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1、糖尿病周围神经病变的临床诊治,糖尿病周围神经病变的危害糖尿病周围神经病变的发病机制及病理改变糖尿病周围神经病变的定义与分型糖尿病周围神经病变的诊断标准及流程糖尿病周围神经病变的早期筛查、管理糖尿病周围神经病变的中、西医治疗,糖尿病周围神经病变,糖尿病下肢周围神经病变可以增加烫伤、创伤及足部溃疡的风险，是糖尿病足进而下肢截肢的主要原因。是致残、生命质量下降的最常见原因致残率高：造成5070的非创伤截肢 死亡率高：达2550 复杂的护理，反复住院治疗，巨大的经济损耗。对糖尿病神经病变危害的充分认识与防治尤为重要,糖尿病周围神经病变的危害,肢体远端部位遭受各种意外损伤而全然不知烫伤、热水烧伤、足部外
2、伤引起溃疡,糖尿病周围神经病变的危害,糖尿病周围神经病变的危害,导致糖尿病足 的重要原因,步态与站立不稳：感觉性共济失调行动不稳容易造成跌倒、外伤甚至骨折老年人骨折引起的并发症导致死亡率增高,糖尿病周围神经病变的危害,糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，会导致患者感觉异常、疼痛、睡眠障碍、抑郁等，严重影响患者的生活质量。由于对糖尿病周围神经病变的认识不足和处理不当，严重者导致巨额医疗花费及不必要的死亡。因此要全面了解糖尿病周围神经病变，做到早期预防和治疗对于提高患者的寿命和生活质量是非常重要的。,糖尿病周围神经病变概述,糖尿病神经病变的病因和发病机制尚不能清楚肯定相关因素包括：持
3、续高血糖高血压肥胖高脂血症遗传易感因素,糖尿病周围神经病变的发病机制,糖尿病周围神经病变的定义与分型 定义：糖尿病周围神经病变是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。可累及感觉神经、运动神经。分型：临床可分为远端对称性多发性神经病变、局灶性单神经病变（或称为单神经病变）、非对称性的多发局灶性神经病变(或非对称性多神经病变)、多发神经根病变及其自主神经病变。临床上最常见的类型是慢性远端对称性多发性周围神经病变，也即狭义DPN。,单丝检查（压力觉）针刺痛觉温度觉音叉检查（振动觉）踝反射肌电图综合相关症状和(或)体征及电生理结果诊断糖尿病周围神经病变较为准确
4、。,糖尿病周围神经病变的检查,明确的糖尿病病史,有临床症状,无临床症状,5项检查中任1项异常,5项检查中任2项异常,糖尿病周围神经病变,在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变,临床症状和体征与糖尿病周围神经病变的表现相符,踝反射痛觉震动觉压力觉温度觉,临床诊断,确诊：有糖尿病远端对称性多发性神经病变的 症状或体征及神经传导功能异常；临床诊断：有糖尿病远端对称性多发性神经病 变的症状及1 项体征为阳性，或无症状 但 2 项以上（含2 项）体征为阳性；疑似：有糖尿病远端对称性多发性神经病变的 症状但无体征或无症状但有1 项体征为 阳性；亚临床：无症状和体征，仅存在神经传导功能 异常。,糖尿病周围神经病
