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1、1 磁疗产品注册技术审查指导原则本指导原则旨在指导和规范磁疗产品的技术审评工作帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容把握技术审评工作基本要求和尺度对产品安全性、有效性作出系统评价。 本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的。因此审评人员应注意其适宜性密切关注适用标准及相关技术的最新进展考虑产品的更新和变化。 本指导原则不作为法规强制执行不包括行政审批要求。但是审评人员需密切关注相关法规的变化以确认申报产品是否符合法规要求。 一、适用范围 本指导原则的适用范围为医疗器械分类目录中第二类磁疗产品类代号为6826。磁疗产品是指利用磁场的
2、物理性能治疗人体疾病的医疗器械。利用磁场并结合其他物理方式进行治疗的第二类医疗器械其磁疗部分亦适用本指导原则。 二、技术审查要点 本指导原则的技术审查要点是对磁疗产品的要求利用磁场并结合其他物理方式进行治疗的产品其磁疗部分也应满足下列要求。 一产品名称的要求 2 产品名称应以工程原理命名如磁疗仪、磁疗贴等不以治疗病种、治疗功效等方式命名。 如有商品名称名称中不得使用夸大、断言产品功效的绝对化用语名称宜由汉字组成且不宜出现以下文字 1表示治疗部位的 2直接表示产品的结构组成、性能指标、功能、用途及其他特点的 3直接表示使用对象特点的 4与产品名称音似或者形似的。 二产品的结构组成 应根据产品自身
3、特点确定结构组成一般分为磁场发生部分及其它附属部分。 三产品工作原理 利用永磁或电磁感应所产生的磁场实现治疗某些人体疾病的目的。 根据磁源的种类磁疗产品可分为永磁型产品、电磁型产品和永磁与电磁结合型产品 1永磁型产品通过永磁体产生磁场分为产生恒定磁场和时变磁场交变磁场和脉动磁场等的产品如磁疗贴、异名极旋磁治疗仪、同名极旋磁治疗仪等 2电磁型产品通过电磁感应产生磁场分为产生恒定磁场和时变磁场交变磁场、脉动磁场和脉冲磁场等的产品如直 3 流电磁疗仪、交变电磁疗仪、脉动磁疗仪、脉冲磁疗仪等 3永磁与电磁结合型产品包括产生恒定磁场、时变磁场交变磁场、脉动磁场和脉冲磁场等的产品。 四产品作用机理 目前认
4、为磁场可以调节体内生物磁场、产生感应微电流、改变细胞膜通透性、改变某些酶的活性和扩张血管、加速血流从而达到如止痛、消肿等辅助治疗作用。 五产品适用的相关标准 磁疗产品应根据自身特点适用以下标准但不限于引用以下标准 1. GB/T 191-2008 包装储运图示标志 2. GB 9706.1-2007 医用电气设备 第一部分安全通用要求 3. GB/T 14710-2009 医用电器环境要求及试验方法 4. GB/T 16886.1-2001 医疗器械生物学评价 第1部分评价与试验 5. GB/T 16886.5-2003 医疗器械生物学评价 第5部分体外细胞毒性试验 6. GB/T 16886
5、.10-2005 医疗器械生物学评价 第10部分刺激与迟发型超敏反应试验 7. YY/T 0316-2008 医疗器械 风险管理对医疗器械的应用 8. YY/T 0466.1-2009 医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分通用要求 4 9. YY 0505-2005 医用电气设备 第1-2部分安全通用要求 并列标准电磁兼容要求和试验。 注以上标准如有新版发布实施应执行最新版本。 六产品的预期用途 预期用途应根据临床试验结果确定一般包括临床适应症和治疗作用。例如该产品对骨关节病慢性疼痛具有缓解作用。 七产品的主要风险 磁疗产品在进行风险分析时应符合YY/T0316-2008
