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1、新版GMP质量控制实验室的法规要求及现场检查问题分析,内容介绍,1.法规对实验室的要求；2.现场检查常见问题。,一、法规对实验室的要求,第二章质量管理第三节质量控制,第十一条质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。第十二条质量控制的基本要求：（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、,检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；（三）由经授权的人员按照规定的
2、方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；（四）检验方法应当经过验证或确认；（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。,第四章厂房与设施第四节质量控制区,第六十三条质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。第六十四条实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留
3、样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。,第六十五条必要时，应当设置专门的仪器 室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。第六十六条处理生物样品或放射性样品等 特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。第六十七条实验动物房应当与其他区域严 格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。,第五章设备,第二节设计和安装 第七十五条应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。第四节使用和清洁 第八十二条主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。第八十六条用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情
4、况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。,第五节校准,第九十条应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。第九十一条应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。第九十三条衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。,第八章文件管理第一节原则,第一百五十条文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。第一百
5、五十九条与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。,第一百六十条应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。第一百六十四条物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。,第一百六十五条物料的质量标准一般应当包括：（一）物料的基本信息：1.企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码；2.质量标准的依据；3.经批准的供应商；4.印刷包装材料的实样
6、或样稿。（二）取样、检验方法或相关操作规程编号；（三）定性和定量的限度要求；（四）贮存条件和注意事项；（五）有效期或复验期。,第一百六十七条成品的质量标准应当包括：（一）产品名称以及产品代码；（二）对应的产品处方编号（如有）；（三）产品规格和包装形式；（四）取样、检验方法或相关操作规程编号；（五）定性和定量的限度要求；（六）贮存条件和注意事项；（七）有效期。,第十章质量控制与质量保证第一节质量控制实验室管理,第二百一十七条质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。企业通常不得进行委托检验，确需委托检验的，应当按照第十一章中委托检验部分的规定，委托外部实验室进行检验，但应当
7、在检验报告中予以说明。第二百一十八条质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。,第二百一十九条质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。第二百二十条质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。,第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：1.质量标准；2.取样操作规程和记录；3.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；4.检验报告或证书；5.必要的环
8、境监测操作规程、记录和报告；6.必要的检验方法验证报告和记录；7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。,（二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况；（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；（四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。,第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：1.采用新的检验方法；2.检
9、验方法需变更的；3.采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠,（四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致；（五）检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对；（六）检验记录应当至少包括以下内容：1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；2.依据的质量标准和检验操作规程；3.检验所用的仪器或设备的型号和编号；4
10、.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；5.检验所用动物的相关信息；,6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；7.检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；8.检验日期；9.检验人员的签名和日期；10.检验、计算复核人员的签名和日期。（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有记录；（八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查；,（九）必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物
11、管理规定。动物应当有标识，并应当保存使用的历史记录。第二百二十四条质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。,第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。留样应当至少符合以下要求：（一）应当按照操作规程对留样进行管理；（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；（三）成品的留样：1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售
12、包装形式的，可采用模拟包装；,3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；5.留样观察应当有记录；6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；7.如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。,（四）物料的留样：1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，
13、可不必单独留样；2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；4.物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。,第二百二十六条试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：（一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对供应商进行评估；（二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期；（三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存
14、和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别或其他检验；（四）试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）,记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录；（五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录；（六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录；（七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人；（八）检定菌应当按照规定的条件贮存，贮存的方
15、式和时间不应当对检定菌的生长特性有不利影响。,第二百二十七条标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求：（一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用；（二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件；（三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。,第二百四十一条应当建立操作
16、规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。第二百七十八条为确保委托生产产品的质量和委托检验的准确性和可靠性，委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。第二百七十九条委托生产或委托检验的所有活动，包括在技术或其他方面拟采取的任何变更，均应当符合药品生产许可和注册的有关要求。,二、现场检查常见问题,对照品/标准品：1.工作对照品管理未严格按照制度执行；2.未使用和已使用的对照品标识不清；3.对照品使用后，剩余部分未密封保存；4.质量管理部门未严格履行对对照品和标
17、准品的管理规定，如使用后未及时登记；,文件管理/记录：1.检验仪器使用记录内容不完整；2.培训及考核内容简单，缺乏针对性；3.检验记录中未记录使用的对照品的批号4.稳定性考察样品记录台账与实际样品剩余数量不符；5.培养基、菌种使用记录不完整；6.检验方法验证记录不充分，设置微生物限度检查方法无验证。,仪器/设备：1.个别已校验的刻度吸管及移液管管口已破损，未及时剔除；2.稳定性考察设施、设备、记录或原始资料不全；3.现场检验仪器与试验记录不一致。如HPLC的品牌、型号等4.缺少检验必须的配件、标准品、对照品等。如按照检验方法，某品种的有关物质检查时需要对色谱柱保温，现场检查发现无色谱柱保温设施
18、；已知杂质检查，无已知杂质对照品或来源不符合规定；,仪器/设备：5.关键设备无有效期的校准标志；留样：1、个别内包材未按规定留样；2、原料药留样未采用模拟包装；3、留样观察没有记录环境/设施：1.无菌检查室一般区与更衣室之间无压差计,一般缺陷项目举例：检验记录内容不全，缺少追溯性 企业在进行偏差分析时未对偏差 进行评级稳定性持续稳定性考察的批次不足。检验项目不全。样品数量不足以完成检验。,主要缺陷项目举例：质量控制设施、人员和检验仪器不完备。无物料取样、检查和检验的SOP或相关SOP未经批准。产品未经质量管理部门批准即销售。质量管理部门未经正确核对生产与包装的文件记录，即批准放行产品。,主要缺
19、陷项目举例：质量控制偏差未按照SOP正常调查并做书面记录。原辅料与包装材料未经批准即用于生产。无变更控制系统。,主要缺陷项目举例：原辅料检验质量标准内容不完整。质量标准未经质量管理部门批准。检验方法未经验证。生产用水的质量不符合要求。检验报告显示检验项目不全。超过复验期的原料药未经适当复验即使用。一次接收的物料由多个批次构成，未考虑分开取样、检验与批准放行。运输和贮存条件无SOP规定。对供应商的审计无文件记录。,主要缺陷项目举例：包装材料检验未对供应商进行足够的审计即减少检验计划。未对包装材料进行检验。质量标准未经质量管理部门批准。对供应商的审计无文件记录。,主要缺陷项目举例：成品检验质量标准
20、内容不完整不正确。成品质量标准未经质量管理部门批准。成品未按着药品注册批准的方法进行全项检验。检验方法未经验证。运输和贮存条件无SOP规定。,主要缺陷项目举例：稳定性用于确定产品有效期的批次不足稳定性考察数据不全。当稳定性考察数据显示产品未到有效期就不符合质量标准时，未采取措施。无持续稳定性考察计划。生产（处方）包装材料的变更未做稳定性考察。检验方法未经验证。,严重缺陷项目举例：原辅料检验 企业所用物料不符合生产处方要求，物料放行存在重大失误伪造或篡改分析结果。成品检验批准放行销售前，未按照所适用的质量标准完成对成品的检验。伪造或篡改检验结果伪造检验报告。稳定性无确定产品效期的数据。伪造或篡改稳定性考察数据伪造检验报告,谢谢！,