5、变的诊断分层,Current Treatment Options in Neurology.2011;13:143-159,糖尿病神经病变治疗的思考,糖尿病神经病变要早发现，早治疗神经损伤在糖尿病神经病变的亚临床阶段就已出现，应重视糖尿病神经病变患者进行早期治疗，以使早期神经病变恢复正常,临床阶段,亚临床,神 经 损 伤,早期发现及管理糖尿病周围神经病变,目前DPN最常用评估手段主要为神经电生理检查中的NCV检查。但由于给患者带来诸多不适，增加感染可能，且需要专业医师操作，费时、费力，成本高。因此筛查时，不建议将电生理作为常规检查。因NCV检测是国内较多用于DPN诊断的方法，有 研究用这一“金
6、标准”对周围神经损伤评分量表进行比较，提示：下肢神经损害评分(NIS-LL)、密西根神经病变筛选表(MNSI)和密西根糖尿病性周围神经病变评分(MDNS)的诊断价值较好，且与神经电生理检查结果有较高的一致性。,糖尿病周围神经病变的筛查,NIS-LL 肌力检查正常记0分，减少25%记1分，减少50%记2分，减少75%记3分，完全不能活动记4分。感觉（触觉、针刺觉、音叉震动觉、关节位置觉）检测部位为双侧大脚趾，腱反射检查（膝反射、踝反射），各项正常记0分，减退记1分，消失记2分。NIS-LL2分为异常 MNSI 足外观：正常0分，不正常1分(畸形、干燥、胼胝、感染、开裂)，若有溃疡再加1分。踝反射
7、和大脚趾震动觉分别为：正常0分，减退0.5分，消失1分。MNSI 2分为异常 MDNS：大脚趾感觉(包括震动觉、触觉、针刺觉)和腱反射各项，正常0分，减退1分，消失2分；四肢远端肌力，正常0分，轻-中度减退1分，严重减退2分，不能动3分。MDNS 6分为异常,糖尿病周围神经病变的筛查,糖尿病周围神经病变的筛查,糖尿病周围神经病变检查表,多伦多评分(TCSS)TCSS6分与神经电生理检查的一致性较好；TCSS神经病变分级与糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变的分期呈线性正相关,糖尿病周围神经病变的筛查,26,定期进行筛查及病情评价全部患者应该在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次糖尿病周围神经病变对于糖尿病病
8、程较长，或合并有眼底病变、肾病等微血管并发症的患者，应该每隔3-6个月进行复查多个项目结果相结合对于发现DPN可有更高的敏感性及可靠性,糖尿病周围神经病变的早期筛查,西药治疗,对因治疗,对症治疗,血糖等控制,神经修复,抗氧化应激,改善微循环,改善代谢紊乱,其他,针对痛性神经病变用,针对感觉缺如或减退,治疗,改善代谢紊乱：针对多元醇通路、己糖胺通路及糖基化终末产物的药物,补充神经生长因子：神经节苷脂、维生素B等,神经组织缺血缺氧,神经生长因子缺乏,氧化应激,代谢异常,抗氧化剂：-硫辛酸、维生素C、维生素E等,改善微循环：前列腺素-1、钙拮抗剂及活血化瘀类中药等,针对发病机制的治疗,29,糖尿病周
9、围神经病变的治疗药物,Content 03,Content 02,Content 01,ARIS可降低细胞内山梨醇和果糖浓度,恢复细胞内肌醇的浓度,改善神经血供,加快神经传导速度,使DPN的组织结构得以恢复。临床常用依帕司他50毫克(1片)，每日3次，于饭前口服。,肌醇能通过神经细胞膜肌醇代谢调节蛋白激酶，供给细胞营养，维持神经组织能量代谢，改善神经冲动传导及患者自觉症状。每日摄取250500mg。大多复合维生素B中含100mg肌醇和胆碱。临床应用需进一步研究。,AG通过生成替代性的无病理致病性的化合物而阻断晚期糖基化终末产物AGEs的形成。另外它在不影响血糖的情况下，通过抑制体内AGEs的形