6、医疗器械 风险管理对医疗器械的应用的要求。 企业在进行风险分析时至少应考虑下表中的主要危害企业还应根据自身产品特点确定其他危害。针对产品的各项风险企业应采取应对措施确保风险降到可接受的程度。 表1 磁疗产品的主要危害示例 危害分类 危害形成的因素 可能的后果 能量危害 电磁能 漏电流超出限值 不恰当的能量供应 周围电磁场对磁疗产品的干扰 没提供场强梯度的能量信息或提供的信息不充分 不恰当的包装让无关人员接触到磁能 发生电击、灼伤、产生无效治疗、产生不必要的磁场作用 辐射能 电磁辐射超出规定的限值 产生有害的辐射 5 表1 磁疗产品的主要危害示例续 危害分类 危害形成的因素 可能的后果 能量危害
7、 热能 磁能转换为热能产生的温度超过产品设计时限定的范围 对人体产生灼伤 机械能 悬臵的磁块设计不当发生坠落 对人体发生伤害 生物学危害 再次或交叉感染 一次性使用的产品如磁疗贴可能被再次使用 引起感染、交叉感染 添加剂或加工助剂 在磁疗产品中添加其他化学制剂 制剂对人体产生潜在的危害 信息危害 标记 不完整的产品使用说明书 对磁疗产品性能特征的不恰当的描述 不恰当的对磁疗产品预期的使用规范 对磁疗产品禁忌症的限制未充分公示 人体接受不恰当的磁场辐射 产品对人体产生危害 操作说明书 磁疗产品过于复杂的操作说明 警告不明确 副作用的警告不明显或叙述不清 没有一次性使用医疗器械可能再次使用时会产生
8、危害的警告 对人体产生副作用或引发其他伤害 不完整的要求产生的危害 对参数的不恰当规范 磁疗产品的设计参数不恰当 磁疗产品的运行时间不恰当 磁疗产品性能的要求不全面 未提及磁疗产品的寿命或不规范 产生无效治疗或发生副作用 人为因素产生的危害 显示信息与实际状态不对应 由缺乏技术的/未经培训的人员使用 对操作者和患者均产生不必要的辐射危害 操作危害 功能 不正确或不恰当的磁场强度输出 磁场强度不正确的测量 磁疗功能的丧失或减弱 对人体产生辐射的危害 使用错误 不遵守磁疗产品的使用规则 缺乏电磁场知识 违反常规 对人体产生辐射的危害 失效产生的危害 功能退化 由于老化、磨损和重复使用而导致功能退化
9、 产生无效的治疗延误患者病情 磁能失效 非预期的电能/磁能完全性的丧失 产品发生故障对人体产生危害。 6 八产品的主要技术指标 技术指标应根据产品的特点确定一般应包括以下内容 1外观要求。 2磁体或磁极数量及物理尺寸。 3作用区域的磁场强度分布包括场强分布图、标准测试点和试验方法和安全范围环境中磁场强度的限值0.5mT。若产品明确表示磁场梯度的作用效果则梯度方向的测试点应适当增加。 4如为时变磁场应有磁场强度随时间变化的波形图包括频率、占空比等参数对于其中的可调参数应给出调节范围。 5如有应用部分与人体接触应考虑生物相容性的要求。 6如适用电气安全指标应满足国家标准GB9706.1等要求。 7
10、如适用环境试验要求应满足国家标准GB/T14710要求。 8如适用电磁兼容要求应满足行业标准YY0505要求。 9如为永磁型产品应包括磁体材料和磁体或磁极表面磁场强度要求。 10如为永磁与电磁结合型产品应考虑上述所有要求。 11其它有关产品自身特性的技术指标等。 九产品的检测要求 磁疗产品的检测包括出厂检验和型式检验。 出厂检验应根据产品特点要求至少应包括外观要求、作用区域的磁场强度分布、安全范围、漏电流如有、电介质强度如有和保护接地阻抗如有。 型式检验应为产品标准全性能检验。 7 十产品的临床要求 1磁疗产品的临床试验应符合医疗器械临床试验规定局令第5号的要求。 2为了能够反映当前磁疗产品的
11、临床作用效果判定磁疗产品的安全性和有效性而且为审评人员和相关企业进行临床试验时提供有益的参考特以疼痛为例制订了评价磁疗产品治疗关节疼痛的临床试验技术指导原则附件。该原则阐明了磁疗产品的临床试验前提和基本要求主要用于磁疗产品具有缓解疼痛作用的临床试验磁疗产品的其他临床治疗效果的临床试验也可参照执行。 3若磁疗产品采用提交同类产品临床试验资料方式注册时至少应同时提供以下两种资料且提供的资料应能充分证明该产品的安全性和有效性 1与已在国内批准上市的同类产品对比的说明内容一般包括 a产品的临床预期用途如使用的目的、对象、方法、环境等 b产品的工作原理和作用机理 c产品的结构组成、主要材料、主要性能指标
