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1、上海市药品再注册申报指南(征求意见稿)目 录一、一般要求11. 申请表填报软件12. 申报资料整理规范1二、申请表的填写要求2三、申报资料的内容要求101. 证明性文件102. 五年内生产、销售、抽验情况总结，对产品不合格情况应当作出说明113. 五年内药品临床使用情况及不良反应情况总结124. 有下列情形之一的，应当提供相应资料或者说明125. 提供药品处方、生产工艺、药品标准136. 生产药品制剂所用原料药的来源167. 药品最小销售单元的现行包装、标签和说明书实样16四、不予再注册的情形17五、主要参考文献17附件1：档案袋封面格式19附件2：项目资料封面格式20附件3：资料一致性确认书
2、21附件4：工艺流程图参考模板22附件5：生产工艺撰写的参考要求23上海市药品再注册申报指南(征求意见稿)2014年11月根据药品注册管理办法及国家食品药品监督管理总局相关文件要求，为保证药品再注册工作的顺利进行，提高申报质量，加快审查进度，特编写本申报指南，供广大申报单位参考使用。本指南仅作为参考性文件，不作为技术审评和审批的直接依据。在实际操作中，申请单位可以根据实际情况作出适当和必要的调整。一、一般要求1. 申请表填报软件从国家总局网站下载最新版报盘程序： 申请表类型选择“国产药品注册（再注册）申请表”；填报前请仔细阅读“填表说明”。打印后将生成RVT格式的电子申请表，自动保存于填报程序
3、的“print”文件夹下（用于电子申报）。注意纸质文件所有页码的数据核对码必须与电子文件一致。2. 申报资料整理规范（1） 纸张规格申报资料应使用国际标准A4型（297mm210mm），重量80g规格的纸张。（2） 格式设置字体：推荐采用中文为宋体、英文为Times New Roman。字号：正文不小于小四号字、表格不小于五号字、英文不小于12号字、脚注五号字。行距：推荐小四号采用1.5倍，四号及以上采用单倍行距。页边距：纵向页面： 左边距离不小于2.5厘米、上边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。横向页面： 页眉靠左侧装订。上边距离不小于2.5厘米、右边距离不小于2厘米、其他边距不小于1
4、厘米。页眉和页脚：信息在上述页边距内显示，保证文本在打印或装订中不丢失信息。（3） 资料封面和目录申报资料档案袋封面和项目资料封面应采用国家局规定的格式（见附件1、附件2），并应在封面加盖公章。申报资料封面的项目编号、项目名称均应按药品注册管理办法中“附件5”的规定编号和规定名称。每项申报资料应设置封面和编号后单独装订。多规格的品种采用同一套申报资料时，申报资料封面和档案袋封面须注明相应的规格。整套申报资料应根据实际情况编制总的申报资料目录。各项申报资料内建议尽可能编制资料内目录。（4） 资料提交要求申报资料中的所有复印件均应核对确认与原件一致，并在每一页复印件上注明“与原件一致”和加盖申请单
5、位公章；也可将复印件连续编号，在首页注明“与原件一致，第页，共页”和加盖公章后，将全套复印件加盖单位公章作为骑缝章。经注册监管部门审查确认的全套申报资料（含盖章的封面等），须提供刻录成光盘的PDF格式电子文件。应采用等比例的扫描件，推荐最低采用300dpi清晰度，勿采用照片转换的文件。电子文件按每项申报资料单独建立文件，文件名以“申请编号”+“资料项目编号”+“资料项目名称”设置，光盘表面应用油性记号笔注明申请编号；应承诺所提交的电子版与纸质版完全一致，并提交“资料一致性确认书”（附件3）。全套资料装入独立的档案袋，档案袋使用足够强度牛皮纸，以免破损。二、申请表的填写要求药品再注册申请表需要原
6、件2份。申请表中相关信息均应准确填写，尤其应仔细核对药品通用名称、英文名、汉语拼音名、商品名、规格、剂型、有效期、药品标准、批准文号、企业名称、生产地址等。申请表中各栏目的具体填写要求如下：1. 本申请属于：应选择“国产药品注册”。2. 药品分类：按原药品注册（再）批件的相应内容,从中药、天然药物、化学药品、治疗用生物制品、预防用生物制品、按药品管理的体外诊断试剂等选项中选择其中一项分类；然后在该项分类的具体类别选项栏中选择原注册类别，原换发文号品种难以确定类别的，可以选择“无”。3. 药品通用名称：应当使用国家总局最新颁布的中国药典/药品注册标准/药品补充申请批件/再注册批件等所确定的药品通