10、成，改善糖尿病微血管病变。有可能成为糖尿病周围神经病变的前景药物。,醛糖还原酶抑制剂ARIS,肌 醇,氨基胍（AG）,改善代谢紊乱,神经生长因子(NGF)通过改善和促进神经代谢，促进神经的生长、修复。重组人NGF是惟一被用于临床试验治疗糖尿病周围神经病变的神经营养因子。苏肽生，肌肉注射，每次30ug，一日1次，3-6周为一个疗程神经节苷脂(GA)是神经系统糖脂的主要成分参与细胞膜的构成。可改善运动神经传导速度，且能进入神经细胞膜激活离子泵酶的活性对自主神经病变也有一定疗效,常用剂量24ml，每日2次，肌内注射。甲基维生素B12 甲基维生素B12 较维生素B12 更容易转运至神经细胞器中促进核酸
11、蛋白质及卵磷脂的合成通过刺激轴突的再生修复损伤的神经。弥可保，常用剂量为1.5mg/d，分3次服用。,补充神经营养因子,PGI2类似物：前列环素I2，具有抗血小板和舒张血管作用，可防止血栓生成，改善神经微循环。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)：阻断血管紧张素的形成，亦有增加神经血流量，改善缺血、缺氧的作用。阿司匹林：通过抑制血小板凝集而改善神经组织的血流和临床症状。前列地尔：前列腺素E1（PGE1），扩张血管、降低血黏度、抗血小板聚集、降低血栓素A2 和免疫复合物的形成。1-2ml（5-10g）+10ml生理盐水（或5的葡萄糖）或入小壶缓慢静脉滴注，一日一次。钙离子拮抗剂：增加神经血流量,改
12、善神经缺血、缺氧，增加神经内毛细血管密度,促进微血管生长。改善神经突触前肾上腺素能反应，提高神经传导速度。肾上腺素受体阻滞剂：可扩张血管，降低外周阻力，有效提高供血量；抑制血小板聚集，改善微循环，改善糖尿病患者的神经缺血缺氧状况。如酚妥拉明，口服：25100mg/次，4次/d；肌注或静注：5mg/次，12次/d；静滴：5mg/次，以03mg/min速度滴注。,改善神经微循环,-硫辛酸(ALA)增加周围神经的血流量，改善血供；避免神经纤维水肿、坏死，改善神经细胞的功能。静滴，250500mg硫辛酸（相当于10-20ml本注射液）加入250ml生理盐水中，静脉滴注时间约30分钟。谷胱苷肽(GSH)
13、是重要的自由基清除剂，动物实验证明可部分预防糖尿病神经病变发生。06g加入09的氯化钠注射液250ml中，1次d，静脉滴注维生素C和维生素E 增加神经血供，改善传导速度。,抗氧化应激,痛性糖尿病神经病变(PDN)PDN以足部多见（96%），疼痛可为烧灼样、电击样刀割样、针刺样等，其程度及时间因人而异，自轻微到剧烈，从反复的短阵性或一过性至持续性疼痛,此外PDN具有夜间加重的特性，严重影响患者的睡眠质量,痛性神经病变的对症治疗,药物治疗,一线治疗药物,一线药物联合治疗,加用二线药物,若疼痛无明显缓解,若疼痛无明显缓解,一线药物有抗抑郁药、抗惊厥药 抗抑郁药主要有-三环类抗抑郁药(TCA)-5-H