12、 d产品使用中的禁忌、警告内容等。 2同类产品的临床资料可提交以下两种资料之一 a该同类产品符合医疗器械临床试验规定局令第5号 8 的临床试验合同协议、临床试验方案和临床试验报告 b省级以上核心医学刊物公开发表的能够充分说明该同类产品临床预期使用效果的学术论文、专著以及文献综述等临床文献资料。 注临床文献资料内容应为前瞻性随机对照设计的临床研究如果是外文资料应同时提交译文和原文及译文与原文内容一致性的声明。 十一产品的不良事件历史记录 暂未见相关报道。 十二产品说明书、标签、包装标识 产品说明书、标签、包装标识应当符合医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定局令第10号和医疗器械 用于医疗器械标
13、签、标记和提供信息的符号 第1部分通用要求YY/T 0466.1-2009的要求。 产品说明书需结合产品的特点一般还应包括以下方面的内容 1产品的治疗部位。 2磁场强度的变化范围。 30.5mT限值的空间安全范围。 4作用区域的磁场分布。 5应明确产品治疗周期的安全剂量可综合考虑磁场强度和治疗时间两方面内容。 9 6应明确产品应在医生指导下使用且应提出推荐的治疗参数。 7可能出现的副作用如对磁场敏感者可能产生头晕、呕吐等晕磁现象及解决办法如停止治疗、减少治疗剂量或改变磁疗方法等。 8防震、防高温、防氧化、防高压电场等去磁的说明。 9产品清洗或消毒方法。 10产生磁场的注意事项如 1磁场会使铁磁
14、性物体磁化 2磁场会使磁性信息载体磁带、磁盘、信用卡等磁化从而丧失功能 3铁磁性物体接近磁场会影响磁场的强度分布 4使用、贮存、运输时磁场对周围环境的其他影响等。 11禁忌症一般应包括以下方面的内容 1金属异物局部 2心脏起搏器局部及其邻近 3严重的心、肝、肺、肾衰竭的患者 4出血及有出血倾向者 5孕妇下腹部 6对磁疗有明显不良反应者 7体质极度虚弱者 8临床试验中提出的其它禁忌症。 10 12产品应考虑慎用的人群如 1身体植入金属的患者 2恶性肿瘤患者 3孕妇和儿童 4开放性伤口 5血管性栓塞者 6白细胞低下者。 十三注册单元划分的原则 磁疗产品的注册单元原则上以技术结构、性能指标和预期用途
15、为划分依据。 1技术结构不同的磁疗产品应作为不同的注册单元进行注册。如永磁型产品和电磁型产品应作为不同的注册单元。 2主要性能指标不能互相覆盖的两种或两种以上的磁疗产品应作为不同的注册单元进行注册。 3预期用途不同的磁疗产品应作为不同的注册单元进行注册。 十四同一注册单元中典型产品的确定原则 磁疗产品同一注册单元内所检测的产品应当是能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的典型产品。 11 三、审查关注点 审查中需重点关注以下几个方面 一磁疗产品注册标准编写的规范性引用标准的适用性、准确性。“要求”一章的内容是否根据自身磁场特性进行了完整的要求。 二利用磁场并结合其他物理方式进行治疗的产品其
16、磁疗部分是否进行了完整的要求。 三磁疗产品的临床试验方案是否能验证产品的预期用途临床试验结论是否明确。应根据磁场强度和作用人体时间两方面内容考虑磁场的安全剂量。如申报产品磁场强度超过200mT还应关注其作用于人体的安全性。 四磁疗产品的预期用途从医疗器械注册申请表、注册登记表、技术报告、安全风险管理报告、产品使用说明书、临床报告等方面阐述的是否一致。 五磁疗产品使用说明书中的治疗参数和治疗周期等内容与临床试验资料中阐述的是否一致。 12 附件 评价磁疗产品治疗关节疼痛的临床试验技术指导原则 一、应用范围 本指导原则是为申请人在设计临床试验方案收集和分析试验数据提供必要的技术指导以科学评价磁疗产