7、用名称。填报软件无法填入的生僻字，尽量采用粘贴方式填入；无法解决的，请用“？”替代。4. 英文名称/拉丁名称：英文名填写INN英文名。应当使用国家总局最新颁布的中国药典/药品注册标准/药品补充申请批件等所确定的英文名称。中药没有英文名的，可以免填。5. 汉语拼音：均需填写，注意正确区分字、词、字母大小写等。应当使用国家总局最新颁布的中国药典/药品注册标准/药品补充申请批件等所确定的汉语拼音。规范格式应参照中国药典。6. 化学名称：均需填写，应按照国家总局最新颁布相应原料药的中国药典/药品注册标准所确定的化学名称，不应采用结构式。复方化学制剂可填写为“复方”。7. 商品名称：选择“无”或“有”。
8、如选择“有”，必须为已获得批准证明性文件中载明的商品名称，直接填入具体商品名即可。商品名称仅限于符合新药要求的化学药品、生物制品及进口中药可以申请使用。8. 制剂类型：应当选择并填写原药品注册批件/药品再注册批件/国家总局最新颁布的中国药典等所确定的剂型。注意片剂、丸剂、注射剂等应完整填写原批件中括号加注内容。非制剂：根据本品类型进行选择。其中“有效成份”系从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分。“有效部位”系指从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位，不属所列类型，选“其他”，并应简要填写所属类型。制剂：在“剂型”后选择所属剂型；剂型属于中国药典或其增补本收载的剂型，选中国药典剂型；非属中
9、国药典现行版及其增补本未收载的剂型，选非中国药典剂型；进口药品同时填写剂型的英文。如属于靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊制剂的，可同时选择特殊剂型。9. 规格：应按照原药品注册批件/药品再注册批件/国家总局最新颁布的中国药典等所确定的内容规范填写；应使用药典规定的单位符号，例如“克”应写为“g”，“克/毫升”应填写为“g/ml”。原批件及质量标准中未注明规格项下内容的，该栏目可保留为空白。应按批准文号发放原则，每一规格填写一份申请表，多个规格/批准文号应分别填写申请表。合剂、口服溶液、颗粒剂、软膏剂、贴剂等非注射制剂，在制剂处方不改变时，其装量、尺寸等不同的，原按照不同的包装规格管理批准并仍采用
10、同一批准文号的，应填写同一份申请表。10. 同品种已被受理或同期申报的其他制剂及规格：必要时填写可能影响本品审批的同品种正在申报中的原料药或不同规格的名称和规格。11. 包装：直接接触药品的药包材：应为本品获得批准的包装材料。直接接触药品的药包材名称一般应按药包材注册证确定的名称规范填写。一种包装方式含有多个直接接触药品的包装材料的，均应列出。一个产品有多种包装方式的，应分别填写，中间用句号分开，例如：玻璃瓶。塑料瓶。注射剂包装用玻璃材质的，应在资料4中说明是否已按的规定开展相关的研究和验证工作并确认符合要求。曾经批准的包材，如企业自行放弃，可以不填。包装规格：指基本包装单元的规格，药品的基本
11、包装单元，是药品生产企业生产供上市的药品最小包装，如：每瓶片；每瓶毫升；每盒支；每板片,每盒板等。对于按含量或浓度标示其规格的液体、半固体制剂或颗粒剂（包括：合剂、口服溶液、颗粒剂、软膏剂、贴剂等非注射制剂），在制剂处方不改变时，其装量、尺寸等不同的，按照不同的包装规格管理），其装量按包装规格填写。配用注射器、输液器或者专用溶媒的，也应在此处填写。每一份申请表可填写多个包装规格，不同包装规格中间用句号分开，书写方式为“药品规格：包装材质：包装规格”，例如：“0.25g：玻璃瓶：每瓶30片；塑料瓶：每瓶100片”，多个包装规格的按上述顺序依次填写。仅使用一种包材，包装规格处可不填写包材名称。曾经
