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1、1,缓控迟释制剂,2,第一节 概 述,剂型（dosage forms）,药传递物系统（drug delivery systems）,药物传递系统（DDS),速度控制型给药系统 缓释、控释和迟释方向控制型给药系统 靶向和定位应答式给药系统 外调式和自调式,3,缓控释制剂的专利技术,4,希尔制药（Sciele Pharma）公司的尼索地平新控释片（商品名：Sular）采用斯基制药（SkyePharma）公司的GeoMatrix控释专利技术制成,Alza公司的OROS（oral osmotic）,5,L-OROS,6,7,第二节 缓、控释给药系统,缓释制剂(sustained-release pre
2、parations)：缓慢非恒速释放药物释放主要是一级或Higuchi动力学过程,控释制剂(controlled-release preparations)：缓慢地恒速或接近恒速释放以零级或接近零级速度释放药物 不受外界条件影响。,8,肠溶制剂结肠定位制剂脉冲制剂,迟释制剂,系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分地或全部释放药物的制剂。,在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放药物，于pH7.58.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。,系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH或某些酶作用下）一次或多
3、次突然释放药物的制剂。,9,控释制剂,缓释制剂,10,缓控释制剂的特点,半衰期短或需频繁给药的药物，可减少服药次数；Improved patient complian，Less frequent dosing 使血药浓度平稳，有利于降低药物毒副作用；Decreased side effects 减少用药的总剂量，发挥最佳治疗效果；Decreased total amount of drug used，improved efficiency in treatment.按要求定时、定位释放。Delivering a drug at therapeutically effective rate to
4、 desirable site.,11,缓、控释制剂与普通制剂比较,项目 普通制剂 缓、控释制剂,治疗血浓维持t 短 长 Cmax 高 低 Cmin 低 高 药物载体 淀粉、蔗糖等 聚合物EC、EVA等 临床使用 不便、量大、频繁 方便、量小、次数少 适用于 短暂治疗 长期防治 不良反应 较大 较小 研究制造 简单、粗糙 复杂、精密,12,按给药途径,缓释、控释制剂的分类,口服缓释、控释制剂腔道粘膜缓释、控释制剂注射缓释、控释制剂植入缓释、控释制剂经皮吸收缓释、控释制剂,13,14,缓释、控释制剂的释药原理,溶出原理扩散原理溶蚀与扩散、溶出结合渗透压原理离子交换作用,15,溶出原理 Noyes
5、-Whitney方程:dC/dt=KS(Cs-C)在漏槽条件下，CsC：dC/dt=KSCs利用溶出原理达到缓控释作用的方法：制成溶解度小的盐或酯与高分子化合物生成难溶性盐控制粒子大小,16,水不溶性包衣膜 Fick第一定律：dM/dt=ADKC/L 含水性孔道的包衣膜 dM/dt=ADC/L 骨架型的药物扩散 Higuchi方程：Q=DS(p/)(2A-Sp)t1/2 Q=kHt1/2,（二）扩散原理,17,水不溶性包衣膜扩散控制药物释放,18,含水性孔道的包衣膜扩散控制药物释放,19,不溶性骨架中药物的扩散释放,20,影响口服缓、控释制剂设计的因素,剂量大小 药物的理化性质（pKa、解离度
6、和溶解度、油/水分配系数 胃肠道稳定性,理化因素生物因素,生物半衰期吸收速度代谢,21,生物溶蚀型、亲水凝胶骨架系统通过化学键将药物与聚合物直接结合膨胀型控释骨架,（三）溶蚀与扩散、溶出结合,22,片芯=药物+渗透活性物质,水,水,水,药 物 溶 液,半透性衣膜CA 10100m,释药孔（Orifice)4001000m,（四）渗透压原理,23,水渗透进入膜内的流速:dV/dt=KA(-p)/L 式中，K膜的渗透系数，A膜的面积，L膜的厚度，渗透压差，p流体静压差。若K、A、L、p保持不变，则dV/dt=K,渗透压原理,24,药物通过细孔的释放速率：dm/dt=CsdV/dt=KCs 式中，K
7、常数，Cs膜内药物饱和溶液浓度。只要膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物。,25,单室渗透泵片,单室双层渗透泵片,含药层,助推层,渗透泵片,26,单室（双层）渗透泵片释药过程图解,27,药物游离释放：,树脂,药物-,X-,树脂,树脂-,树脂-,药物-,药物+,药物+,X-,Y+,Y+,X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离的药物从树脂中扩散出来。,（五）离子交换作用,28,骨架型包衣膜型增粘作用,缓释、控释制剂的辅料,溶蚀性骨架材料亲水性凝胶骨架材料不溶性骨架材料,动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油,MC CMC-NaHPMCPVPCarbop
8、olchitosan,ECEu RS，Eu RLEVA,不溶性材料肠溶性材料,CAECEu RS，Eu RL,CAPHPMCPPVAPHPMCASEu S，Eu L,29,30,茶碱缓释片的制备,处方:茶碱5g HPMC（E-30）2g 乳糖 2.5g 80%乙醇 适量 硬脂酸镁 0.12g50片,茶碱临床上主要用于平喘，治疗范围窄，制成缓释制剂可减少血药浓度的波动，避免毒副作用，减少服药次数,亲水凝胶型骨架材料,改善片剂的外观、硬度,润湿剂,润滑剂,31,制备流程,茶碱、乳糖、HPMC,乳钵中混合,缓释片,32,影响口服缓、控释制剂设计的因素,剂量大小 药物的理化性质（pKa、解离度和溶解度