14、TNE再摄取抑制剂(SNRI)-N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂 抗惊厥药-加巴喷丁-普瑞巴林二线药物主要有：阿片类其他辅助用药：-辣椒素乳膏-硝酸异山梨酯(消心痛)喷剂、-利多卡因胶等,对症治疗,药物治疗效果不佳时可采用非药物方法，如经皮电刺激、针灸、红外照射、激光、电磁场、指压按摩治疗等。外科治疗如外周神经减压手术，有助于改善嵌压部位的血流，改善疼痛症状。,非药物治疗,糖尿病周围神经病变的治疗,中药治疗特色,活血化瘀类中药静脉和口服制剂较常用，对于瘀血阻络型的糖尿病神经病变者，有活血化瘀、通络止痛等作用，一些研究认为该类药具有舒张血管、降低血小板粘附性等功能，因而有可能作用于糖尿病神经病变
15、发病机制的某些环节，从而改善神经功能。,糖尿病周围神经病变的治疗药物,一个理想的治疗药物应该是作用于与其发病机制相关的制剂。目前，现代医学认为糖尿病神经病变的发生是多种因素共同作用的结果，主要与神经组织缺血缺氧，多元醇代谢通路的激活，山梨醇的蓄积，蛋白非酶糖化及,神经营养因子的减少等因素有密切的关系，所以单纯的降血糖、抑制多元醇代谢等都不可能完全逆转或预防其发生和发展。而这些正是中药综合作用的特色所在。,糖尿病周围神经病变中医认识,病名：消渴病痹证属于古代“麻木”、“血痹”、“痹证”、“痛证”、“痿证”等范畴症状：表现为四肢末端麻木，感觉异常，或痛如针刺、肌肉痿软等。,糖尿病周围神经病变中医认
16、识,病机：消渴日久，气耗阴伤，气血阴阳俱虚，脏腑功能失调，气血运行不畅，经脉不通所致，也就是久病入络、久病必瘀、络脉失养、不通则痛病位：脏腑涉及肝、脾、肾，在脉络气血阴阳亏虚为本，痰瘀阻络为标。“气不致则麻”、“血不荣则木”、“气血失充则萎”,糖尿病周围神经病变中医认识,病机演变规律：气虚是迁延不愈的症结；阳虚是发展的必然趋势；血瘀是造成本病的主要原因。症候的不同阶段：麻木为主期；疼痛为主期；肌肉萎缩为主期；与糖尿病足并存期。,糖尿病周围神经病变的中医分型与治则,气虚血瘀证：补气活血、化瘀通络 阴虚血瘀证：滋阴活血、柔筋缓急 寒凝血瘀证：温经散寒、通络止痛 痰瘀阻络证：化痰活血、宣痹通络 肝肾
17、亏虚证：滋补肝肾、益精填髓,气虚血瘀证：症状：手足麻木，如有蚁行，肢末时痛，多呈刺痛；气短乏力，神疲倦怠，自汗畏风，易于感 冒，舌质淡暗，或有瘀点，苔薄白，脉细涩。治疗：补气活血、化瘀通络。补阳还五汤加减。气短自汗明显，加太子参、麦冬以益气敛汗止阴；血虚明显者加熟地黄、阿胶，取其滋补肝肾、益精填髓；病变以上肢为主加桑枝、桂枝，以下肢为主加川牛膝、木瓜。,糖尿病周围神经病变中医治疗,阴虚血瘀证：症状：肢体麻木，酸胀疼痛，或肢体灼热，夜间为甚；五心烦热，失眠多梦，皮肤干燥，腰膝酸软，头晕耳鸣；口干少饮，多有便秘，舌质嫩红或暗红，苔花剥少津，脉细数或细涩。治法：滋阴活血，柔筋缓急。芍药甘草汤合四物汤
18、加减。芍药甘草汤酸甘化阴，养血柔筋；头晕耳鸣，失眠多梦者加生龙骨、生牡蛎、柏子仁、炒酸枣仁以平肝镇潜，养心安神。,糖尿病周围神经病变中医治疗,阳虚寒凝证：症状：肢体麻木不仁，四末冷痛，得温痛，遇寒痛增，下肢为著，入夜更甚；神疲乏力，畏寒怕冷，倦怠懒言，舌质暗淡或有瘀点，苔白滑，脉沉紧。治法：温经散寒，通络止痛。当归四逆汤加减，甘草宜用炙甘草，与方中桂枝、细辛共奏温化寒凝、通阳达末之效。阴寒凝滞明显者加巴戟天干姜。若肢体持续疼痛，入夜更甚者加附子、水蛭，以温经破瘀通络止痛。以下肢、尤以足痛为甚者，可酌加川断、牛膝、鸡血藤、木瓜等活血通络之品。,糖尿病周围神经病变中医治疗,痰瘀阻络证：患肢麻木较甚
