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1、病例一,郭X，女，40岁发热、关节痛15年，肌无力、口眼干11年，再次发热10月入院,第一阶段,高热、肌炎、口眼干、多发浅表深部淋巴结肿大、肝脾大活动后气短，反酸，下肢皮肤变硬 ANA 1：640；抗Sm 1：4；补体降低口腔科、眼科检查符合口干、眼干征,诊断：SLE、sSS治疗：强的松+CTX,第二阶段,2007年4月起持续发热ESR 50mm/H，CRP 66.7mg/L感染方面（）抗痨个半月无效免疫方面：抗dsDNA、补体（-）激素加量无效肿瘤方面：肝活检、PET、骨显像（-）肝右叶占位肝硬化，门脉高压表现（消化道出血、腹水）左肺下叶后基底段结节增大、增多,影像学,影像学,肺结节穿刺病理
2、：NHL，MALT可能性大（CD20+）,诊断,非何杰金氏淋巴瘤系统性红斑狼疮继发干燥综合症肝硬化失代偿期（Child B级）门静脉血栓 门静脉高压征 胃底食管静脉曲张 上消化道大出血 脾大 腹水类固醇性糖尿病,病例二,马X，女，22岁皮疹9月，发热2月，加重伴颈部淋巴结肿大9天入院 PE：双上肢手背色素沉着，双颈部、腋下、腹股沟触及数枚12cm大小淋巴结，质地中等，活动尚可，肝脾肋下未及,WBC 12.55-21.38 109/L，Hb 75g/L，PLT（-）ALB 27g/L，LDH 1173U/LESR 95mm/H，CRP 110mg/L血培养、病毒学指标、抗体（-）BM：增生活跃，
3、可见吞噬细胞并有吞噬血细胞现象,胸腹增强CT：双侧腋窝多发肿大淋巴结，纵隔多发肿大淋巴结，心包少量积液；肝脾大,颈部淋巴结活检2次：反应性增生纵隔镜纵隔淋巴结活检：病变符合巨大淋巴结增生（Castleman病），免疫组化PC（散在），CD3(+)，CD20（），CD21（），CD68（）；TCR（），IgH（）,多中心性Castleman病（透明血管型）,诊断,概述,结缔组织病（CTD)与肿瘤关系密切CTD和肿瘤并发 包括治疗CTD的药物导致肿瘤有着CTD症状的肿瘤 副癌综合征 肿瘤直接浸润,有着CTD症状的肿瘤,副癌综合征多关节受累，不对称，隐痛或胀痛，可伴关节肿胀及短时晨僵，影像学正常，非
4、甾体抗炎药和激素可缓解症状，但病程持续，逐渐加重，根治原发肿瘤后疼痛可缓解肿瘤直接浸润腰背痛，隐痛，渐为锥痛，剧烈持续性疼痛，影像学有异常，NSAID无效，需麻醉性镇痛药短时能缓解,CTD和肿瘤并发,发生率SLE:0.7%-11.4%,3%pSS:8.33%SSc:2.86%-6%DM/PM:7%-34%,15%,肿瘤类型SLE：淋巴网状组织系统肿瘤，实体肿瘤pSS：恶性淋巴瘤SSc：肺癌，消化道肿瘤DM/PM：上皮性肿瘤，乳腺癌、胃癌、肺癌等RA：恶性淋巴瘤,发病机理,1.共同的发病机制：病毒感染、环境、遗传因素等。2.肿瘤细胞分泌某些物质，引起自身的免疫应答或机体对抗肿瘤的同时出现自身组织
5、的交叉反应3.免疫功能紊乱：CTD因天然免疫耐受性被打破而发生自身免疫应答，肿瘤逃逸了机体免疫功能的杀伤作用而在体内快速生长,恶性淋巴瘤pSS、SLE、RA发生淋巴瘤几率高于普通健康人标准发病比分别为18.8，7.4，3.9,北京协和医院近20年先发自身免疫性疾病后发恶性淋巴瘤的患者12例,SLE和肿瘤,发生率：Blomadal报道较普通人群增加了25%;Chun报道无差异部位：与血液淋巴系统肿瘤相关，SLE发病15年内NHL发生危险性较正常人群增加33%；实体肿瘤方面：Blomadal报道无关；Mellemkjaer等认为15年后发生肺癌及皮肤鳞状细胞癌的危险性分别增加1.7倍和1.5倍膀胱
6、癌：与CTX总剂量和疗程有关50g发生率是正常人群的100倍以上,J Rheumatol,2002,31(2):66-71Rheum,1997,40(4):761-768Lupus,2002,11(3):137-144,机制：淋巴组织恶性增生和免疫系统调节、监视功能紊乱及基因突变（染色体异常t(3,16)等因素有关；同时可能与药物细胞毒性有关,程昉等 中华风湿病学杂志(2004)2 宫颈癌，肝癌 梁学亚等 北京医学（2006）1 肝、肺非霍奇金淋巴瘤陈登科等 临床荟萃（2006）3 非霍奇金淋巴瘤，霍奇金氏病 孙乐栋等 中华风湿病学杂志(2006)12 淋巴瘤，白血病，卵巢癌，肺癌，肝癌，MM