12、批准的包装规格，如企业自行放弃，可以不填。12. 药品有效期：本品种的有效期，以月为单位填写。如有多个规格、包装材质，有效期如有不同则要分别对应填写，如包装材质为“玻璃瓶。塑料瓶”两种，有效期分别为18个月、12个月，应写为“18个月。12个月”。诊断试剂类制品，如有多个组份且有效期不同的应以最短的有效期作为产品有效期填写。如有效期过短，以小时计的，可以直接填写小时。已申请变更场地等补充申请，有效期修订为“暂定”的，应填写“暂定”。13. 处方（含处方量）：应按原注册批准的内容填写，并与药品注册标准一致。药物活性成份或者中药材、中药饮片、有效部位的名称应与其国家药品标准一致，同时应当填写按10
13、00制剂单位计算的处方量，注明相应的制剂单位。过量投料的情况，可以用括号加注的方式注明。辅料名称应与其药用标准规定的通用名称一致，可以括号形式加注规格或型号。处方使用的每种辅料均应填写，包括着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、包衣剂具体成分/规格型号、空心胶囊、Ph调节剂、制剂过程中去除的溶剂（如乙醇等，纯化水除外）等。处方量应按1000制剂单位计算，注明相应的制剂单位。14：原/辅料来源：应填写13项对应的所有原/辅料来源，包括获得批准文号的或外购的中药提取物、血液制品等血浆来源等。原/辅料名称应与其药用标准规定的通用名称一致。生产企业名称，应与其最新的合法登记证明文件及批准证明文件一致。执行标准
14、，应与其最新的批准证明性文件一致；国内辅料应符合国家药品标准或国家食品/化妆品标准，进口辅料应取得进口注册证。原料药来源均应已获得批准/备案，应填写能提供完整的来源证明文件的来源。同一原料药曾批准多个来源的，至少填写一个已获批的来源。采用外购薄膜包衣预混剂的，如填报多个来源，应注明型号，说明包衣成分及配比、执行标准等是否一致，并提供依据。进口辅料未取得进口注册证，或辅料未采用法定标准等的，应在批准文号栏内用括号加注的方式写明来源和标准与原注册批准的是否一致；如不一致的，需在申报资料5中提交具体情况说明、原因、已完成的研究和验证工作、下一步的相关工作计划和措施及承诺。15. 中药材标准：制剂中所
15、含中药材，规范填写药材名称，应与其法定药品标准规定的通用名称一致。“是否法定”栏，如有地方或国家药品标准的，属于法定标准药材；若没有地方或国家药品标准的中药材，属于非法定标准药材；“标准来源”栏，明确各药材检验所采用的标准来源，在国家标准、地方药材标准或自拟标准中选择一项。“执行标准”栏，应完整填写标准名称及版本号。如为中国药典已收载的药材及饮片，应采用中国药典标准。原注册核准的药材来源为执行地方饮片炮制规范的，仍可继续应用。16. 主要适应症或者功能主治：不必照抄说明书详细内容，限300字以内。适应症分类： （1）化学药品：抗感染系指： 各种抗生素、合成抗菌药、抗分支杆菌药、抗艾滋病药、抗真
16、菌药、抗病毒药、天然来源抗感染药。寄生虫系指： 抗寄生虫药。呼吸系指： 呼吸系统疾病用药和复方抗感冒药。皮肤系指： 皮肤疾病用药。精神神经系指：脑血管病及精神障碍、神经系统疾病用药。心肾系指： 心血管疾病和肾病用药。外科系指： 电解质补充、酸碱平衡、静脉营养补充、痔疮、男性生殖系统等用药。肿瘤系指： 各种肿瘤、血液病用药。内分泌系指： 糖尿病及骨质疏松用药、解热镇痛类抗炎药、各种免疫系统调节剂等。消化系指： 胃肠道、肝胆疾病用药、减肥药等。妇科系指： 妇科疾病用药。五官系指： 用于耳、鼻、喉、眼等五官科用药。放射系指： 放射科用药（如造影剂等）。其他系指： 难以界定其适应症的，包括辅料等。（2
17、）中药：儿科系指： 儿科及小儿用药。风湿系指： 风湿类疾病用药。呼吸系指： 呼吸系统疾病用药和各种感冒药。妇科系指： 妇科疾病用药。骨科系指：骨折、颈椎病、骨质疏松症等疾病用药。皮肤系指： 皮肤科用药。精神神经系指：脑血管病及精神障碍、神经系统疾病用药。心血管系指： 心血管疾病用药。外科系指： 各种跌打损伤、痔疮等外科用药。肿瘤系指： 各种肿瘤疾病用药。内分泌系指： 糖尿病等疾病用药。消化系指： 肝、胆、脾胃等消化系统疾病用药。五官系指： 耳、鼻、喉、眼科等五官科用药。泌尿生殖系指： 男科、泌尿及生殖系统疾病用药。其他系指： 血液病、抗艾滋病等免疫系统疾病用药及难以界定其适应症的。17. 原批
