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1、第四章乳腺癌第一节流行病学全世界每年约有120万妇女发生乳腺癌，有50万妇女死于乳腺癌。北美、北欧为高发区，我国属低发区，但其发病率逐年上升，沪、京、津及沿海地区为我国乳腺癌高发区。乳腺癌主要发生于女性，男性乳腺癌约占1%。20岁以前少见，30岁以后发病率迅速上升。月经初潮年龄和绝经年龄与乳腺癌的发病有关,初次足月产的年龄越大，乳腺癌发病的危险性越大。哺乳总时间与乳腺癌危险性呈负相关。有乳腺癌家族患者，乳腺良性疾病者增加乳腺癌的危险性。高脂饮食，肥胖亦可能增加发生乳腺癌的危险。第二节病理一、世界卫生组织的乳腺肿瘤组织学分类二、良性肿瘤：常见者有纤维腺瘤，导管内乳头状瘤，巨大纤维腺瘤，乳头状腺瘤
2、三、恶性肿瘤：非浸润性癌（原位癌）：小叶原位癌，导管内癌；早期浸润癌；浸润性癌：非特殊型包括浸润性小叶癌，浸润性导管癌，单纯癌，髓样癌，硬癌和腺癌，特殊类型有乳头状癌，髓样癌伴大量淋巴细胞浸润，小管癌，腺样囊性癌，黏液腺癌，大汗腺癌，鳞状细胞癌，Paget氏病；叶状囊肉瘤。在乳腺癌中，浸润性导管癌为最常见类型。第三节病程及发展一、乳腺癌细胞的倍增时间平均为90天，在临床发现肿块前，肿瘤的隐匿阶段平均为12年，一般乳腺癌的自然生存期为26.539.5个月。二、转移途径：局部扩展，沿导管或筋膜间隙蔓延，累及皮肤，出现一系列表现；向深部可侵及胸肌筋膜或胸肌，甚至肋间肌、肋骨及胸壁；淋巴道播散，腋淋巴
3、结转移，锁骨下淋巴结转移；颈下深淋巴结，锁骨上淋巴结转移，或经淋巴结最后发生血道转移，另外，任何部分的乳腺癌，尤其是内侧和中央区，均可转移到内乳淋巴结链，最后亦汇入血道。内乳淋巴结和腋淋巴结均是乳腺癌转移的第一站淋巴结。肿瘤细胞亦可通过逆行途径转移到对侧腋窝或腹股沟淋巴结；血行播散，直接或经淋巴侵人血管引起远处转移。最常见远处转移为肺，其次为骨、肝、软组织、脑、肾上腺等。乳腺癌病人临床确认时约515%已有远处转移。第四节临床表现一、最常见为乳腺肿块，常为无痛性，有时伴有皮肤黏连，皮肤水肿、橘皮样变，皮肤溃烂等；部分有乳头溢液，常见于发生于大导管者或导管内癌者；当病灶侵犯乳头或乳晕下区时，可引起
4、乳头偏向肿瘤一侧、扁平、回缩、凹陷、糜烂等，少数病例以腋淋巴结肿大作为首发症状而就诊，乳腺内原发灶很小，临床上难以扪及，这称为隐慝性乳腺癌。炎性乳癌的表现。远处转移时有相应的症状。二、乳腺的正确检查检方法：患者取坐位或平卧位，手掌平置于乳腺，自乳腺外上、外下、内下、内上至尾叶和乳头、乳晕区，依次轻轻触摸，反复数次。注意乳腺有无肿块，以及肿块的大小、质地、边界、活动度、皮肤是否受累等情况，详细记录。乳腺检查的最佳时期应为月经后一周左右。第五节分期目前常采用UICC提出的TNM(2002年，第6版)，T,原发肿瘤(Tx,TisTI-4),N,区域淋巴结(Nx,N0-3),M远处转移(Mx,MO,M
5、l)o临床检查与病理检查间有一定的假阴性或假阳性，术后病理检查对分期较临床分期更为准确，PTNM,C.组织学分级(Cx,Gl-4),R术后是否有或残留的肿瘤(Cx,Gl-4)(Rx,R0-2)。临床上分为：O期、I期、IIA.HB、InA、IIIB、IV期，哥伦比亚分期：A、B、C、D期。乳腺癌TNM分期T原发肿瘤Tx原发肿瘤不能确定。To未见原发肿瘤。Tis原位癌：导管内癌，或小叶原位癌，或无瘤块的乳头Paget,S病。T1肿瘤最大径小于或等于2厘米。Tlmic肿瘤微小浸润最大径小于或等于0.1厘米。Tlil肿瘤最大径大于0.1厘米，但小于或等于0.5厘米。Tlb肿瘤最大径大于0.5厘米，小