7、，乳腺癌,1996年-2003年北京协和医院住院,NHL,Bernatsky等一项多中心研究报道：9547例SLE患者，42例发生NHL，汇总标准发病率为3.64，平均年龄55.3岁，平均间隔时间6.7年类型：弥漫大B细胞型（52%），小淋巴细胞型（19%），滤泡型（14%），周围T细胞型及MALT淋巴瘤各一例5年生存率：46.8%,Ann Rheum Dis,2005;64:1507-1509,HL,Bernatsky等：9547例SLE中，5例HL,结论：不只是NHL在SLE中的风险增加，其他来源于B淋巴细胞的恶性疾病，包括HL，风险也有增加,预测因素,报道很少推测：继发干燥综合征或抗SS
8、A、SSB抗体阳性、长期大剂量应用免疫抑制剂（如CTX）有关,治疗：早期针对SLE 和肿瘤的综合治疗手术是根治实体肿瘤的有效手段化疗配合放疗非禁忌,SLE患者病情稳定的情况下出现发热、淋巴结肿大及血液、泌尿、消化道症状等，需警惕恶性肿瘤的可能早期诊断、早期治疗免疫抑制剂的使用需严格掌握适应症，警惕其潜在长期的副作用,干燥综合征和肿瘤,淋巴瘤的发生率是普通人群的44倍,机制,良性增殖的B淋巴细胞在其发育的不同阶段均有可能转变为恶性增殖，导致相应阶段恶性肿瘤的发生,北京协和医院1983-1996年pSS患者135例，8例（5.9%）并发恶性肿瘤,预测因素,高球蛋白血症转为正常或低球蛋白血症，IgM
9、突然降低自身抗体消失，RF滴度降低病程长，外分泌腺体/淋巴结/脾脏高度肿大，质地硬，近期迅速增大MALT淋巴瘤多克隆球蛋白转为单克隆,Senim Arthritis,1998；18：77-96Amm Rheum Dis,1987;46:701-705Clin Exp Rheumatol,1993;11(6):639-642,早期诊断,PCR技术：检测腺体活检病理-单克隆免疫球蛋白重链（IgH）VDL基因片段重排的患者危险性增加原位杂交技术：探查唾液腺，轻链mRNA缩短是局部B细胞浸润的标志,Oral surg oral med oral pathol oral radial endod,199
10、5;79:723-9Eur J Cancer B Oral Oncol,1994;308:244-7,治疗,早期腺体MALT型淋巴瘤：肿块及周边手术切除；如局部浸润：放疗；如有转移：化疗全身淋巴瘤：R-CHOP方案（弥漫大B）,SSc与肿瘤,发病率3-7%腺癌多见肺癌、乳腺癌、淋巴瘤白血病最多见病程：肺癌多于硬皮病10年后发病 乳腺癌、淋巴瘤白血病多发生在SSc发病后3年内,Arch Dermatal,1979;115:950Arthritis Rheum,1985;28:1336,机理,与慢性纤维化有关，尤为皮肤、肺和胃肠道的肿瘤在病变部位有广泛免疫复合物沉积，也可能是与异常的免疫反应有关，
11、在缺乏免疫监护、病变组织结构异常使对致癌物的清除力受损、上皮细胞增生增加了恶性变的敏感性等多种机制,北京协和医院93例SSc患者，男10例，女83例，17-60岁弥漫型50例，局限型43例恶性肿瘤7例（7.5%），均为女性，6例后续发生，均为dSSc，间隔时间8.55.2年肺癌4例，均有肺间质纤维化食道鳞癌1例，泌尿生殖系肿瘤2例,SSc合并肿瘤的中文文献,国外文献,248例SSc患者前瞻性观察14年18例肿瘤（7.3%）女 12例，男6例肺癌7例：SSc诊断6个月以上发病，均有肺间质纤维化，年龄较不发生肿瘤患者大（p0.0001）乳腺癌5例宫颈、子宫内膜、口腔、前列腺、皮肤及睾丸肿瘤各1例,
12、Arthritis Rheum,1993;36:460-4,两组间：病程、性别、是否吸烟、SSc类型及是否接受青霉胺治疗无显著性差异多因素分析：年龄50岁是独立的肿瘤发病预兆，是普通人群的2.1倍（p0.0001）,Arthritis Rheum,1993;36:460-4,预后,5年生存率男性比女性低，发病年龄晚的患者生存率低；死亡者中72%是在2年内发生硬皮病和恶性肿瘤的患者,Arch Dermatal,1979;115:950,早期诊断,1.女性患者在硬皮病后的前5年应每年进行一次乳房和早期胸部肿瘤的X线检查，并应持续下去2.合并肺间质纤维化者，在第五年后应每年进行胸部X线检查3.对有反