19、，或痛有定处，兼见肢体困倦，头重如 裹，昏蒙不清，体多肥胖，口黏乏味，胸闷纳呆，腹胀不适，大便黏 滞。舌质紫暗，舌体胖大有齿痕，苔白厚腻，脉沉滑或沉涩。治法：化痰活血，宣痹通络。二陈汤合黄芪桂枝五物汤加减。加减：胸闷呕恶，口黏加藿香、佩兰，芳香化浊，宽胸理气；肢体麻木如蚁行较重者，加独活、防风、僵蚕以加强祛风化痰、胜湿之功；疼痛部位固定不移加白芥子，王不留行、当归以温经通络，化痰除湿。,糖尿病周围神经病变中医治疗,肝肾亏虚证：肢体痿软无力，肌肉萎缩，甚者痿废不 用，腰膝酸软，性功能减退，发落齿摇，头晕耳鸣，舌质淡，少苔或无苔，脉沉细无力。治法：滋补肝肾，填髓充肉。虎潜丸加减。组成：龟板胶、鹿角
20、胶、川牛膝、杜仲、当归、太子参、白芍、白术、熟地黄、甘草。加减：肾阳不足明显，菟丝子、巴戟天；阴虚明显加枸杞、女贞子。,糖尿病周围神经病变中医治疗,静脉：丹红注射液 等中成药：木丹颗粒 等 针灸按摩外用：透骨草30g,桂枝15g，川椒5g，艾叶10g，木瓜30g，苏木30g，红花10g，白芷15g，川芎15g，川乌20g，草乌20g，生麻黄10g 水温适度时将双足浸入药液中15-20min，每日1次，每剂药可连用2-3日。,糖尿病周围神经病变中医治疗,木丹颗粒配伍原则,黄芪为君药，大补元气，使气旺血行，能去瘀而不伤正延胡索、三七为臣药，延胡索辛散温通，具有活血化瘀，行气止痛的功能；三七，活血散
21、瘀，止痛，祛瘀生新，补益气血。辅助君药共同起活血化瘀，通络止痛的作用赤芍能散瘀止痛；丹参为活血化瘀之要药；川芎辛散温通既能活血又能行气，为“血中气药”；红花味辛性温，专入血分，能活血化瘀，通调经脉；苏木，能活血祛瘀。鸡血藤，既能补血，又能活血具有行血补气，舒筋活络之功，在方中既能佐助君、臣药养血通络、化瘀止痛，又能引经报使，直达经络。诸药合用，共奏益气活血、化瘀止痛之功。,采取随机、双盲、双模拟、多中心平行对照试验的方法，以弥可保片为阳性对照，进一步评价木丹颗粒治疗糖尿病神经病变的临床有效性及安全性。,木丹颗粒期临床研究,临床试验负责单位：临床试验参加单位：,天津中医药大学第一附属医院上海中医
22、药大学附属龙华医院上海中医药大学附属曙光医院 山东省立医院 山西省中医药研究院 浙江中医学院附属医院,中国中医科学院西苑医院,木丹颗粒期临床试验评价指标,木丹颗粒（糖末宁）治疗糖尿病周围神经病变（气虚络阻证）432例临床研究,主要疗效性指标：（1）感觉和运动神经功能障碍变化情况（2）肌电图检测:感觉SCV和运动MCV变化情况,次要疗效性指标：（1）中医症候及舌、脉象变化情况（2）空腹血糖、餐后2小时血糖检测（3）血液流变学检测,木丹颗粒期临床研究,木丹颗粒期临床研究,肌电图疗效分析显示，经木丹颗粒组治疗后神经传导速度明显改善，有显著性差异（P0.01）,木丹颗粒（糖末宁）治疗糖尿病周围神经病变
23、（气虚络阻证）432例临床研究,显效：神经传导速度恢复正常或增加5m/s以上。有效：神经传导速度较前增加3m/s以上。无效：神经传导速度增加不足3m/s。,肌电图疗效,61.54%,70.15%,57.94%,67.29%,木丹颗粒期临床研究,木丹颗粒的临床试验显示，总有效率为93.23%。木丹颗粒治疗糖尿病神经病变的优势在于较短时间内改善患者的临床症状，如四肢麻木、疼痛、面色晦暗、倦怠乏力、自汗等均有较好的治疗作用。,木丹颗粒（糖末宁）治疗糖尿病周围神经病变（气虚络阻证）432例临床研究,中医证候疗效,四肢麻木、疼痛、面色晦暗、倦怠乏力、自汗,23.69%,23.30%,93.23%,85.