6、于或等于1厘米。Tlc肿瘤最大径大于1厘米，小于或等于2厘米。T2肿瘤最大径大于2厘米，小于或等于5厘米。T3肿瘤最大径大于5厘米。T4直接侵及胸壁或皮肤的任何大小的肿瘤。T4a肿瘤侵犯胸壁T4b乳腺皮肤水肿（包括橘皮样变），或溃疡，或不超过同侧乳腺的皮肤卫星结节。T4c同时包括同和T4bOT4d炎性乳腺癌。N：区域淋巴结TNM6th2002Nx区域淋巴结不能确定（已切除）。N0区域淋巴结无转移。N1同侧腋窝可活动的转移淋巴结。N2N2a同侧腋窝转移淋巴结互相融合或与其他组织固定N2b转移到同侧内乳淋巴结但无临床可触及的同侧腋窝淋巴结N3N3a：同侧锁骨下淋巴结转移N3b:转移到同侧内乳淋巴结
7、并合并临床可触及的同侧腋窝淋巴结N3c:同侧锁骨上淋巴结转移乳腺癌TNM临床分期标准TNM6lh2002StageTNMStage0TisNOMOStageITlNOMOStageIIAToN1M0TiN1M0T2N0MoStageIIBT2N1M0T3N0MoStageIIIAT0N2MoTiN2M0T2N2M0T3N1.2M0StageIIIBT4N02M0StageIIIC任何T,N3M0StageIVAnyTAnyNMl第六节诊断乳腺位于体表，绝大多数肿块系病人自己发现后来就诊，详细询问病史和临床体检，多数肿块可得以正确诊断，进一步的辅助检查可明确诊断。少数早期患者肿块微小或不明确，体
8、检不易触及，需借助多种检查方可诊断。一、X线检查：乳腺照相是常用方法。分为干板及缶靶X线照相，各有优缺点，目前多采用低剂量或名目靶X线照相，35岁以下妇女常不主张作乳腺照相检查。乳腺疾病在X线片上表现可有直接征象或间接征象。直接征象有肿块或结节影，钙化在乳腺癌的诊断中具有重要意义。间接征象常有导管影增生、皮肤增厚等。二、超声显像检查：无损伤性，可反复应用。对乳腺组织致密者用超声较有价值，可鉴别肿块是囊性还是实性。三、其他影像学方法：热图像检查：液晶及远红外两种，假阳性及假阴性较多，目前不将其作为诊断乳腺癌的主要依据;近红外扫描，乳腺癌常有局部血运增加，附近血管变粗，红外线对此有较好的图像显示，
9、有助于诊断；CT和MRI的准确率较高，由于费用较昂贵，尚不能作为常规检查。四、细胞学及组织学检查：脱落细胞学检查：对乳头溢液作细胞学涂片检查，乳头糜烂疑为Paget氏病时可行糜烂部位的刮片或印片细胞学检查；细针穿刺吸取细胞学检查：简便易行,目前应用广泛。假阳性率约为1%,针吸细胞学检查对预后无影响；活组织检查：分切除和切取活检。除非肿瘤很大，一般均应作切除活检。五、实验室检查乳腺癌的肿瘤标记物在诊断方面均只能作参考。在术后复发和转移的监测方面可能更有价值。常用的有CA15-3.CEA、铁蛋白等。六、鉴别：乳腺癌应与乳腺增生病、纤维腺瘤、巨大纤维腺瘤、分叶状囊肉瘤、乳腺脂肪坏死等鉴别。乳腺增生病