18、准注册内容及相关信息：应按批准文号在有效期内的批准证明文件，具体填写原批准注册的内容及相关信息，包括有条件批准时的具体要求等。执行标准，应按最新的批准证明文件（包括再注册批件/补充申请批件/执行新版中国药典及原注册标准的备案文件等）填写，标准来源及编号应填写完整。18. 历次补充申请批准情况：具体填写上一次批准注册/再注册至本次提出再注册申请期间提出的全部补充申请及其批准情况，包括已取得药品补充申请批件、审批意见通知件，及尚处于审批期间的补充申请（应提交相关补充申请的受理通知书/签收单复印件）。19. 本次申请为：填写申报品种本次再注册属于第几次申报。一般情况选择首次申请。如申请人曾自行撤回申
19、请或曾被不予批准，多次提交同一项申请的，填写第N次申请，并简要说明既往申报及撤审/不批准的原因。20. 机构1： 中文名称，应当填写其经过法定登记机关注册登记的名称，应与有效的合法登记证明文件及最新批准证明文件一致，变更企业名称应获得相应的补充申请批件。英文名称，应与GMP证书所载明的企业英文名称一致。组织机构代码，是指境内组织机构代码管理机构发给的机构代码。法定代表人，应与机构合法登记证明文件及申请表签署（/授权人）姓名一致。委托其他人签名的，应提供盖章的有效期内的委托授权书原件，委托书应明确委托事项相应的法律责任由法人承担。生产地址：应与有效的生产许可证及药品注册最新批准证明文件一致。变更
20、生产地址应获得相应的补充申请批件/受理单。注册申请负责人，是指本项药品注册申请的项目负责人。“联系人”，应当填写具体办理注册事务的工作人员姓名，以便联系。应完整填写电话、手机、传真和电子信箱等联系方式，电话须包含区号（境外的应包含国家或者地区号），经总机接转的须提供分机号码，并应确保传真机始终处于工作状态，以便监管部门能及时与申请人取得联系。填写时如联系人或联系方式发生改变，应及时通知监管部门。药品生产许可证编号，应与资料1中提供的有效证明性文件一致，并包含所申报品种的生产范围。是否持有相应的GMP证书及其编号：应与资料1中提供的有效证明性文件一致。GMP证书编号和生产范围应与国家局/上海局网
21、上数据库一致。原GMP证书已过期，并获得延期批件的，应填写原GMP证书编号及延期批件号。若因GMP改造等原因尚未获得GMP证书的，应提交情况说明及相关工作计划。本栏应当由其法定代表人在栏目内签名、加盖机构公章。日期的填写格式为年月日。本项内容为手工填写，签名处须法人本人签名或盖法人章，签名应使用黑色水笔或碳素墨水笔。21本次申报资料项目：按规定并实际提交的资料项目名称填写申报资料目录，目录中的项目编号、项目名称均应按药品注册管理办法中“附件5”的规定编号和规定名称。22. 其他要求：填表应当使用中文简体字，必要的英文除外。文字陈述应简明、准确。选择性项目中，“”为单选框，只能选择一项或者全部不
22、选；“”为复选框，可以选择多项或者全部不选。本申请表必须使用国家食品药品监督管理总局制发的申请表填报软件填写、修改和打印，申报时应当将打印表格连同该软件生成的电子表格一并提交，并且具有同样的效力，申请人应当确保两种表格的数据一致。为帮助判断两种表格内数据是否完全一致，电子表格一经填写或者修改后，即由软件自动生成新的“数据核对码”，两套“数据核对码”一致即表明两套表格数据一致。对申请表填写内容的修改必须通过该软件进行，修改后计算机自动在电子表格内产生新的“数据核对码”，并打印带有同样“数据核对码”的整套表格。未提交电子表格、电子表格与打印表格“数据核对码”不一致、或者本申请表除应当亲笔填写项目外
23、的其他项目使用非国家食品药品监督管理总局制发的申请表填报软件填写或者修改者，其申报不予接受。申请表打印各页的边缘应当骑缝加盖负责办理申请事宜机构或者药品注册代理机构的公章，以保证本申请表系完全按照规定，使用国家食品药品监督管理总局制发的申请表填报软件填写或者修改。三、申报资料的内容要求1. 证明性文件（1）药品批准证明文件及药品监督管理部门批准变更的文件；该项资料内容主要包括：药品注册批件及其附件、统一换发批准文号的文件、药品注册证、与取得批准文号有关的其他文件及其附件；以及药品批准文号有效期内全部已取得的药品补充申请批件及其附件、审批意见通知件、备案情况公示相关文件，均需提供复印件。前一次注
