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1、项目XX指标FDA/EU 指标绿脓杆菌0/100ml0/100ml西巴假单细胞0/100ml0/100ml微生物负荷 100 UFC/ml 100 UFC/ml重金属 0.3 ppm 0.1 ppm销酸盐 0.02 ppm 0.2 ppmT.O.C. 500 ppb电导率=1.3S/ cm a 25C项目XX指标FDA/EU 指标绿脓杆菌0/100ml0/100ml西巴假单细胞0/100ml0/100ml微生物负荷 10 UFC/100ml 10 UFC/100ml重金属 0.3 ppm 0.1 ppm销酸盐 0.02 ppm 0.2 ppmT.O.C. 500 ppb电导率=1.1S/ cm
2、 a 20C内毒素 0.25 UE/ml 0.25 UE/mlq 工艺用水系统考虑的基本内容n 水质标准n 系统标准n 产品要求规范要求；n 储存方法；n 内部QA/QC 要求；n 供水质量；n SOPs；n 产水速度；n 未来容量n 生产和清洁；n 现有系统容量和条件；n 剂型；n 产品因素；n 用水点标准n 关键的设计思路n 送水温度；n 关键的设计参数；n 送水压力；n 减少微生物生长的措n 送水流速自动/手动控制；施；n 需求因素；n 水预处理系统选择；n 用水日程；n 水最终处理系统选择； 2q 工艺用水系统关键参数的确定n 设计范围和常规操作范围n 设计参数(验证标准)：n 用户或
3、设计者选定的参数的精度范围。如纯化水电导0.5s/cm，以水源水质特性及用水要求为依据 ， 应考虑源水一年甚至数年的水质数据。n 正常操作参数(运行标准)：n 选用适当的，经济的技术手段，选择生产者/操作者的实际正常运行参数。如纯化水电导1.0s/cm。n 最大可允许参数(法定标准)：n 生产者/操作者最大可允许的参数。如纯化水电导1.3s/cm，通常为药典标准数据。n 同时需要建立警戒标准(Action Limit)和纠偏限度标准(Alert Limit)，通常要注意：n 警戒和纠正偏差限度应来源于性能确认PQ结果； 3q 工艺用水系统关键参数的确定(续)n 注意：工艺用水系统的设计标准绝不
4、是药典（USP、EU 标准，否则就不能建立有效的运行管理标准。n 关键参数间的关系（三个标准的比较），应注意到：n 警戒和纠正偏差限度只适于工艺用水系统运行监控n 警戒标准和纠正偏差限度只能建立在工艺和产品质量标准内范围之内；n 超出警戒和纠正偏差限度不等于系统已危及产品质量，影响产品质量的是法定标准。 4q 工艺用水标准选择n PW 纯化水标准选择n 符合FDA或EU要求 WFI 注射用水标准选择 符合FDA或EU要求 纯蒸汽 符合FDA或EU要求。纯蒸汽的规格与WFI相同 5q 纯化水制备系统 (续)n 美国药典纯化水系统（系统1#、2#）6 Na+Na+q 纯化水制备系统(续)n 美国药
5、典纯化水系统（系统3#、4#）7q 纯化水制备系统(续)传统处理工艺原水预处理阳/ 阴床混床纯化水消耗大量酸碱、严重污染环境现代处理工艺原水预处理一级反渗透二级反渗透纯化水对有机离子处理能力强最新处理工艺原水预处理一级反渗透电混床(EDI)纯化水同时强化有机离子和无机离子的处理能力n EDI技术：电导率0.1S/cm，TOC50 ppb，细菌总数10 cfu。符合美国药典注射用水要求。n EDI技术保持了离子交换混床对水中无机物离子去除能力强的优点，同时又克服了传统离子交换混床大量使用酸碱再生，腐蚀严重的缺点；8q 纯化水制备系统 (续)n 反渗透的原理n 水在压力下连续通过反渗透膜，除去离子
6、，胶体，细菌和内毒素n 从理论上讲，反渗透只允许H2O分子通过，能够滤过全部的杂质n 反渗透膜的数量决定产水量反渗透（RO）膜Cl-H2OHHH C HCH O HCl-Na+O ONa S HO ONa+Cl-9q 纯化水制备系统 (续)n EDI的工作原理n 进水流过膜间的混床树脂， 进行交换吸附；n 离子在直流电场作用下向两极迁移；n 选择性离子透过膜对离子进行选择透过，形成浓水；n 混床树脂在电场作用下，表面极化电解生成H+和OH-， 重新对树脂进行再生，替换下离子继续迁移分离n 通过EDI能够获得高达18M.cm的纯化水。10RO+EDIRO+RO水质差异电导率0.5s/cm电导率2
