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1、胰岛素的分类及临床应用,PP-HI-CN-2888,主要内容,胰岛素的发现,Banting和Best与去除胰腺后注射胰岛素而存活的狗,1921年加拿大科学家Banting、Best、MacLeod和Collip发现并提纯胰岛素1923年Banting、MacLeod获诺贝尔奖，并与Best 和Collip 分享奖金,胰岛素的发展,主要内容,胰岛素治疗目的,UKPDS研究显示胰岛素强化治疗明显降低糖尿病并发症风险,UKPDS35.BMJ.2000;321(7258):405-12.,相对风险降低(%),*p 0.0001 vs 基线;*p=0.035 vs 基线,21%,21%,14%,12%,
2、14%,43%,37%,19%,尽管接受口服药物治疗及生活方式干预，但大部分T2DM患者胰岛细胞功能仍随病程进展逐渐恶化，故应尽早启动胰岛素治疗,预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版),糖尿病患者应及时启动胰岛素治疗,主要内容,胰岛素分类按来源分类,重组人胰岛素重组人胰岛素，利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同，是现阶段临床最常用的胰岛素,速效与长效胰岛素类似物蛋白质结构图,人胰岛素B28脯氨酸(Pro)被天门冬氨酸(Asp)代替即诺和锐(Aspart)B28位脯氨酸和29位赖氨酸对换即优泌乐(Lispro)A21天冬酰胺换
3、成甘氨酸，B30位结合2个精氨酸即甘精胰岛素(glargine)B链氨基末端结合酰化脂肪酸后即地特胰岛素(detemir),链,链,Asn,人胰岛素和胰岛素类似物比较 胰岛素解离,Ciszak E,et al.Structure.1995;3:615-622.,人胰岛素,10-3 M,10-3 M,10-5 M,10-8 M,高峰时间2-4 小时,制剂,毛细血管膜,赖脯胰岛素,10-3 M,10-3 M,10-3 M,高峰时间1 小时,制剂,瞬态,浓度,速效的原因,浓度,赖脯胰岛素因氨基酸位序发生微小变化，影响其内聚力，二聚率大大降低制剂中由于锌和酚的存在，赖脯胰岛素为稳定可溶的六聚体注射进入
4、皮下，六聚体失去稳定性，直接解离成单体，迅速显效,人胰岛素和胰岛素类似物比较起效快慢及作用维持时间,胰岛素的生物利用度持续时间在个体之间有很大的差距,Bergenstal RM et al.Int Text Diabet Mell 2004;995-1015.McMahon GT et al.N Engl J Med 2007;357:1759-1761.Novolin R package insert 2005.Humulin R information for the patient 2007.,胰岛素分类按剂型分类,注射途径用胰岛素,非注射途径用胰岛素,口服制剂吸入制剂黏膜给药制剂透皮制
5、剂,传统注射器笔式胰岛素注射器胰岛素泵,胰岛素分类按起效快慢及作用维持时间不同分类,主要内容,各国指南胰岛素治疗起始时机与方案的推荐,中华内分泌代谢杂志.2013年1月;29(1):1-6.2017版中国2型糖尿病防治指南,注:ADA:美国糖尿病学会;EASD:欧洲糖尿病研究学会;AACE:美国临床内分泌医师学会;ACE:美国内分泌学院;IDF:国际糖尿病联盟;NICE:英国国家健康与临床优化研究所;CDS:中华医学会糖尿病学分会;T2DM:2型糖尿病;MDI:每日多次皮下注射胰岛素;LSM:生活方式干预;NPH:中效胰岛素,2017CDS指南：胰岛素常规治疗路径,中国2型糖尿病防治指南（20
6、17年版）,2017CDS指南：胰岛素短期强化治疗路径,中国2型糖尿病防治指南（2017年版）,2017 ADA糖尿病指南：及时启动胰岛素治疗,Diabetes Care.2017;(Suppl.1):S1S13,胰岛素起始治疗方案口服降糖药联合基础胰岛素,白天口服降糖药+睡前基础胰岛素:改善空腹血糖,中国2型糖尿病防治指南（2017年版）中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范（2011版）,简单且容易被患者接受严重低血糖的危险性较低（尤其是长效胰岛素类似物）体重增加的比率较低剂量的调整相对简单,胰岛素种类,起始剂量,剂量调整,注意事项,中效人胰岛素或长效胰岛素类似物,0.3 U/kg/d，睡前
7、注射,根据空腹血糖水平，每3-5天调整一次根据血糖水平每次调整2-4U，至空腹血糖达标,3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案,胰岛素起始治疗方案预混胰岛素每日1-2次注射治疗,短效或速效成分模拟餐时胰岛素分泌降低餐后血糖；中效成分模拟基础胰岛素分泌降低基础血糖,容易学习比多次皮下注射胰岛素方案注射次数少比每日一次的基础胰岛素更易控制餐后高血糖,中国2型糖尿病防治指南（2017年版）中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范（2011版）,胰岛素强化治疗方案餐时+基础胰岛素,餐时胰岛素一般首剂4U，根据下次餐前血糖的水平调整上一餐前胰岛素剂量先调整最高餐前血糖，每35天