24、册申请/再注册申请尚未提交过申报资料电子文件的申请人，应当提交首次获得注册批准以来的全部批准证明文件及其附件，并按时间顺序整理，列出资料内目录。尚处于审批期间的补充申请，应提交相关补充申请的受理通知书/签收单复印件。下次再注册可仅提交取得再注册批件及之后的批准证明文件。根据“关于实施药品注册管理办法有关事宜的通知”（国食药监注2007596号），凡是2007年10月1日前受理生产，并在2007年10月1日以后获得批准生产的除治疗类大容量化药注射剂、中药注射剂、多组分生化注射剂和生物制品之外的药品，应当提交注册生产现场检查和抽样检验符合规定的证明性文件。2007年10月1日前批准生产的注射剂产品
25、，应当提交已经药品生产工艺和处方核查符合要求的证明性文件。2006年6月1日以前获得批准注册的药品，以及之后未曾获得国家局药品注册批件或补充申请批件附件颁发药品说明书的，应当提交已按国家局24号令申报药品说明书及包装标签备案的证明文件及其附件。仍执行药品试行标准的，应当提交已申请试行标准转正的受理通知书。应当提供的资料如因各种原因无法提供的，均须说明情况和原因，并提出今后的纠正预防措施的承诺。例如，统一换发批准文号以前的注册批件及其附件有缺失，应具体说明情况和原因，以及今后的药品注册申报资料和技术档案管理的改进措施等。对于按规定应申报补充申请的情况，企业须提供补充申请批件。已报国家局或省局审批
26、但暂时未获得审批结论的，应提供补充申请受理单，可以继续办理再注册。（2）药品生产许可证复印件；应提供包含所申报品种生产范围的有效期内的药品生产许可证正本、副本及变更页的复印件。因异地改造，原生产场地已不具备生产条件，尚未完成企业内部变更生产场地补充申请的品种，应先提交变更生产场地的补充申请，并提交将来恢复生产的相关工作要求计划后，方可进行再注册。（3）营业执照复印件；应提供有效期内的企业营业执照正本、副本的复印件。（4）药品生产质量管理规范认证证书复印件。应提供包含申报品种生产范围的药品GMP证书及延期批件的复印件。长期不生产的品种，如暂不具备GMP证书，须说明情况和原因，并提交将来恢复生产的
27、相关工作要求计划。2. 五年内生产、销售、抽验情况总结，对产品不合格情况应当作出说明五年内生产、销售、抽验情况总结应按沪食药监药注2007287号文中的要求：自上次注册/再注册批准的年度开始至提交再注册申报前，按下表格式年度顺序列表。不同规格及不同包装的产品应分别填表汇总。生产批次和产量只统计正常上市规模的批量，如有未按GMP生产条件进行过的仅供申报场地等使用的中试规模，应在表中作出说明，不纳入正式统计。产量以最小的销售单元记，并按固定表格形式填写。年份生产批次产量销售金额（万元）抽验情况其他说明抽验情况主要指各级药品监督管理部门对生产企业抽验的情况，应写明具体的抽验部门、被抽批号和检验结果。
28、对于监管部门有过抽验的，建议每年至少提供1份抽验报告书。如有发生抽验不合格的情况，须提供所有的抽验不合格报告书，并说明申请单位对原抽验不合格的处置情况、根本原因调查、纠正预防措施情况说明。如被发现有抽验不合格，但隐瞒不申报的情况，将记入申报单位的信用档案。2007年10月1日前受理、2007年10月1日后批准的品种，应对是否已按化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求进行了研究验证作出说明。2007年10月1日前受理生产，并在2007年10月1日以后获得批准生产的除治疗类大容量化药注射剂、中药注射剂、多组分生化注射剂和生物制品之外的药品，应说明是否已按规定申请了过渡期生产现场检查并获得合
29、格的检验报告。根据国家局文件“国家食品药品监督管理局办公室关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知”（食药监办注2012132号）的要求，采用玻璃包装的注射剂，应说明是否已按开展研究和验证工作，确认所用药用玻璃的相容性研究应符合国家食品药品监督管理局发布的药品包装材料与药物相容性试验指导原则（YBB00142002）等相关技术指导原则的要求。3. 五年内药品临床使用情况及不良反应情况总结制剂申报资料中应说明所申报品种五年内的临床使用情况；原料药应说明所供应生产的制剂的临床应用情况。不良反应情况总结中，应说明申请单位是否已按药品不良反应报告和监测管理办法的要求开展监测的具体情况，所收集的不良