7、s/cm左右在25,USP要求纯水电导率99%需要添加化学物质去除弱电离子，且去除率低TOC含量50ppbTOC含量不定USP要求500ppb细菌总数10cfu/ml细菌总数含量不定USP要求3 0.914m/s， Re 2100)；n 系统能够自排净(坡度一般规定为管长的0.10.3% )；n 系统/管道无死角(3 feet/s (0.914m/s) or Reynolds numbers 2100 推荐流速最小1.5 m/s 保证完全覆盖和清洗（表面剪切力n 通常水管道中流速0.93m/s：n 高剪切力可以分离生物膜；n 避免死水的产生；n 降低运行成本；Laminar Re4000不同R
8、e的流体形状n 避免产生虹吸；n 系统最大用量时，回水流速也不能低于0.6m/s（抑菌最低流速0.6m/s ）。 20）q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 雷诺数4000n 自排净-坡度要求n 坡度一般规定为管长的0.10.3% ，坡度的方向， 向“有利于排净”的方向，以保证所有管内的水都能排净，系统变更时尤其应注意；n 系统可适当设置排水阀门，减少积水，但数量尽量少；n 有合适的取样点并且易于控制、监测和记录系统状态； 21q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 雷诺数： Re = vd/=VD/n 式中d为管道直径m，w为流速m/s，为密度kg/m3，为粘度NS/m2 ；n 不同温度、
9、不同管径情况下的雷诺数不同，下表为水在流速为1m/s时的Re： 22 q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 自排净-最低点n 系统、设备和配件能够排净n 罐n 泵；n 变径（水平管道）；n 隔膜阀安装角度。 q 贮存与分配系统的设计与管理(续) 死角(水不流动段) 小于支管道直径3D（6D）n ASME BPE 2005: SD-3.11.1L/D尽可能控制在2：1.效果最好 最好零死水段 6D为支管阀门中心到主管中心的距离小于支管直径的6倍 3D为支管阀门中心到主管表面的距离小于支管直径的3倍 24缩写组成元素AISI 316LAISI 304AISI 304LCCarbon 碳Max 0
10、.030Max 0.08Max 0.03FeIron 铁62 69657165 71SiSilicon 硅Max 1.00Max 1.00Max 1.00MnManganese 锰Max 2.00Max 2.00Max 2.00PPhosphorous 磷Max 0.040Max 0.045Max 0.045SSulphur硫Max 0.030Max 0.030Max 0.030CrChromium 铬16.0-18.517.0-19.017.0-19.0NiNickel 镍10.0-15.08.0-11.08.0-11.0MoMolybdenum 钼2.5-3.0q 贮存与分配系统的设计与管
11、理(续)n 不锈钢管道的连接n 管道连接的原则n 管道连接首选焊接（自动氩弧轨迹焊接）、其次快卡连接、再次卫生结构法兰连接、不使用螺纹连接；n 所有可能的联接应使用自动钨极氩弧焊（TIG）轨道焊接无外填充丝的惰性气体保护金属焊n 手动电阻焊或气焊联接必须在个别情况下使用，但是要尽量少；n 手动焊接用于轨道焊接达不到的位置， 传感器联接的三夹钳（ triclamp），设备和储存罐上的三夹钳管道连接。n 当使用这些焊接时，必须先打磨然后抛光。轨迹氩弧焊三夹钳（ triclamp） 25q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 不锈钢管道的连接(焊接)轨迹氩弧焊n 应尽可能用焊接方式，少用其他连接；
12、自动焊接原理 使用自动TIG焊接如管道焊机，电极围绕管外壁旋转完成焊接过程。只有当技术上不允许自动焊接时才采用用手动焊接。轨道焊接点头部直管段焊钳夹持点长度 26q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 连接-卫生卡件的缺陷n 连接过紧，密封件向管内凸；n 连接过松，密封件向外凹；n 结果导致不能排净和产生死角区域；n 合适紧固管件。 27q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 安全的材料n FDA, 欧盟GMP,中国GMP都没有指明具体的材料， 只有WHO指明如果用不锈钢至少为316L。ISPE,PDA等协会亦推荐为316L.n 基本要求ASME BPE-标识n 标识；DT-3.1 标识信息n