9、、油/水分配系数 胃肠道稳定性,理化因素生物因素,生物半衰期吸收速度代谢,33,骨架型缓释、控释制剂 膜控型缓释、控释制剂 渗透泵片植入剂,缓、控释制剂的处方和制备工艺,34,骨架片：亲水凝胶、蜡质类、不溶性缓、控释颗粒（微囊）压制片胃内滞留片（胃漂浮片）生物粘附片骨架型小丸,骨架型缓、控释制剂,35,骨架材料：HPMC-K4M(4000 cPas)HPMC-K15M(15000 cPas)MC(400 cPas，4000 cPas)羟乙基纤维素(HEC)CMC-Na海藻酸钠等,亲水性凝胶骨架片,36,37,38,蜡质类骨架片 蜡质材料：巴西棕榈蜡(carnauba wax)、硬脂醇、硬脂酸、
10、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。制备工艺：溶剂蒸发技术熔融技术药物与十六醇在温度60混合，团块用玉米朊醇溶液制粒,39,不溶性骨架片 骨架材料：乙基纤维素(EC)聚乙烯 聚氯乙烯 甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物(methyl acrylate-methacrylate copolymer),40,缓、控释颗粒（微囊）压制片,三种不同释放速度的颗粒混合压片 微囊压制片 药物小丸压片后包薄膜衣,41,胃内滞留片（胃内漂浮片）,定义：系指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放时间，改善药物吸收，有利于提高生物利用度的制剂，通常为片剂或胶囊。组成：亲水胶体材料、密度调节剂,42,简单胃
11、漂浮片示意图,带有漂浮室的胃漂浮制剂,43,生物粘附制剂,生物粘附（bioadhesion）：系指一种生物属性的物质与另一种生物或非生物属性的物质，在外力影响下，通过表明张力或其他力的作用，使这两种物质的界面较持久地紧密接触而粘在一起的状态。生物粘附给药系统（bioadhesive drug delivery systems，BDDS）：通过生物粘附材料使制剂在生物膜的特定部位滞留时间延长，并借助于材料与粘膜间粘附力，使药物以一定速度通过粘膜扩散进入体内循环系统，延长药物作用时间。,44,生物粘附制剂的特点,提高药物的生物利用度 避免药物的首过效应 具有靶向功能,45,骨架型小丸,材料同骨架片
12、制备方法：旋转滚动制丸法（泛丸法）挤压-滚圆制丸法 离心-流化制丸法还有喷雾冻凝法、喷雾干燥法和液中制丸法。,46,微孔膜包衣片膜控释小片 肠溶膜控释片 膜控释小丸,膜控型缓、控释制剂,47,体外释放度试验 Release test(Dissolution test)体内生物利用度和生物等效性试验体内外相关性的建立,缓(控)释制剂的体内外评价,48,1、释放度方法 仪器：CP.2005.I(basket),II(oar),III(small cup)；释放介质：Release media：water、dilute HCl(pH1.2)、Buffer(pH 4.5,6.8,7.4.etc.,)a
13、nd special media,150-1000ml 转速：50150rpm,体外释放度试验,49,Equipment,DISSOLUTION APPARATUS,50,2、取样点的设计 释药速率曲线图中至少选取3个取样点:第一点：0.52h，累积释放率约30%（突释效应）第二点：中间点，累积释放率约50%(释药特性)第三点：712h，累积释放率75%，(释药完全),51,体外释放曲线,52,370.5900mL,经1、2、3、4、6、10小时分别取样3ml，同时补加同体积释放介质，样品经微孔滤膜滤过，取续滤液1ml置10ml量瓶中，加水至刻度，在270nm处测定吸收度，分别计算出每片在上述
14、不同时间的溶出量。,茶碱缓释片释放度,53,体内生物利用度和生物等效性试验 生物利用度(bioavailability)是指剂型中药物吸收进入体内人体血液循环的速度和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。,54,口服定时释药系统(oral chronopharmacologic drug delivery systems，择时释药系统)是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。亦称脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、定时钟(time clock)、闹钟(alarm
15、clock)和时控-突释系统(time controlled explosive system)。,第二节 口服定时和定位释药系统,55,口服定时释药系统 渗透泵定时释药系统包衣脉冲系统柱塞型定时释药胶囊,56,口服定位释药系统 口服定位释药系统(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。根据药物在胃肠道的释药部位不同，可分：胃定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。,57,改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活。如蛋白质，肽类药物制成结肠定位释药
16、系统 治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效，减少剂量，降低全身性副作用 改善缓释，控释制剂因受胃肠运动影响造成的药物吸收不完全，个体差异大等现象,目的,58,口服定位释药系统 胃定位释药系统小肠定位释药系统结肠定位释药系统,59,口服结肠定位释药系统（OCDDS）,特点：提高结肠局部药物浓度，有利于治疗结肠疾病可避免首过效应有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收固体制剂在结肠中的转运时间长（2030h）根据释药原理OCDDS可分为：时控型、pH敏感型和生物降解型。,60,本章学习要求,掌握缓释、控释、迟释制剂的定义、特点。掌握缓释、控释制剂的释药原理及方法。掌握缓释、控释制剂的处方和制备方工艺。熟悉设计缓释、控释制剂时应考虑的问题。了解缓释、控释制剂的设计要求及体内外相关性。,