10、有上皮高度增生和非典型增生时可能与乳腺癌的发病有关，但绝大多数乳腺增生并非乳腺癌的前期病变。第七节治疗治疗前应对疾病有一个准确的评估，当病变有限于局部或区域淋巴结时，以局部治疗如手术和/或放疗为主，辅以术前术后的全身治疗。当病变较广泛或已有远处转移时，则以全身治疗为主，局部治疗为辅。一、外科治疗是乳腺癌的主要治疗方法之一，随着对乳腺癌认识的进步和放疗、化疗、内分泌治疗的进步，手术范围趋于缩小。（一）手术适应和禁忌证：适应证为临床分期0、I及而无手术禁忌证的病人。禁忌证包括全身和局部禁忌证，对于I期乳腺癌，应先行术前化疗，再进行手术。（二）手术方式：1 .改良根治术：目前最常用的手术方式，对I、
11、期病人较为适用。2 .根治术：为经典术式，从1894年应用至今，现已较少应用。3 .扩大根治术：在根治术基础上同时清除内乳区淋巴结，现已少用。4 .保留乳房的手术：是早期乳腺癌治疗发展趋势，（1）手术范围：包括肿瘤及部分正常腺体+腋淋巴结清除,手术切缘阴性是降低复发率的关键所在。（2）适应证：原发肿瘤W3cm；单发，周围型。（3）禁忌症：不同象限二个或以上肿瘤；弥漫性微小钙化（多发散在恶性钙化）；肿瘤切缘连续多次阳性；妊娠期乳腺癌5 .另有部分病人不适合以上手术者，可行全乳房（乳房单纯）切除术或乳腺象限或区段切除术，加或不加腋清扫，作为综合治疗的一部分。二、乳腺癌放射治疗（一）保乳手术后放疗的
12、适应症：1. 原发肿瘤4-5cm2. 肿瘤切除后乳腺无明显变形3. 局灶性显微钙化或单发肿瘤4. 肿瘤在乳晕区以外的部位5. 无胶原性血管疾病（二）保乳手术后放疗的绝对禁忌症1. 不同象限内两个或两个以上肿瘤或弥散性显微钙化2. 乳腺区做过放疗者3. 肿瘤切缘持续阳性4. 妊娠期妇女（S）保乳手术后放疗的相对禁忌症1 .有胶原性疾病病史2 .肿瘤与乳房比例失调3 .大乳房与下垂型乳房（四）保乳术后放疗技术和靶区的确定原则1 .手术后4周内开始放疗，术后放疗可考虑做常规放疗或调强适形放疗。2 .照射部位的选择：保乳术后同侧乳腺是常规的放疗靶区；当腋窝淋巴结转移个数少于1-3个或无腋窝淋巴结转移时
13、，放疗野不需要包括同侧锁骨上区域；当腋窝淋巴结转移个数在4个或4个以上时，放疗野包括同侧锁骨上区域；若已做腋窝淋巴结清扫术，腋窝不是常规的放疗靶区。（五）保乳术后放疗的剂量同侧乳腺放疗多选用6-8MV-X,放疗剂量45-50Gy4.5-5.0周；瘤床补量IOT5Gy,多选用电子线。（六）保乳术后放疗的疗效：乳腺癌保乳术+放疗与乳腺癌根治术或改良根治术后的疗效相同。（七）乳腺癌根治术后放疗的适应症对术后接受全身治疗包括化疗和/或内分泌治疗的患者，具有下列高危因素之一，需术后放疗:1 .原发肿瘤最大直径e5cm2 .腋窝淋巴结转移24个3 .腋窝淋巴结检出总数10个，且腋窝淋巴结转移1-3个。（A
14、）乳腺癌根治术后放疗的方法锁骨上/腋顶野：50GY/5周/25次，应用电子线和X线混合照射以减少肺尖的照射剂量。胸壁野：多应用电子线照射，全胸壁50GY/5周/25次。锁骨上和腋窝联合野：6MV-X线，锁骨上区50GY/5周/25次，深度按皮下3cm计算，腋窝深度按实际测量，欠缺的剂量由腋后野补量至50GYo（九）乳腺癌根治术后放疗的疗效：主要是降低局部复发率和无病生存率。（十）乳腺癌根治术后放疗的并发症：包括上肢水肿、臂丛神经损伤和放射性肺损伤等。（十一）乳腺癌远处转移放疗的作用：晚期乳腺癌的治疗以化疗和内分泌治疗为主，但对某些部位的转移，如骨转移和脑转移，仍以放疗为首选的治疗手段，其他部位