13、 材质；(a) 热处理跟踪号n 厚度；n 尺寸；(b) 材质n 测试；(c) 生产厂家n 热处理； (d) 符合ASME BPE标准n 表面状况；n 包装；(e) 表面光洁度n 偏差。 28q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 不锈钢合金组份的主要作用微观结构腐蚀性Pitting Resistance奥氏体含碳铁不易造成氢气泡疤Austenite一般的耐腐蚀性General CorrosionResistanceFe, Cr, Ni, Mo,Cu, N, C, Ti, Nb, S, Si, MnDelta铁素体-FerriteResistance to Stress含有3-10% 的铁素体，
14、Corrosion容易焊接-它吸收杂质，耐应力腐蚀并降低了硫和磷的含量。耐晶间腐蚀IntergranularCorrosion Resistance 29q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n ASME BPE-不锈钢成份n ASME BPE-表面光洁度 Avg. dev. RaMaterial surfacesMean Avg. dev. Ra相同Ra 相同的表面质量 30 钝化过程是将机械抛光后遗留下的游离铁污染物除去的过程，这些污染物是潜在腐蚀点，如果不能除去最终结果是过早腐蚀（容易产生红锈）； 钝化过程就是在内表面形成一层致密的氧化层保护不锈钢远离氧化（腐蚀） 钝化是依靠化学溶剂除去不
15、锈钢表面的外在铁离子或铁的成分，大多数用酸来去除表面污染物但不会影响不锈钢本身。CCq 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 不锈钢材料的腐蚀与焊接的惰性保护气体保护n 当一个金属同时处于应力、高温、酸性条件下，晶体内及晶体间可能产生腐蚀。应力腐蚀点状腐蚀电化学腐蚀裂纹腐蚀n 当一个是316L不锈钢，另一个是非合金材料，焊接后，也会因电流而产生化学性腐蚀。 31q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 不锈钢材料的腐蚀与焊接的惰性保护气体保护(续)n 不锈钢腐蚀与温度和时间的关系n 当金属的温度在500 和900 之间，碳会和晶粒边上的Cr-铬相结合，形成晶间腐蚀；n 不同碳含量晶间腐蚀曲线（左高
16、，右低）； 温度越高、时间越长，腐蚀越厉害。 32Tube 管HydrogenNitrogenAirArgonTube 管q 贮存与分配系统的设计与管理(续)氩气保护焊接的变色区氮气、氢气保护焊缝的变色区残余氧含量的影响残余氧含量的影响 残氧量越高，表面层破坏越严重，将铬烧掉了，就不是SS了。因此，管路的焊接往往需要内外保护，标准：32 ppm。32ppm和100-200ppm相差不大，因氢和氧生成水，降低了氧的含量。 34q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 材料表面处理的重要性n 生产介质的附着力就越n 表面处理精度越高；小；n 系统被污染的风险越小；n 清洁和杀菌更有效；有机物的个数/
17、cm2n 连续生产的周期越长。100,000材料表面粗糙度Ra与清洗时间的关系试验10,000Ra=2.4m1000100Ra= 0.65 m10Ra= 0.42 m0 102030清洗时间(分钟) 35q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 管道保护n 管道应作保温，洁净区管道保温层应外被304保温护 套，并应密封以防止颗粒物的散出。非洁净区管道保温层可以不做金属保温护套。保温节能、防烫伤、冻伤、结露；n 穿越不同洁净等级房间需严格密封，防止低洁净空气的污染。n 不锈钢材料的表面钝化CrO 钝化保护层无钝化保护层CrO CrO CrO CrO CrO CrOrO CrO CrOCrCrCr
18、Cr FerCr CrFeFe Fe 钝化后管道表面FeFeFeCr FeFeCr 焊 缝 Fe36q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 储存和分配系统设计的依据n 水的用途和频率；n 水温；n 持续用水的时间；n 清洁周期；n 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70以上保温循环；n ISPE建议的的3种循环模式n 热循环（65-80)，相当于连续地进行巴氏消毒。要考虑防止红锈、防烫伤、考虑节能；n 冷循环(4-10 )，微生物生长、繁殖减慢。成本高；n 环境温度循环。n 纯化水系统 37q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 注射用水系统n 国内药厂常
