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1、第17章缓释、控释制剂,17.1 概述17.2 缓释、控释制剂的释药原理和方法17.3 缓释、控释制剂的设计17.4 缓释、控释制剂的处方和制备工艺17.5 缓释、控释制剂体内、体外评价17.6 口服定时和定位释药系统,17.1 概述,17.1.1 缓释、控释制剂的定义缓释制剂:系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂.药物释放过程:一级速度释放控释制剂:系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂.药物释放过程:零级或接近零级速度释放.,17.1.2 缓释、控释制剂的特点,（l）对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数。（
2、2）维持平稳的血药浓度，避免或减小峰谷现象（3）可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。（4）可减少药物对胃肠道的刺激性。缺点:剂量调节的灵活性降低,不能灵活调节给药方案.,17.1.3 缓释、控释制剂的类型,（1）骨架型缓释、控释制剂（2）膜控型缓释、控释制剂（3）渗透泵控释片（4）经皮给药系统（5）避孕给药系统、植入剂、眼用控释膜剂（6）脉冲式释药系统或自调式释药系统,17.2 缓、控释制剂的释药原理和方法,骨架型缓,控释制剂:药物以分子或微晶,微粒的形式均匀分散在各种载体材料中.贮库型缓,控型制剂:药物被包裹在高分子聚合物膜内.释药原理:溶出,扩散,溶蚀,渗透压或离子交换.,17.
3、2.1 溶出原理,dC/dt=k S(Cs C)溶解度下降、表面积减小溶出速度下降降药物缓慢释放 长效作用.方法:（1）制成溶解度小的盐或酯（2）与高分子化合物生成难溶性盐;（3）控制粒子大小.,17.2.2 扩散原理,1通过包衣膜扩散（1）水不溶性膜,（2）含水性孔道的膜（致孔剂）这类药物制剂的释放接近零级速度过程 与恒定速度释放药物有关的因素：包衣膜中聚合物与致孔剂的比例 包衣膜的厚度 硬度,2通过聚合物骨架扩散,在骨架型缓、控释制剂中，药物分散在不溶性骨架材料中，药物释放速度取决于药物在骨架材料中的扩散速度 Q=kt k：释放速率常数，即药物的释放量与t1/2成正比 膜控型缓释,控释制剂
4、可获得零级释药.骨架型结构药物不呈零级释放.,利用扩散原理达到缓控释作用的方法:,1)包衣2)制成微囊3)制成不溶性骨架片剂4)增加粘度以减少扩散速度5)制成乳剂,17.2.3 溶蚀与扩散、溶出结合,释药系统不可能只存在单一的溶出或扩散机制 某些骨架系统,不仅药物可从骨架中扩散出来,而且骨架本身也处于溶蚀的过程.材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架.,17.2.4 渗透压原理,均匀恒速地释放药物.含药片芯+半渗透膜壳.渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压.零级速率释放药物:膜内药物维持饱和溶液状态时,释药速度恒定,以零级速率释放药物.,17.2.5 离子交换作用,树脂+药
5、物一+X 树脂+X+药物 树脂药物+Y+树脂Y+药物+X一和Y+为体液中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来,17.3 缓释、控释制剂的设计,17.3.1 影响口服缓释、控释制剂设计的因素 1药物的理化性质（1）水溶性:溶解度小于0.01mg/ml的难溶性药物，一般不宜制备成缓释、控释制剂。（2）油水分配系数和分子大小（3）稳定性,（4）药物的蛋白结合（5）剂量大小：一般0.51.0g的单个剂量是口服制剂的最大剂量 2药理学性质,3药动学性质,（1）生物半衰期一般情况下，半衰期24 h），不适宜制成缓控释制剂.（2）体内吸收（3）组织分布（4）药物代谢,4生理学特征,胃肠排空肠蠕动粘膜表
6、面积有效吸收部位特殊吸收部位食物的性质和量等生理因素,17.3.2 缓释、控释制剂的设计,1,药物的选择:最适半衰期:2-8小时.半衰期小于1h或大于12h的药物,剧毒药,抗生素类不宜制成缓控释制剂.2,设计要求:生物利用度 80-120%(相对生物利用度)峰浓度与谷浓度之比 小于普通制剂,3缓控释制剂的辅料,缓控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂控制药物的释放速度。阻滞方式:骨架型,包衣膜型,增粘作用等。骨架型阻滞材料:溶蚀性,亲水性凝胶,不溶性骨架材料.如蜡类,MC,EC等包衣膜阻滞材料:不溶性高分子,肠溶性高分子材料.如EC,CAP等.增稠剂:明胶,PVP,CMC等.,17.4 缓释、控
7、释制剂的处方和制备工艺,17.4.1 骨架型缓释、控释制剂1、亲水性凝胶骨架片一种为将高分子骨架材料加入适量的稀释剂如乳糖，再加入药物混匀，制颗粒压片；另一种是将高分子骨架材料加入适量的稀释剂如乳糖，制颗粒，再加入药物压片。不加粘合剂制颗粒，也可采用粉末直接压片法。,2、溶蚀性骨架片,溶蚀性骨架片是以惰性蜡质、脂肪酸及酯类等骨架材料，与药物一起制成的片剂。制备方法：凝固法，水分散法，热混合法,3、不溶性骨架片,不溶性骨架片常用不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物、无毒塑料等微骨架材料来制备。,4、骨架型微丸,5、胃内漂浮型滞留片,不崩解的亲水性凝胶骨架片 该制剂口服接触胃液后，表面水化形成凝胶，