15、的转移有时也需要做放射治疗。三、内科治疗(一)新辅助化疗新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy)即术前化疗。一般是在手术前给予24周期化疗，以后再手术或放疗。通过深入研究，认为理论上新辅助化疗有以下优点：消灭微小转移灶；有可能防止耐药细胞株的形成；缩小肿瘤，便于手术；化疗后临床和病理上的反应情况可判断预后，并为进一步选择合适的治疗方法提供依据；降低肿瘤细胞的活力，减少远处播散的机会。新辅助化疗的最大缺点是，如果治疗无效，则可能延误患者的手术治疗时间。(二)术后辅助治疗乳腺癌的术后辅助治疗的大量研究证明乳癌术后辅助化疗能明显延长病人的无病生存期和总生存期。目前辅助治疗在世界范
16、围内已被广泛接受。目前认为，对淋巴结阳性的病人，应给与术后辅助化疗。回顾性研究表明，无论对绝经前或绝经后病人，化疗均能够降低死亡率。如果雌激素受体阳性，在化疗的基础上加用他莫昔芬(TAM)能进一步降低死亡率。TAM的疗效只与ER相关，而与病人月经状况、淋巴结有否转移无关。对于绝经后的病人，辅助内分泌治疗应包括芳香化酶抑制剂。乳腺癌术后辅助化疗的常用方案有CMF(CTX+MTX+5FU)以及含；t环类药的联合方案。近年来，由于许多协作研究表明含；t环类药方案(CAF、AC)优于CMF方案，目前国外趋向于使用含意环类药的方案。紫杉类药物（紫杉醇、泰索帝）的问世是乳腺癌化疗中的一个重要突破，并已用于
17、乳腺癌术后辅助治疗，对于淋巴结阳性的高危患者，在辅助化疗中可加入紫杉类药物。HeL2/neu过度表达见于20%-30%乳腺癌，her-2/neu阳性提示对CMF方案和TAM耐药，病人预后差。对该组病人，应考虑使用含意环类或紫杉类药的联合方案化疗。Her-2/neu过度表达的病人在辅助治疗中加入Herceptin可以降低复发率和死亡率。对腋淋巴结阴性的患者，是否行辅助治疗应根据预后指标判断。一般认为，对肿块直径大于1.0cm.ER阴性、浸润性小叶癌、组织学分级为HI级、S期细胞比例显著增高、脉管瘤栓、her-2/neu阳性等应考虑给予术后辅助治疗。针对不同的病人，开展“个体化”治疗，是目前临床研
18、究的热点。丹麦乳腺癌协作组的研究结果表明，未接受辅助化疗的低位年轻乳腺癌病人，其死亡风险显著增加。调整后相对危险性，如果以45-49岁为1,则40-44岁为1.12；35-39岁为1.40；35岁为2.18。在接受辅助化疗组病人，则各年龄组死亡率无显著差异。这表明年龄小（特别是35岁以下）为一独立的不良预后因素。对该组病人，即使淋巴结阴性，也要考虑全身化疗。（三）辅助治疗期限在国外，目前认为术后辅助治疗时间应为3-6个月，一般给与4-8周期化疗，延长化疗时间或给与更多周期化疗并不能提高疗效。TAM用法为10-20mg,每日2次，应在化疗结束后连服5年。目前的研究已经表明，口服TAM5年的疗效优
19、于1-2年。应在结束后连服5年。对于绝经后的病人，辅助内分泌治疗应包括芳香化酶抑制剂。（四）转移性乳腺癌的治疗晚期转移性乳腺癌（MBe）的治疗较为困难，治疗的主要目的是缓解症状，延长高质量的生存期。1 .内分泌治疗目前公认，如果患者年龄35岁、辅助治疗后无病生存期（DFS）2年、骨和软组织转移、ER或PR阳性，应首选内分泌治疗。对绝经前MBC患者，传统的治疗方法是去势术。近年来，这一方法逐渐被药物抑制方法（如应用goserelin等药物抑制卵巢功能）所代替。由于TAM已广泛应用于乳腺癌术后辅助治疗，近年来，此药作为一线药物用于绝经后MBC的治疗越来越少。绝经后MBC的首选药物为芳香化酶抑制剂（