19、用：一般应在70C以上保温循环或4C以下的无菌状态存放，并在制备12小时内使用n ISPE推荐9类11种，同时不排斥其他型式，原则是经过验证n 注意注射用水冷水点的布置方法n 热储存热分配，使用点冷却-用水温度低于循环温度 38q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 一个使用点系统设计方式n 不用水时可灭菌,自循环热水消毒。 设计原理 双回路结构；节流隔膜阀 主管始终有水回流， 保持水温；WFI主管路 主管路设阻水装置； 保证支管中供水、水温A换热器 防污染设计 用控制按钮控制阀门；顶棚B A、B阀联动； 定时控制（5分钟自动关联动开关阀）；C 冷水不进主管，不影响使用点主管水温； 主管始终有
20、水压，不可能出现倒吸。 39q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 循环温度和惰性气体保护-微生物和温度n 不同微生物的生长适宜温度： 细菌种类最适宜温度()/最高温度()肠埃希氏菌 Escherichia coli37/45金黄色葡萄球菌 Staphylococcus aureus3037/45嗜麦芽假单胞菌 Pseudomonas maltophilia35/41铜绿假单胞菌 Pseudomonas aeruginosa37/42荧光假单胞菌 Pseudomonas fluorescens2530/39霍乱弧菌Vibrio cholerae1837/43李斯特菌Listeria monoc
21、ytogenes3037/45空肠弯曲菌Campylobacter jejuni3742/45蜡状芽孢杆菌 Bacillus cereus2842/55气荚膜梭菌Clostridium perfringens37/50痢疾杆菌 Shigella spp3537/47n 通常在3055度间适宜生长，在6575度间抑制生长，在低于10 度下限制生长；n 结论：微生物快速生长温度：1555 ，WFI建议为7585 , 如果太高，可能影响水泵运转(气穴或沸腾)，超过87 ，系统更容易产生”rouge”(红铁锈)。(可用次硫酸钠，柠檬酸，磷酸去除Rouge ）。 40 q 贮存与分配系统的设计与管理(续
22、)n 卫生设备选型-贮罐n 与药品生产的周期长短有关，根据用水量确定系统容量，储罐容量通常为正常用水量的1/5到1倍，每小时罐内水可按周转15次设计。原则上储罐与配水系统结合能满足高峰期工艺用水量的要求；n 首选立式，易排净，占地小，制作成本低，不流动的容积小，喷淋球设计容易：n 罐上尽可能少的接口，能够完全排净；n 卫生型设计；避免多罐设计，防止罐之间联通管道出现流体低速运行；n 采用符合要求的材料和可靠的表面处理，；n 符合要求的压力等级，可耐受蒸汽灭菌(121, 0.21MPa)，罐应耐受0.35MPa真空度，以防止罐壳真空塌陷，并且允许150%的水压测试；n 高温储存罐应有蒸汽夹套；n
23、 应拥有完整的证明文件系统。 41q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 卫生设备选型-呼吸过滤器n 除菌呼吸过滤器，采用疏水滤芯n PTFE聚四氟乙烯；n PVDF聚偏氟乙烯；n 安装位置应离喷淋装置尽可能远；n 有热处理的工艺用水系统， 呼吸过滤器应采用蒸汽加热或电伴热滤壳（防凝水时需要）n 应可以在位消毒和对其完整性测试。 4243q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 卫生设备选型-换热器n 保证洁净介质受污染的可能性降到最低n 保证洁净介质受污染的可能性降到最低：n 保证洁净介质压力大于非洁净介质压力的机械结构;n WFI换热器（包括低水温使用点）应采用双端板结 构的壳管式换热器，避
24、免冷却水的细菌内毒素污染。n 应采用双管板结构管壳式换热器、管管换热器，如不用此种结构，应保证洁净侧压力高于非洁净侧，并建立监控机制；无菌列管式热交换器产品Gasketed PHEShell & tube (double(Inspectable double-wall)tube sheet)Tube-in-Tube双板式双管板式套管式q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 无菌列管式热交换器(Aseptic multi tube heat exchangers)加热-冷却介质产品夹层不锈钢波纹管AB双板管式结构加热-冷却介质产品- 密封双保险Double tube sheet?产品泄漏A、B=