17、品治疗关节疼痛的有效性和安全性。 本指导原则阐明了磁疗产品的临床试验前提和基本要求主要用于磁疗产品具有缓解疼痛作用的临床试验磁疗产品的其他临床治疗效果的临床试验也可参照执行。 二、磁疗产品的临床试验考虑 磁疗产品的临床试验应遵循医疗器械产品研究和开发的基本规律通过科学的过程来验证产品临床治疗效果和剂量最终确定产品的安全性和有效性并为说明书的撰写提供依据。在进行临床试验之前应明确磁疗产品的临床作用机理、磁场强度的大小对人体的作用效果及可能产生的危害的依据并在临床试验的设计和实施中予以充分考虑。 对于未有同类产品上市的磁疗产品适当的动物试验对于判断磁疗产品磁场强度的大小、分布对人体的作用效果有着重
18、要的意义。因此开展动物试验以确定磁场对人体的作用机理确定产生临床效果的磁场强度的范围、分布等信息并且为治疗时间的确定提供依据同时也要了解对人体可能产生危害的因素。 13 三、临床试验的基本要求 一临床试验目的 医疗器械临床试验的目的是对申请注册的磁疗产品预期的“安全、有效”假设加以科学验证而整个临床试验设计就是围绕着如何验证该假设而进行。如“评价XXX磁疗产品治疗关节疼痛的有效性和安全性”据此研究目的选择合理的研究设计类型这样才能对该产品在使用环境、应用于目标人群时的效果进行准确的评估。为临床试验确定了重点也为确定产品上市后产品说明书上所标示的适应症提供了临床试验证据。 在明确叙述研究目的时应
19、确定适当的研究终点。终点应该能够被直接观察是客观测量的指标偏倚误差最小并且与临床状况的生物效应存在直接联系。 二研究人群 在试验开始之前申办者首先应根据磁疗产品的特性和作用机理确定应用时的适应症人群并根据临床试验的特点和可能的影响因素制定入选/排除标准以确定本次临床试验的研究人群。这些标准除能够代表研究人群的特征外还应该考虑可能对临床效果评价的影响因素控制。 在“评价XXX磁疗产品治疗关节疼痛的有效性和安全性”时根据该产品的作用机理确定了受试者为骨关节病慢性疼痛患者作为治疗的目标人群在试验设计时常常要确定受试对象的选择标准应从总体代表性、临床试验的伦理学要求和病人参加试验的安全性考虑制定入选标
20、准的确定不仅要考虑所研究的适应 14 症如参照国际疾病分类ICD-10对疾病类型或分型定义如骨关节病、分期慢性、症状疼痛以及部位关节还需确定受试者的年龄范围签署知情同意书情况等。排除标准主要考虑病人的依从性、试验过程中可能影响有效性和安全性评估的合并疾病等情况 1由于其他疾病、部位产生的急性和慢性疼痛如膝关节术后痛类风湿性关节等 2由于其他系统性疾病不能接受磁疗如心、肺、肝、肾功能衰竭、出血性疾病或有出血性倾向、高热、恶性肿瘤、磁过敏者 3身体局部或全身有金属物品如心脏起搏器等 4依从性差不能合作者如伴有精神障碍、痴呆等。 三临床有效性观察指标 在评价磁疗产品治疗关节疼痛的有效性时需明确设立相
21、应的临床有效性观察指标根据与试验目的相关程度可将这些观察指标分为主要疗效指标和次要疗效指标。 主要疗效指标常用关节疼痛程度评分测评方法可采取目测类比评分简称VAS评分、McGill多因素问卷调查等。 次要疗效指标可包括 1因疼痛改善有可能导致膝关节活动能力的改善一般采用关节活动范围ROM进行评价 2总体功能状况的改善可对日常生活活动能力和生活质量进行评定。 15 四对照组的选择及试验设计 在评价磁疗产品治疗关节疼痛的临床试验中设立对照的意义首先在于通过对照鉴别和区分磁疗产品治疗作用与非磁疗产品因素对有效性指标的影响大小。因为在一次临床试验中影响疼痛程度评分的因素很多如心理安慰效应的影响个体对疼