20、阿那曲哇、来曲嗖、依西美坦等药物）。另外，TAM,孕激素（甲孕酮、甲地孕酮），氟羟甲基睾丸素对绝经前、后MBC均有效。各种内分泌药物的疗效基本相似，但其副作用差别较大。内分泌治疗的疗效与受体状况明显相关。ER与PR均阳性者有效率为60%70%,ER或PR阳性为30%左右，两者均阴性有效率小于10%o内分泌治疗起效缓慢，常常要服药2-3个月后才能见到肿瘤缩小，因而，如果肿瘤无明显进展，有必要至少服药16周后再评价疗效。一般认为，联合用药的疗效并不优于单一用药。内分泌治疗的疗效受肿瘤转移部位(例如软组织和骨转移比内脏转移效果好)和受体状况等因素影响。2 .化学治疗对于病变发展迅速、内脏转移(如肝、
21、肺广泛转移)、皮肤受侵伴淋巴管转移、脑转移、DFS2年、既往内分泌治疗无效者应首选化疗。许多药物对乳腺癌有效，其中，最有效的药物是ADM,表阿霉素(EPI)、泰索帝、紫杉醇、卡培他滨、去甲长春花碱(NVB)。对以前未经治疗的MBC患者，ADM单药有效率为38%-50%,个别作者报道超过50%,对以前接受过治疗的患者的有效率为30%oEPI的心脏毒性比ADM低,在欧洲常用EPI代替ADMoSloan-Kettering纪念肿瘤中心的研究人员对26例既往未曾化疗的MBC者用紫杉醇25Onrm2静脉滴注治疗，总有效率为62%oHolmes等以相同方法治疗25例以往接受过一种以上化疗方案作为辅助治疗者
22、，客观有效率56%o中国医学科学院肿瘤医院的协作研究中单药治疗乳腺癌24例，有效率54%。另外，三组研究得出的结果表明泰索帝作为一线药物治疗MBC有显著疗效。加拿大学者报道的21例中有12例PR(57%)oSloan-Kettering纪念肿瘤中心的研究人员报道的33例中有效率为73%(CR6例，PR18例)。泰索帝对用其他方案化疗后进展的MBC亦有效，EORTC对原来接受过一种化疗方案治疗的24例患者改用泰索帝治疗，有效率38%oNVB是一种新的有效药物，其有效率为30%-78%oVDS.VCR与VLB的有效率为20%左右，而烷化剂(CTX、HN：、CLB、TSPA与MEL)的有效率为20%
23、(MEL)-35%(CTX)。抗代谢药5-FU与MTX的有效率分别为26%和34%o5-FU的口服衍生物希罗达能选择性在肿瘤细胞内活化，对阿霉素及紫杉醇治疗无效的转移的转移性乳腺癌的有效率为20%,中位缓解期8.1月，中位缓解期12.8月。一般认为联合化疗的疗效优于单一药物治疗。联合化疗作为MBC的一线治疗的有效率为45%-80%,其中CR率5%-25%,中位有效时间4-8周，中位缓解期5-13个月，有效病例的中位生存期15-33个月。抗癌新药泰索帝、紫杉醇、NVB与ADM或DDP组成的化疗方案，有效率一般为45%-80%。3 .生物与基因治疗her-2/neu基因扩增或过度表达的乳腺癌病人无病生存期较短，肿瘤常对CMF方案及TAM耐药。目前，已开发出针对her-2的单克隆抗体herceptin,临床试用取得明显疗效。与单用化疗相比，化疗Herceptin能明显提高疗效。