25、双端板；产品泄漏加热-冷却介质加热-冷却介质泄漏SS管为无缝管泄漏44q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 卫生设备选型-喷淋球固定式旋转式 45q 贮存与分配系统的设计与管理(续) 喷淋洗涤的效果确认 内壁喷淋试验(涂抹食品红、CIP清洁后确认其残留量)。清洁前清洁后（有食品红残留）n 确认部位：排气口；n 清洁时间：通常5分钟（循环）；n 结果：有明显的食品红残留(应无食品红残留)。 q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 卫生设备选型-卫生型泵n 不安装在线备用泵，如果在线备用则备用泵应低速运行，有一定流速流过备用泵，并两泵定时切换；n 应配变频控制装置，以实现回水流速的要求；n 卫生
26、型叶轮n 半开式叶轮设计；n 封闭部分开孔设计；n 泵45出口,蒸汽灭菌后泵体上部不积存气体,下排口；n 双机械密封（注水密封）。 47q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 卫生设备选型-流量计n 水系统常用的流量计；n 电磁流量计；n 质量流量计；n 涡街流量计；n 涡轮流量计。 48q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 卫生设备选型-液位计n 水系统常用的液位计n 电容式；n 压力式；n 压差式。n 注射用水n UHZ型磁性浮子液位计；n WE2000超声波液位计；n PCT声波液位测量系统。n 配液罐n 不使用液位器；n 采用压力传感器。 49q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n
27、贮罐液位显示方式设计n 电子液位计磁浮液位计考虑因素：计量准确、易清洁、防污染 50q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 卫生设备选型-安全阀或爆破膜n 采用卫生型安全阀n 价格昂贵；n 爆破膜n 一次性使用； 51n 卫生q 贮存与分配系统的设计与管理(续)设备选型-阀门n 与工艺用水和产品接触阀门均应当是隔膜阀n 隔膜阀是行业公认、唯一的无菌阀n 无死角，自排净，轻松清洗杀菌；n 完全不泄漏的密封；n 顶部操作机构与物料完全隔离；n 与管道形成一体，维护量最小。n 隔膜的重要性n 对于工艺系统，隔膜与大量工艺用水或物料接触，一旦隔膜性能与测试过的混合物性能发生背离，就会有产品出问题或被污
28、染风险。n 一个使用了1,000只隔膜阀的系统， 与物料接触的隔膜相当于30米长的管道！ 52q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 卫生设备选型-电导率仪n 常用电导率仪生产厂商n Burkert；n G+F；n E+H；n METTLER TOLEDO。n 电导率METTLER TOLEDOn 纯化水n 中国GMP实施指南: 2S/cm;n 美国: 1.1S/cm at 20;n 欧洲: 1.3S/cm at 25。n 注射用水n 美国: 1.1S/cm at 20；n 欧洲: 1.1S/cm at 20。E+H 53q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 卫生设卫生备选型-温度表、压力表
29、n 温度表、压力表；n 卫生型；n 根据用途不同，精度要求不同。 54纯化水系统TOC参数0.5mg/(L500ppm)测试示意图55 q贮存与分配系统的设计与管理(续)n 总有机碳测试原理与TOC测试仪器的安装PW 给水 蒸馏RO / U F / M F原水泵 系TO CTO C统WF I给水 储存罐原水给水泵TO CUV TO C Customer supplied valve 用户点 TOC仪安装方式q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 压力平衡和流量平衡n 压力平衡n 压力平衡;n 回水喷淋球;n 清洗，输送。n 流量平衡n 保证系统中在不用水时，每段管道中水的流速0.9- 3m/s