30、反应情况，包括国家总局数据库和文献报道的本品（原料药相应的制剂）的不良反应情况，并对收集到的情况进行分析总结。安全风险高的品种在此项中要提供省级及以上的药品不良反应监测专业机构出具的已按要求开展不良反应监测的证明性文件原件。安全风险高的品种主要包括5年内有生产的注射剂（除注射用水、氯化钠和葡萄糖注射液）和生物制品。4. 有下列情形之一的，应当提供相应资料或者说明（1）药品批准证明文件或者再注册批准文件中要求继续完成工作的，应当提供工作完成后的总结报告，并附相应资料；应当提供完成批件要求的相关工作的总结报告；涉及注射剂处方工艺核查结果要求完成相关工作的，应在本项资料中提交相应的报告。如其中涉及国
31、家食品药品监督管理总局审批的补充申请事项，应该提供补充申请受理通知书复印件。如因长期不生产等原因，未能完成批件要求的相关工作的，应提交进展情况报告，说明尚未完成的原因，及继续完成相关工作的计划。对于长期不生产的品种，尚未按再注册批件要求开展恢复生产现场检查工作的，在资料2中作出说明即可，本项资料中不需重复说明。（2）首次申请再注册药品需要进行IV期临床试验的，应当提供IV期临床试验总结报告；原注册分类属于化学药品1、2类，中药1、2、4、5、6、7类和工艺路线、溶媒等有明显改变的改剂型品种等药品，首次提交再注册申请的，应当提供IV期临床试验总结报告。符合上述类别的品种，如原注册批件中未明确写明
32、IV期临床试验要求的，按药品注册管理办法的规定，也应当提交相应的IV期临床试验总结报告。未能在再注册期间完成IV期临床总结报告的，应提交试验方案、伦理委员会批件等临床研究相关资料和研究进展报告，说明尚未完成的原因，及继续完成相关工作的计划。（3）首次申请再注册药品有新药监测期的，应当提供监测情况报告。按新药获得注册批准，并设有新药监测期（包括保护期和过渡期）的品种，首次提交再注册申请的，应当提供检测情况报告，内容包括：监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况。关于监测期的设置，如符合药品注册管理办法附件6的规定，但在注册批件中未注明的，可通过查询国家总局网站数据库获得。5.
33、 提供药品处方、生产工艺、药品标准药品处方、生产工艺、药品标准应提交该品种获得批准的现行的处方、工艺及质量标准。生产企业须仔细核对确认处方及生产工艺，处方、工艺流程图、生产工艺过程文字描均应注明“与原注册核准的一致”，并在承诺处加盖公章。凡药品处方、生产工艺、药品标准与上次注册内容有改变的，应当提供批准证明文件及其他相关依据。变化情况应按沪食药监药注2007287号文中的要求按时间顺序并按固定表格形式填写，见下表。年份原内容变化内容变化时间批件号原注册核准的处方工艺过于简单或关键信息不够明确的，应当在再注册申报资料中予以细化，将关键信息补充完整。在今后如需变更工艺，仍以原注册申报资料或相关补充
34、申请申报资料作为判断原注册核准工艺的最终依据。药品处方、生产工艺、药品标准应分别建立三个独立的word文件并压缩成一个zip文件，命名为“批准文号后9位代码附件”。（1）处方药品处方包括活性成分或中药药味、辅料的种类和数量。药物活性成份或者中药材、中药饮片、有效部位的名称，应与其国家药品标准一致；应当写明按1000制剂单位计算的理论处方量，注明相应的制剂单位；还需填写实际生产批量及对应的实际投料量，注明过量（减量）投料的情况和理由。辅料名称应与其药用标准规定的通用名称一致，可以括号形式加注规格或型号。辅料名称因标准修订与原申报不同的，应作出变更说明并提供依据。处方使用的每种辅料均应填写，包括着
35、色剂、防腐剂、香料、矫味剂、包衣剂具体成分/规格型号、空心胶囊、Ph调节剂、制剂过程中去除的溶剂（如乙醇等，纯化水除外）等。处方量应写明按1000制剂单位计算的理论处方量，注明相应的制剂单位；还需填写实际生产批量及对应的实际投料量，注明过量（减量）投料的情况和理由。原注册申报的辅料处方量表述为“适量”的，除了Ph调节剂、必须通过调节特定辅料量达到片重规格的中药以外，均应注明辅料的实际处方量或处方量范围。长期不生产的产品，如难以根据验证资料明确处方量范围的，可作出说明，暂时仍提交原粗略的处方量，并对今后如果要恢复生产应开展的工作作出承诺。根据药品注册管理办法附件4，变更处方中的辅料，包括辅料种类