24、05%,木丹颗粒期临床研究,综合治疗糖尿病周围神经病变（DPN）改善DPN患者麻木、疼痛、感觉异常、倦怠乏力、神疲懒言等症状 缓解DPN疼痛预防及治疗DPN 疗效及安全性,木丹颗粒期临床研究,糖尿病周围神经病变中医诊疗规范,木丹颗粒入选诊疗常规,糖尿病及其并发症中西医诊治学,糖尿病中西医结合诊疗规范,随着社会的发展及生活水平的提高，糖尿病的发病率也逐年增加，已成为继心、脑血管疾病后危害人类健康的重大疾病。糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，会导致患者感觉异常、疼痛、睡眠障碍、抑郁等等而严重影响患者的生活质量。由于对糖尿病周围神经病变的认识不足和处理不当，严重者导致巨额医疗花费及不
25、必要的死亡。因此要全面了解糖尿病周围神经病变，做到早期预防和治疗对于提高患者的寿命和生活质量是非常重要的。,防治糖尿病神经病变,2014年12热月31日门诊就诊，主诉双足烧灼感明显，尤其夜间下肢不能盖被，每晚因双足麻痛每个1-2小时痛醒要起床走动才能躺下再睡，伴下肢乏力，就诊同日开始服用木丹颗粒治疗，每天3次每次1包，停用其它神经营养药物；2015年1月14日复诊（2周），患者双下肢疼痛明显减轻，尤其是夜间烧灼感症状减轻，夜间下肢可以盖被；1月28日随访（4周），双下肢麻痛明显减轻，每晚只需起床一次，已经可以步行上班。疼痛评分（自评）：治疗前10分，治疗四周后5分。,讨论,木丹颗粒成份：黄芪、
26、延胡索(醋制)、三七、赤芍、丹参、川芎、红花、苏木、鸡血藤。功能主治：益气活血，通络止痛。用于治疗糖尿病性周围神经病变属气虚络阻证，临床表现为四肢末梢及躯干部麻木、疼痛及感觉异常；或见肌肤甲错、面色晦暗、倦怠乏力、神疲懒言、自汗等。,目前，国内外治疗糖尿病周围神经病变的主要药物为弥可保，依帕司他片，a硫辛酸等。糖尿病周围神经病变特征性病理改变即是神经纤维的阶段性脱髓鞘、雪旺细胞损害及不同程度的轴突损害，所以目前大量的试验证实经甲钴胺治疗后可明显改善糖尿病周围神经病变患者的自觉症状，提高神经传导速度。虽然弥可保被证明可以有效治疗糖尿病周围神经病变，但因其对患者症状缓解率及其有效率较低。,讨论,木丹颗粒主要用于治疗临床表现为四肢末梢及躯干部麻木、疼痛（如烧灼、电击、针刺、刀割、截肢样痛）及感觉异常（如触摸物品有蚁行感或麻木感，走路如踩棉花，温度感觉丧失，感觉迟钝等）、创伤不易愈合，或见肌肤甲错、面色晦暗、倦怠乏力、神疲懒言、自汗等症状的糖尿病性周围神经病变。患者治疗结果表明：木丹颗粒可以明显改善糖尿病周围神经病变，在上述三种传统营养神经药物无效情况下木丹颗粒仍然具有满意的治疗效果且临床应用安全。,讨论,