8、体积膨胀，比重减小而能漂浮于胃液上。胃内滞留片(胃内漂浮片)系指一类能滞留于胃液中,延长药物在消化道内的释放时间,改善药物吸收的片剂.,17.4.2 膜控型缓释、控释制剂,膜控型缓控释制剂是指通过包衣膜来控制和调节药物释放速率和行为的一类释药系统。膜控功能的包衣材料，即醋酸纤维素、乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物。膜控型缓控释制剂有微孔膜包衣片、膜控释小片、膜控释微丸和肠溶膜控释片等多种类型。,17.4.3 渗透泵型控释制剂,由药物,半透膜材料,渗透压活性物质和推动剂等组成.半透膜材料:醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素等 渗透压促进剂:乳糖,果糖,葡萄糖,甘露糖推动剂:聚羟甲基丙烯酸烷基酯,17
9、.5 缓释、控释制剂体内、体外评价,17.5.1 体外释放度评价释放度试验方法溶出度试验方法:溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度.a,第一法:转篮法 转篮,1000ml圆底烧杯,溶剂量:900 ml;温度:370.50C;6片的溶出量.b,第二法:浆法:250ml或1000ml圆底烧杯,溶剂量900ml;温度:370.50C;6片的溶出量.c,第三法:小杯法:,17.5.2 体内评价,生物利用度和生物等效性试验1,生物利用度是指剂型中的药物吸收进入人体血液循环的速度和程度.2,生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下,给以相同的剂量,其吸收速度和程度没有
10、明显差异.,17.5.3 体内外相关性,系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。1体内-体外相关性的建立2体内-体外相关性检验,17.6 口服定时和定位释药系统,17.6.1 口服定时释药系统 口服定时给药系统：又称智能给药系统，根据人体的一些生理功能具有生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。根据疾病发作的时间规律及药物的特性来设计不同的给药时间和剂量方案,选用合适的剂型,从而降低药物的毒副作用,达到最佳疗效,17.6.2 口服定位释药系统,口服定位释药系统指利用制剂的物理化学性质以及
11、胃肠道局部pH值、酶、制剂在胃肠道的转运机制等生理学特征，制备的能使药物于胃肠道的特定部位释放的给药系统。目的:改善药物在胃肠道的吸收,避免在胃肠生理环境下失活;提高疗效,减少剂量,降低副作用;改善缓释,控释制剂中药物的吸收.胃定位,小肠定位,结肠定位释药系统.,1胃定位释药系统,主要是口服胃滞留给药系统.易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物（如VB2）和治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。胃内漂浮型；胃内膨胀型；胃壁粘附型。,2口服小肠释药系统,在胃内保持完整,进入小肠后,按设计要求释放药物,达到速释和缓释目的.主要是包肠溶衣的释药系统.,3口服
12、结肠定位释药系统,药物口服后避免在胃,十二指肠,空肠和回肠前端释放药物,运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统.优点:提高结肠局部药物浓度,提高疗效;避免首过效应;有利于多肽,蛋白质类的吸收;延长固体制剂的转运时间.,OCDDS类型:,（1）pH敏感型OCDDS;（2）时控型OCDDS;（3）酶解型OCDDS;（4）压力控制型OCDDS.,（1）pH敏感型OCDDS：利用在结肠较高pH值环境下溶解的pH敏感的高分子聚合物包衣制成结肠迟释制剂，使药物在结肠部位释放而发挥疗效。有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pH低于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因此此类系统可和时控型系
13、统结合，以提高结肠定位释药的效果。常用的包衣材料为Eudragit S100或L100、醋酸纤维素酞酸酯、邻苯二甲酸-壳聚糖、半合成琥珀酸-壳聚糖等。,（2）时控型OCDDS：利用控制释放技术使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠开始释放，达到结肠定位给药的目的。此类OCDDS由药物贮库和外面包衣层或控制塞组成，包衣或控制塞可在一定时间后溶解，溶蚀或破裂，使药物从贮库内芯中迅速释放而发挥疗效,（3）酶解型OCDDS：利用含偶氮键的前药（如柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪等）、用偶氮聚合物（如2-羟乙基甲基丙烯酸、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯形成的共聚物）或糖苷聚合物（果胶、瓜尔胶、-淀粉、壳聚糖等）包衣或制成的骨架可被结肠细菌产生的酶降解而达到结肠定位释药。,基本要求,（1）熟悉缓释、控释制剂释药原理和方法（2）熟悉缓释、控释制剂的设计（3）熟悉缓释、控释制剂体内、体外评价方法（4）了解口服定时释药系统概念与特点（5）了解口服定位释药系统分类,