36、和处方量，应提交补充申请，报国家局批准后方可实施。考虑企业实施变更的实际需求，结合化药、中药、生物制品的相关变更指导原则，建议：1. 生物制品的任何处方和处方量变更，均应先提交补充申请，报国家局批准后方可实施。如有变更，企业应说明变更前后的具体内容，并承诺在获得国家局批准前，仍采用原处方进行生产。2. 化学药品的处方和处方量变更，应向国家总局提交补充申请。根据已上市化学药品变更指导原则（一）第四部分第（二）项，如果符合其所列举的一般允许变更的前提条件及限值范围的，且企业有充分的研究和验证资料支持，认为对药物质量不会产生显著影响，可以在申报资料中对于变更前后的具体内容、变更理由依据、已开展的研究
37、和验证工作、变更控制和管理措施、企业自我评估变更是否影响产品质量的结论等作出具体说明，在已向国家局提交补充申请获得受理通知书的情况下，可以继续办理再注册。在未取得完整的研究和验证数据之前，生产企业应承诺仍按原处方进行生产。（2）工艺工艺内容应包括：工艺流程图、工艺过程描述。工艺流程图应明确物料、各工艺步骤的具体操作过程、关键工艺参数、中间体质控、主要设备类型、洁净背景等主要信息。推荐使用的工艺流程图模板格式见附件4。工艺过程描述：生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。原注册申报的工艺过于简单或关键信息不够明确的，应当在再注册
38、申报资料中予以细化，将关键信息补充完整。滴眼剂自2005年版的中国药典起变更为无菌制剂，在生产工艺资料中应说明相应的无菌验证情况、是否发生工艺变更、是否需申请变更工艺等。工艺资料的具体编写要求可参考国家药品审评中心、国家食品药品审核查验中心网站公布的生产现场检查相关的生产工艺撰写要求。建议应包含批量、从物料准备到完成成品包装的所有工艺过程的完整文字描述、各主要工序的关键工艺参数（如搅拌速度、时间，滤器等级等）、主要设备类型和中间体质控要求等，按不同工序和主要操作步骤分段描写。生产批量及投料量应按常规生产规模（范围）。推荐使用的生产工艺撰写基本要求和关键工艺参数参见附件5。在今后如需变更工艺，仍
39、以原注册申报资料或相关补充申请申报资料作为判断原注册核准工艺的最终依据。对于长期不生产的品种，如缺乏相关研究验证资料，不能按模板格式提供细化的生产工艺及流程图的，可作出说明，暂时仍提交原粗略的注册工艺，并对今后如果要恢复生产应开展的工作作出承诺。对再注册申报工艺与原批准工艺相比发生变更的，企业应在申报资料中对于变更前后的具体内容、变更理由依据、已开展的研究和验证工作、变更控制和管理措施、企业自我评估变更是否影响产品质量的结论等作出具体说明。生物制品的任何工艺变更，以及影响产品质量的工艺变更，均应先提交补充申请，报国家局批准后方可实施。企业除了作出如上说明外，必须承诺在获得国家局批准前，仍采用原
40、工艺进行生产。化学药品和中药不涉及III类变更的，如企业有充分的研究和验证资料支持，认为对药物质量不会产生显著影响，在已开展充分的研究和验证，并已向国家局提交补充申请获得受理通知书的情况下，可以继续办理再注册。在未取得完整的研究和验证数据之前，生产企业应承诺仍按原工艺进行生产。（3）质量标准药品标准为注册标准需提供标准全文及其电子文件。药品标准为中国药典或部颁标准收载的品种，书面资料应附标准复印件及封面，电子文件可仅注明出处。原注册标准发生变更，或药典品种标准已升版的，应说明标准改变的具体内容，以及变更的执行情况。6. 生产药品制剂所用原料药的来源应提供已获得批准来源的化学原料药、外购中药提取
41、物、按批准文号管理的制剂中间体等的有效期内的药品注册批准证明文件、营业执照、生产许可证、GMP证书，其中，生产企业名称、生产范围、生产地址等必须一致。另外，应提供原料药的现行质量标准和出厂检验报告书（不要求在有效期内）。改变原料药来源的，应当提供批准证明文件。曾获得批准多个来源的，如不能获得所有已批准来源的完整证明性文件，可仅提供一个来源的全部证明性文件（与再注册申请表填写的来源一致）。应优先提供目前在用的原料药来源及其批准证明性文件的复印件。未提交证明性文件的原料来源，在今后获得完整的证明性文件后，原曾获批的原料来源仍可使用。进口原料药的来源证明文件，应提供有效期内的进口药品注册证或医药产品