22、痛忍耐程度的差异只有通过设立对照组使非磁疗产品因素在实验组和对照组处于等价的状态才能有效地控制这些因素的影响对磁疗产品治疗关节疼痛的临床疗效做出客观的估计。另外通过对照还可比较不同磁疗产品效应的差别。 在评价磁疗产品治疗关节疼痛的临床试验中尽可能采用“安慰治疗”作为对照组以减少个体心理安慰效应。所谓“安慰治疗”对照即申请人提供外观与申请注册器械相同的磁疗产品该产品的主要特征是无磁场产生。为保证试验实施保障受试者的权益在研究方案设计时可采用随机双盲修正安慰剂平行对照设计。所谓随机双盲即受试者在签署知情书后将按事先产生的随机分配方案进行分组其治疗用产品的种类无论是研究者还是受试者均不知晓但每个受试
23、者的分组详情以独立的应急信件形式保存必要时可拆阅获知。所谓修正安慰剂平行设计即两组将在同一试验中心、同一时间、相同条件下进行试验。 对于磁疗产品不推荐采用单组目标值作对照的设计。单组目标值设计要求对于产品的有效性或安全性终点指标必须有明确的、公认的标准存在这一标准的出处通常是监管部门的指 16 导原则、现行的国家或行业标准等。对于磁疗产品目前无上述文件可供参考。 如果临床试验选用已上市的同类磁疗产品作为对照必须有足够的证据证明其治疗的有效性这样才能在证明与对照产品的有效性相似而间接推论其有效但因这种临床试验无法实施双盲临床试验其主要疗效指标的测量有可能存在偏倚最终将影响有效性评价。为此临床试验
24、必须做到严格的随机分组并且在临床试验的观察指标的采集时要有防止主观倾向性的措施必要时请第三方监查。无论采用何种形式的对照其研究方案必须得到伦理委员会的批准。 五样本量估计 研究中所需样本量与研究目的、观察指标的性质、个体间变异程度有关还与假设检验的具体内容以及I、II类错误、组间客观差异的大小有关不同类型研究设计对样本量也有影响。一般来说如果所选指标的变异较大时标准差大估计的样本量也较大。另外如果所比较两组间的效应差异越小估计样本量越大。对于一个确证磁疗产品治疗关节疼痛有效性临床试验的方案中应该给出估计样本量大小的依据和方法。为此研究者应事先获得有关样本量估算的一些参数如主要观察指标组间差异可
25、能大小和变异程度需通过文献资料或预试验获得。对样本量进行估计时还应该考虑到受试者退出试验以及其他可预见的偏离实验方案的情况。 17 六安全性评价 对于医疗器械的安全性评价应该尽可能从每个临床试验中搜集相关的安全信息最为常用的方法是通过受试者主动报告或研究者非诱导式询问试验过程中发生的所有不良事件获得如记录病人是否在治疗中或治疗后出现不同于治疗前的症状或不适如治疗部位局部皮肤有无改变如颜色改变、肿胀、痒或疹等有无全身不适如头晕等。在临床试验过程中所有的安全指标都应该引起足够的重视在记录临床试验中发生的不良事件时不仅要记录直接与磁疗产品应用有关的不良事件还应该包括与磁疗产品间接相关或无关的事件。尤
26、其应该报告那些导致了入院治疗住院时间延长以及另外进行手术或内科治疗或死亡等严重不良事件。在记录不良事件的同时研究者尽可能记录该不良事件与磁疗产品的相关性如果是相关的不良事件还应追踪随访至结束。 七统计分析 在设计临床试验方案时应考虑主要疗效指标的统计分析方法在统计分析前应制订详细的统计分析计划并注意以下几点 1统计分析人群 临床试验过程中由于要求所有随机化入组的受试者均符合入组标准参与试验全过程而无失访严格遵守试验方案提供完整的数据记录等要求是很难做到的。因此在试验方案的统计分析部分应明确说明对各种类型的偏离方案、病例退出及缺失数据的处理方法根据意向性分析Intention-to-Treat简称ITT的基本原则主要指标的分析应包括所有随机化的受试者 18 无论其是否完成试验。因此常采用全分析集进行分析。所谓全分析集Full Analysis Set简称FAS是指尽可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中用最少且合理的方法剔除受试者后得出的。如定义全分析集时排除不满足主要入组标准或没有接受干预治疗的病例。在选择全分析集进行统计分析时对主要指标缺失值的估计方法应在统计分析计划中事先明确。如在评价磁疗产品减轻疼痛的随机双盲临.