13、流性食管炎、食道远端梗阻的患者应进行胃镜检查并活检取材4.对曾接受免疫抑制剂治疗的患者，应进行血液和内科的长期严密随访,J Rheum,1985；12：1041,RA 与肿瘤,报道不一Moritomo研究：RA女性患者口腔和咽部肿瘤发生率较高Mellemkjaer研究：总危险性增加11%，血液系统肿瘤1.11%，非血液系统肿瘤为1.06%。Bernatsky等：尤其在使用非甾体抗炎药后Askling等：3379例RA，结直肠癌发生率降低；呼吸道肿瘤尤其是肺癌常见；非黑色素皮肤癌增加，并随时间发病率增加Gridley、Isomaki研究：危险性无改变,发病机制,1.相同的环境和遗传因素成为RA和
14、恶性肿瘤共同的触发因素Albano:总结1985-2001年文献吸烟可能与RA发生肿瘤有关，在某些肿瘤中发现P53突变家族聚集性,2.治疗用免疫调节剂、免疫抑制剂和生物制剂2004年Wolfe研究：应用药物恶性淋巴瘤发生可能性增加，实体肿瘤发生无增加总体发展为淋巴瘤的标准化发病比1.9生物制剂治疗为2.9，infliximab为2.6，etanercept为3.8MTX为1.7，未用MTX及生物制剂为1.0,Arthritis and rheumatism,2004;50:1740-51,Askling研究：4160例RA接受TNF拮抗剂67例实体肿瘤，11例造血系统肿瘤不会增加肿瘤发生率，肿
15、瘤的发生与病情活动明显相关,Soko等：3个中心的RA患者资料1152例生物制剂，7306例MTX生物制剂组在2940人年中发生11个血液系统肿瘤，46个实体肿瘤MTX组在30300人年中发生88个血液系统肿瘤，558个实体肿瘤,结论：使用生物制剂与MTX 相比，肿瘤发生率无明显增加,3.病情活动：Baecklund等：高炎症反应性与低炎症反应相比，肿瘤发生相对危险度为7.1，常见病理类型为弥漫大B型4.病毒感染，尤其是EB病毒Maritte研究：EB病毒与霍奇金淋巴瘤有关 300 000例RA 25例淋巴瘤 18例NHL，3例与EB病毒感染有关 7例HD，5例与EB病毒感染有关,PM/DM与
16、肿瘤,女性：乳腺癌、卵巢癌高男性：肺癌、鼻咽癌高肿瘤类型随地理位置和种族不同而不同肿瘤在PM/DM诊断前后4年，多为1年内出现，肿瘤多在后发现DM较PM发生恶性肿瘤的危险性高,高危因素,1.年龄与性别45岁男性多见（大多认为）45-50岁时DM合并恶性肿瘤的危险因素，14-45岁是PM合并肿瘤的好发年龄段2.恶性红斑:皮肤异色症基础上的红斑呈淡红色，部分呈棕红色，皮损广泛，以头面部为甚，似醉酒貌，伴较多深褐色、灰褐色针尖大色素沉着，并可见盘曲成树枝状或成堆、成团的毛细血管，持久不退，甚至糜烂坏死。,3.无肌病症状，皮损严重，如皮肤坏死、非瘢痕性脱发、水疱或大疱（女性需警惕卵巢癌）等4.伴系统损
17、害：Sparsa：40例PM/DM，伴系统损害或缺乏雷诺现象者并发恶性肿瘤的可能性大,5.肿瘤标志物、血沉及磷酸肌酸激酶检测Amoura:102例PM/DM，诊断后1年中，CA125和CA199水平增高并发恶性肿瘤风险高ESR35mm/1H时，警惕恶性肿瘤CK异常增高者潜在的恶性肿瘤临床症状典型或严重，而CK正常时，易并发恶性肿瘤,6.对糖皮质激素反应差：正规治疗病情反复的难治性患者需警惕,发病机制,1.病毒感染并发鼻咽癌、淋巴瘤者，血清EB病毒抗体阳性率高并发肝癌者血清HCV多阳性,2.交叉免疫反应：Toshikuni:肝癌的癌细胞中发现一种cDNA产物与Mi-2抗原有88.8%的同源性，在
18、蛋白质是凭完全相同。肝癌细胞可刺激机体产生Mi-2抗体,3.免疫功能紊乱Kaji：52例DM中，13%的患者中发现一种新的特异性自身抗体，该抗体阳性组中恶性肿瘤发生率显著高于阴性组,4.遗传因素：皮肌炎P53（抑癌基因）蛋白阳性例数显著高于正常对照组，DM并恶性肿瘤者外周血单个核细胞的P53蛋白表达明显升高，而单纯DM患者外周血单个核细胞的P53蛋白表达无明显升高,北京协和医院 1989年1998年 PM50例，男14例，女36例；肿瘤4例，8%DM93例，男24例，女69例；肿瘤14例，12.6%,颅内肿瘤相对少见：脑组织有血脑屏障脑组织中淋巴细胞较少，免疫应答及免疫交叉的概率相对较少,预后：5年生存率80%，儿童预后最好老年伴肿瘤患者且有明显肺、心、胃肠道受累者预后较差,早期诊断,对于年龄大于40岁的DM/PM患者应筛查肿瘤,谢谢,
