亲属普通人群。不同器官移植时，MHC基因座位的重要性不同。如肾移植MHC座配合的重要性依次是：MHC-DRBA,59,课堂优质,1009080706050403020100,1年 2年,同卵双生子（N=12）,

19、HLA一致的同胞（N=765）,尸体捐献者（N=3974）,HLA不一致的同胞（N=951）,移植物存活率,%,60,课堂优质,“中华骨髓库”,2003年启动200万例入库,61,课堂优质,二、HLA与临床疾病,（一）HLA与疾病的相关性：指携带特定型别HLA基因的个体易患某些疾病（正相关）或对该病有较强的抵抗力（负相关）。关联程度指标：相对危险性（RR）如：强直性脊柱炎患者HLA-B27检出率为58%97%,健康人群是18%，RR为150HLA关联疾病的特点：多为自身免疫病；病因和病理生理机理未明，以遗传模式分布但为弱的外显率；对生殖影响很少或没有影响。,62,课堂优质,二、HLA与临床疾病

20、,（一）HLA与疾病的相关性：指携带特定型别HLA基因的个体易患某些疾病（正相关）或对该病有较强的抵抗力（负相关）。关联程度指标：相对危险性（RR）如：强直性脊柱炎患者HLA-B27检出率为58%97%,健康人群是18%，RR为150HLA关联疾病的特点：多为自身免疫病；病因和病理生理机理未明，以遗传模式分布但为弱的外显率；对生殖影响很少或没有影响。,63,课堂优质,（二）HLA与输血反应的关系非溶血性输血反应（三）HLA表达异常与疾病1、HLA-类分子表达异常：肿瘤细胞表面HLA-类分子表达缺失或密度降低，不能被TC 所识别肿瘤免疫逃逸。2、HLA-类分子表达异常 器官特异性自身免疫病的靶细

21、胞HLA-类分子异常表达型糖尿病患者的胰岛细胞HLA-类分子异常表达 呈递自身反应性T细胞自身免疫病。,64,课堂优质,3、可溶性HLA分子（sHLA）：存在于血清、尿液、初乳中。作用：免疫调节、参与某些病理过程（如肿瘤、感染、移植排斥反应）,65,课堂优质,三、HLA与法医学,亲子鉴定 身份验证,66,课堂优质,67,课堂优质,要 点,掌握：MHC的概念、MHC限制性的概念掌握：MHCI、II类分子的比较掌握：HLA与临床医学有什么关系熟悉：MHC的生物学功能了解：MHC基因组成、MHCIII基因及其产物了解：MHC多态性、MHC与抗原的相互作用课后思考题,68,课堂优质,思考题,1.何谓HLA（MHC），HLA多态性，简述HLA、类分子的分布特点2.简述MHC分子的生物学功能3.简述HLA与临床医学的关系4.MHC-I类分子的主要功能是提呈 抗原，并被 T细胞识别；MHCII类分子的主要功能是提呈 抗原，并被 T细胞识别。,69,课堂优质,Thank you!,70,课堂优质,