42、注册证、进口原料药注册证持有人的营业执照，或供货商的营业执照和药品经营许可证、进口注册标准、口岸检验报告书。对于长期不生产的品种，或原批准的原料药来源已失效的，暂时不能提供完整的原料药合法来源的，可作出说明，并对将来恢复生产应开展的工作作出承诺。7. 药品最小销售单元的现行包装、标签和说明书实样应提供最小包装及内标签、说明书的实样。如长期不生产的，可做出说明，提供经24号令备案或国家局批准的样稿。大输液如内标签直接印制在包装材料上，或其他包装材料容器难以粘贴在申报资料中的，可以提供相应的产品外形和标签的照片，并提供word格式的文字样稿。自上一次注册/再注册以来如有变更，应进行说明和提供相关依
43、据。如现行标签和说明书与批准或经备案的样稿有不一致的，应提供说明及相关依据。四、不予再注册的情形（一）有效期届满前未提出再注册申请的；（二）未达到国家食品药品监督管理局批准上市时提出的有关要求的；（三）未按照要求完成IV期临床试验的；（四）未按照规定进行药品不良反应监测的；（五）经国家食品药品监督管理局再评价属于疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的；（六）按照药品管理法的规定应当撤销药品批准证明文件的；（七）不具备药品管理法规定的生产条件的；（八）未按规定履行监测期责任的；（九）其他不符合有关规定的情形。五、主要参考文献1. 药品注册管理办法（国家食品药品监督管理局令第28号，200
44、7年10月1日起施行）2. 关于实施药品注册管理办法有关事宜的通知（国食药监注2007596号，2007年9月26日发布）3. 药品注册形式审查一般要求（试行）（国食药监注2005385号，2005年7月19日起试行）4. 药品说明书和标签管理规定（国家食品药品监督管理局令第24号，2006年6月1日起施行）5. 关于印发药品再注册和批准文号清查工作方案的通知（国食药监注2007257号，2007年4月30日发布）6. 关于开展我市药品再注册工作有关事宜的通知（沪食药监药注2007287号，2007年4月26日发布）7. 关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知（国食药监办200750
45、4号，2007年08月10日 发布）8. 关于做好药品再注册审查审批工作的通知（国食药监注2009387号，2009年7月31日发布）9. 关于做好药品再注册审查审批工作的补充通知（国食药监注2010394号，2010年9月29日发布）10. 工艺模版-大容量注射剂生产工艺信息表、工艺模版-非大容量注射剂生产工艺信息表、中药生产现场检查用生产工艺格式和内容撰写要求，国家食品药品监督管理局药品审评中心网站： 11. 药品注册生产现场检查申报工艺撰写格式和内容指导、注册申报生产现场检查非最终灭菌无菌药品工艺模板、注册申报生产现场检查最终灭菌药品工艺模板、注册申报生产现场检查重组蛋白无菌药品工艺模版
46、、注册申报生产现场检查原料药工艺模板、发酵类原料药注册申报生产工艺模板、注册申报生产现场检查固体制剂工艺模板，国家食品药品监督管理局食品药品审核查验中心网站：http:/221.122.47.225:9080/ESAppSub/ 12. 对注册批件中生产工艺内容要求的思考，国家食品药品监督管理局药品审评中心网站： 13. 制剂处方工艺变更的药学研究常见问题分析，国家食品药品监督管理局药品审评中心网站： 14. 化学药品普通口服固体制剂处方工艺变更药学研究的基本考虑，国家食品药品监督管理局药品审评中心网站： 15. 注射剂灭菌工艺变更申请常见问题分析，国家食品药品监督管理局药品审评中心网站： 16. 注射剂灭菌/除菌工艺验证基本要求及CTD主要研究信息汇总表相关部分撰写建议，国家食品药品监督管理局药品审评中心网站： 17. 已上市化学药品变更研