30、（管道4英寸）；n 保证用水高峰期时，每段管道中水的流速0.93m/s（管道4英寸）；n 通常情况在系统不用水时考虑-静态流速考虑流速大于0.9m/s；n 通常情况在系统用水高峰时考虑-动态流速考虑流速小于3m/s；n 选定管径的依据。56 q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 消毒灭菌-工艺用水系统中微生物对产品的污染风险n 水是药品生产使用的主要原料，水还是用于清洁与产品相接触的容器、密封材料、药液过滤器和其他配制设备等的清洁剂，因此，必须有效地控制水系统的微生物污染水平，注射剂生产同时还应控制细菌内毒素的水平；n 水源性微生物多数为革兰氏阴性菌，这类微生物不会形成芽孢，不耐热。由于革兰
31、氏阴性菌细胞外壁的主要组成为脂多糖（细菌内毒素的主要成分），其代谢产物及细胞的尸体或其碎片均属细菌内毒素的污染源，即使通过灭菌手段将革兰氏阴性菌杀灭，并不能消除细菌内毒素对无菌药品质量的不良影响。因为细菌内毒素热稳定性极好，将其加热到150经数小时 也不会裂解。57q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 纯化水系统消毒-巴斯德消毒温度指示控制TIC锅炉蒸汽待消毒装置（活性炭过滤器）蒸汽疏水器热水凝结水换热器59q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 纯化水系统消毒-臭氧消毒n 臭氧浓度n 水中游离存在的臭氧在20ppb时就可以有效杀菌，15吨/h的水系统， 仅需要4g臭氧就足亦完成消毒循环。很
32、可能滋生有滋生的可能性没有机会生长00.0040.0080.0120.0160.020臭氧浓度(ppm)Roche, Basel (Swiss Ph. 1983)60q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 纯化水系统消毒-紫外线杀菌n 主要用于PW抑制微生物滋生和/使用了臭氧灭菌的系统中促进臭氧分解；n 要求有计时器或照度计或两者兼备（取决于评估UV 有效性的方式）；n 耐温的要求或控制流程的要求；n 使用波长为254nm。 61q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n 注射用水(自净系统)灭菌n 注射用水系统的灭菌方式；n 纯蒸汽灭菌；n 过热水灭菌。62q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n
33、 消毒灭菌-注射用水系统的纯蒸汽灭菌和过热水灭菌n 条件均为过度杀灭，灭菌等效时间应F012，无菌保证度为百万分之一；n 纯蒸汽主要考虑其饱和度n 温度n 121；n 压力n 0.204915Mpa；n 将注射用水的温度提高致121以上用于设备管道系统灭菌即为过热水灭菌；n 凝水排放应满足防止下水道虹吸倒灌污染的空气隔断。 63q 贮存与分配系统的设计与管理(续)n WFI系统纯蒸汽灭菌的基本方式纯蒸汽来自循环管道制备系统管件喷淋球&罐使用点阀门临时快接疏水阀门罐出口阀工艺用水泵排水 64 q 工艺用水的检测与控制 工艺用水系统的验证检测项目巴氏消毒器 确认蒸汽、纯蒸汽有无可能交叉污染？多效蒸
34、馏水机蒸汽纯化水 PW环路微生物、饮反渗透 电法去离 贮罐热原.用 沙 滤 炭 滤 装置子装置水浊 度 余 氯 电 导 电 导 微 生 物，呼吸过滤器的完整性测试 TOC O换热器O0l冷却加热后回到热WFI环 回水 热蒸馏水贮罐路微生物、热原.0 注射用水配水环路换热器确认蒸馏水、冷却水控温有无可能交叉污染？冷WFI环路 冷水热WFI环路 用水 热 水 用 水点微生物、点微生物、热原.微生物、热原. 热原.n 验证检测的着眼点：水的制备；水的贮存与分配方式；水的微生物控制（系统清洗消毒）。 65法律法规 / USP指南检查报告专业书籍q 工艺用水的检测(续) 取样要求 取样点应具有代表性。取样位置和取样频率应能足够保证系统处于控制之中，能连续生产出合符质量的水，取样频率是在系统验证试验数据的基础上确定的；n 必须有一个取样程序；n 必须保证样品的完整性；n 取样者应有效培训；n 取样容器和取样标签；n 样本的大小（取样量）；n 样品的运输和贮存方法；n 样品送达实验室的时间规定；n 检测的开始时间记录。 67q 工艺用水的检测(续) 对检测方法进行确认； 工艺用水检测的主要项目 对样品进行化学指标检 电导率/电阻率和TOC 测；用于监测所有的制药用水纯化过程 微生物检测： RO(反渗透)； 检测方法； 电离/精抛； 培养基的类型； 过滤