8、调整一次，每次调整12个注射点根据血糖水平每次调整胰岛素剂量14U，直到血糖达标开始使用本方案时，可在基础胰岛素治疗基础上在一餐前加上餐时胰岛素，如在主餐前指南中强调：研究证明2型糖尿病患者采用“餐时+基础胰岛素（4次/d）与每日3次预混胰岛素类似物进行治疗时，降低HbA1c的效能、低血糖发生率、胰岛素总剂量和对体重的影响在两组间无明显差别,中国2型糖尿病防治指南（2017年版）中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范（2011版）,胰岛素起始治疗的基础上，经充分剂量调整，患者血糖水平仍未达标或出现反复低血糖，需进一步优化治疗方案,胰岛素强化治疗方案每日3次预混胰岛素类似物,中国2型糖尿病防治指南
9、（2017年版）中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范（2011版）,剂量调整注意事项：以3 日内最低餐前血糖为基准根据先前测定的血糖情况调整使用剂量若发生低血糖，则不应再增大使用每周调整一次使用剂量以达到血糖控制目标每次仅调整一种剂量，按晚餐早餐午餐的顺序来调整,其他注意事项：预混人胰岛素转换为预混胰岛素类似物治疗，起始使用相同的剂量和方案高BMI患者胰岛素敏感性较低，所需预混胰岛素类似物的剂量可能会更大结合健康生活方式，有助于控制体重联合使用二甲双胍类药物，可减少体重增加建议停用磺脲类药物,在预混胰岛素类似物每日两次注射的基础上改为预混胰岛素类似物每日三餐前注射午餐前注射26U或总剂量的10
10、%，同时酌情减少早餐前注射剂量(24U)根据睡前和三餐前血糖水平进行胰岛素剂量调整，每35天调整一次，直到血糖达标,胰岛素短期强化治疗方案,中国2型糖尿病防治指南（2017年版）中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范（2011版）,多次皮下注射胰岛素基础+餐时胰岛素每日13次注射,每日23次预混胰岛素预混人胰岛素每日2次，预混胰岛素类似物每日23次,血糖监测方案：需每周至少3天，每天34点血糖监测根据睡前和三餐前血糖血糖调整胰岛素用量，每35天调整一次根据血糖水平每次调整胰岛素剂量14U，直到血糖达标,胰岛素短期强化治疗方案,胰岛素泵治疗(CSII)连续皮下胰岛素输注方式，更接近生理性胰岛素分泌
11、模式,更有利于血糖控制提高患者生活质量低血糖发生风险低费用昂贵,评价,中国2型糖尿病防治指南（2017年版）中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范（2011版）,1 型糖尿病患者计划受孕和已孕的糖尿病妇女需要胰岛素治疗的2 型糖尿病患者,适用人群,短效人胰岛素速效胰岛素类似物常规浓度为U-100（100 mU/L）,胰岛素类型,生活方式干预,预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版),2016年版预混胰岛素临床应用专家共识预混胰岛素治疗流程,主要内容,Yang WY,et al.N Engl J Med 2010;362(12):1090-1101.,全部患者,男性患者,女性患者,我国新诊断的2
12、型糖尿病患者以餐后血糖升高为主 中国患者胰岛细胞功能衰退更显著饮食结构多以碳水化合物为主,中国新诊断糖尿病患者多数存在餐后血糖升高,纪立农,冯波,苏青,等.中国糖尿病杂志,2011,19(10):745-751.,基础方案：包括人胰岛素和胰岛素类似物预混方案：包括人胰岛素和胰岛素类似物基础-餐时方案：包括人胰岛素和胰岛素类似物,我国多数T2DM患者选择预混胰岛素治疗,一项开放、非随机、非干预性多中心临床观察性研究，纳入4847例OADs血糖控制欠佳的中国T2DM患者，旨在了解起始胰岛素治疗的安全性和疗效,预混胰岛素的分类,预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版),LM25/LM50的RCT研
13、究一览（vs基础胰岛素）,Kumar A,et al.Indian J Endocrinol Metab.2016 May-Jun;20(3):288-99.,LM25/LM50的RCT研究一览（vs基础餐时方案）,Kumar A,et al.Indian J Endocrinol Metab.2016 May-Jun;20(3):288-99.,DURABLE研究：赖脯胰岛素75/25 BID vs 甘精胰岛素QD血糖控制更佳，HbA1c达标率更高,Buse JB,et al.Diabetes Care 2009;32:1007-1013.,一项多中心，随机、平行、开放性研究，纳入2091例
14、接受两种以上口服降糖药至少3个月血糖控制不佳的T2DM患者，随机分为LM25 bid+口服药组和甘精胰岛素 qd口服药组比较两组患者的疗效和安全性,起始治疗阶段,血糖控制情况,HbA1c达标率情况,DURABLE研究：赖脯胰岛素75/25 BID vs 甘精胰岛素QDHbA1c达标时间更长,Buse JB,et al.Diabetes Care.2011 Feb;34(2):249-55.,长期治疗HbA1c的变化,维持治疗阶段,HbA1c达标持续时间,一项多中心，随机、平行、开放性研究，纳入2091例接受两种以上口服降糖药至少3个月血糖控制不佳的T2DM患者，随机分为LM25 bid+口服药
15、组和甘精胰岛素 qd口服药组比较两组患者的疗效和安全性,DURABLE研究：赖脯胰岛素75/25 BID vs 甘精胰岛素QD低血糖发生率相似,总体低血糖发生率,夜间低血糖发生率,Buse JB,et al.Diabetes Care.2011 Feb;34(2):249-55.,严重低血糖发生率,维持治疗阶段,一项多中心，随机、平行、开放性研究，纳入2091例接受两种以上口服降糖药至少3个月血糖控制不佳的T2DM患者，随机分为LM25 bid+口服药组和甘精胰岛素 qd口服药组比较两组患者的疗效和安全性,赖脯胰岛素50 BID vs NPH+餐时赖脯胰岛素患者生活质量更高,Masuda H,
16、et al.Diabetes Obes Metab.2008 Dec;10(12):1261-5.,此研究纳入28例未经胰岛素治疗的T2DM患者，随机分配至赖脯胰岛素50 BID或NPH+餐时赖脯胰岛素治疗，旨在评价两种治疗方案的对患者血糖的控制及生活质量的改善情况,胰岛素治疗相关生活质量问卷（ITR-QOL）评分,低预混 or 中预混哪种更适合中国T2DM患者？,CLASSIFY研究：LM25治疗亚洲T2DM患者非劣效于LM50,一项4期、开放性，随机试验，纳入中国、日本、韩国、土耳其T2DM患者，接受LM25 BID(n=207)或LM50 BID(n=196)治疗26周。主要终点是HbA
17、1c自基线变化,LM25,LM50,HbA1c变化（%）,组间差值0.17%，95%CI（-0.01，0.35），非劣效界限0.4%,Watada H,et al.Diabetes Metab Res Rev.2017 Jan;33(1).,CLASSIFY研究：LM50治疗达标率显著高于LM25,HbA1c7.0%,HbA1c6.5%,P=0.001,P=0.007,达标率,Watada H,et al.Diabetes Metab Res Rev.2017 Jan;33(1).,7点SMBG：LM50相比LM25降低早餐后和晚餐后血糖效果更显著,Watada H,et al.Diabete
18、s Metab Res Rev.2017 Jan;33(1).,CLASSIFY中国亚组：LM50治疗降低T2DM患者HbA1c优于LM25,P 0.001,Su Q,et al.J Diabetes.2017 9(6):575-585,CLASSIFY中国亚组，接受LM25 BID(n=80)或LM50 BID(n=76)治疗26周,HbA1c(%),0周,4周,8周,12周,26周,8.60,8.48,7.94,7.46,6.97,8.26,7.90,7.48,7.07,6.54,LM25,LM50,CLASSIFY中国亚组：LM50治疗达标率显著高于LM25,HbA1c7.0%,HbA1
19、c6.5%,P0.001,P=0.001,达标率,Su Q,et al.J Diabetes.2017 9(6):575-585,CLASSIFY中国亚组：LM50相比LM25降低早晨和晚间血糖效果更显著,Su Q,et al.J Diabetes.2017 9(6):575-585,自基线的血糖波动变化(mmol/L),P=0.001,P=0.701,P=0.028,早晨,中午,晚间,CLASSIFY中国亚组：LM50相比LM25低血糖发生率相似，且未见严重低血糖事件,Su Q,et al.J Diabetes.2017 9(6):575-585,碳水化合物、脂肪或蛋白质摄入量高于平均水平的
20、人群，LM50相比LM25，降低HbA1c效果更显著,自基线HbA1c的LS平均变化,%,自基线HbA1c的LS平均变化,%,自基线HbA1c的LS平均变化,%,230.8,230.8,56.5,66.0,56.5,66.0,碳水化合物(g),脂肪(g),蛋白质(g),P=0.082,P=0.024,P=0.013,P=0.027,P=0.119,P=0.061,一项4期、开放性、平行对照、多中心、随机试验，纳入东亚地区T2DM患者，接受LM25 BID(n=168)或LM50 BID(n=160)治疗26周,Wei Chen,et al.J Diabetes Investig.2017;8:75-83.,*平均每日营养摄入量(按体重和总能量的百分比计算)包括230.8g的碳水化合物(54%)，56.5g的脂肪(31%)，66g的蛋白质(15%),总结,胰岛素不断发展，种类日益丰富胰岛素治疗是改善血糖控制，延缓并发症发生发展的重要手段国内外指南均推荐和强调及时启动和选择合适的胰岛素治疗方案预混胰岛素符合中国患者血糖谱特点，LM25LM50循证证据充分，是适合中国患者的合理选择,Thank you!,
