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1、耐药相关定义,判断结核病患者是否耐药,需要通过实验室药物敏感试验证实。耐药结核病是指结核病患者感染的结核分枝杆菌被体外试验证实对1 种或多种抗结核药物耐药的现象。耐药结核病一般分为4 类。,1 单耐药(monoresistance)结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外证实对1 种抗结核药物耐药。2 多耐药(polyresistance)结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外证实对1 种以上的抗结核药物耐药,但不包括同时耐异烟肼、利福平。3 耐多药(multidrug resistance,MDR)结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外证实至少同时对异烟肼、利福平耐药。,4 广泛耐药(extensivel
2、y drug resistance,XDR),结核病患者感染的结核分枝杆菌体外被证实除至少同时对异烟肼、利福平耐药外,还对任何氟喹诺酮类药物产生耐药,以及3 种二线抗结核注射药物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少1 种耐药。,抗结核药物的分组,根据药物的杀菌活性、临床疗效和安全性,我们将抗结核药物分为一线和二线抗结核药物。在耐药结核病的化学治疗中,世界卫生组织(WHO)在原有传统分类的基础上将抗结核药物分为5 组,这种分组法对耐药结核病化学治疗方案的设计十分有用。,抗结核药物的分组,1、一线口服药异烟肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)、利福喷丁(Rf t)、利福布汀(
3、Rfb)2、注射用药链霉素(S)、卡那霉素(Km)、阿米卡星(Am)、卷曲霉素(Cm)3、氟喹诺酮类药氧氟沙星(Of x)、左氧氟沙星(Lf x)、莫西沙星(Mfx),4、二线口服抑菌药乙硫异烟胺(Et o)、丙硫异烟胺(Pt o)、环丝氨酸(Cs)、特立齐酮(T rd)、对氨基水杨酸(PAS)、对氨基水杨酸异烟肼(Pa)、氨硫脲(Th z)5、MDR-T B 治疗中疗效尚不确切的药氯法齐明(Fz)、利奈唑胺(L zd)、阿莫西林克拉维酸钾(Amx Clv)、克拉霉素(Clr)、亚胺培南(Ipm),一线口服抗结核药物,耐药结核病往往对其中1 种或多种药物耐药。基于一线抗结核药物在疗效和安全性方
4、面的优势,我们仍然可以根据患者的既往用药史、药敏试验结果、药物的交叉耐药性和耐药稳定性从中选择用药。,异烟肼,特点：是目前使用的常用抗结核药物,对结核分枝杆菌有高度选择性抗菌活性。异烟肼对生长旺盛的结核分枝杆菌呈杀菌作用,对静止期结核分枝杆菌仅有抑菌作用。异烟肼易渗入吞噬细胞,对细胞内外的结核分枝杆菌均有杀菌作用,故称之为全效杀菌药。,异烟肼耐药性最不稳定,即便在耐药情况下仍具有一定的抗结核作用,并可延缓或防止结核分枝杆菌对其他抗结核药产生耐药性 在低浓度耐药情况下,采用高剂量异烟肼(16 20 mg/(kg#d)治疗耐多药结核病有可能取得好的疗效,但不能作为核心药物使用。,用法及用量,一般采
5、用口服法;口服用药困难者,可用注射剂肌内注射或静脉滴注。(1)每日用药:成人每日300 mg(5 8 mg/kg),儿童每日不超过300 mg(10 15 mg/kg);(2)隔日用药:成人每次600 mg;(3)有关资料说明:异烟肼的疗效与血中高峰浓度有关,而与持续的浓度关系较小,故多采用每日1 次的顿服;异烟肼还具有延续性抗菌作用,故又可用于间歇疗法。,不良反应,(1)使用常规剂量时,不良反应少见,慢乙酰化代谢者较易出现神经炎等不良反应。(2)异烟肼对肝的损害。一般认为与药品过敏或药品中毒有关。单用异烟肼预防性治疗的患者,约10%20%出现一过性转氨酶升高,大多无自觉症状。严重肝损害者少见
6、。大多数肝炎病例于用药2 个月内出现。肝损害随着年龄增长而增加,20 岁以下者少见。异烟肼与利福平并用时肝毒性增加。,(3)异烟肼的其他不良反应:过敏反应;内分泌障碍,如性欲减退、痛经、男子乳房发育、甲状腺功能障碍等;血液系统可有粒细胞减少、嗜酸细胞增多、高铁血红蛋白血症;老年患者可偶见排尿困难、便秘。,注意事项,(1)服用异烟肼大剂量者、老年人、慢性肝病患者等易患神经炎,可加用维生素B6 预防,但应分开服用。鉴于维生素B6 在试管内能降低异烟肼的抗菌作用,故常规剂量应用时无需加服维生素B6。(2)异烟肼可加强香豆素类抗凝血药、某些抗癫痫药、降压药、抗胆碱药、三环抗抑郁药等的作用,合用时需注意
7、;抗酸药尤其是氢氧化铝可抑制异烟肼的吸收,不宜同服。(3)肝功能异常、有精神病和癫痫病史及孕妇等慎用。,吡嗪酰胺(Py razinamide),作用机制 可能与吡嗪酸有关。吡嗪酰胺渗透入吞噬细胞后可进入结核分枝杆菌菌体内,菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基,转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化学结构上与烟酰胺相似,通过取代烟酰胺而干扰脱氢酶,阻止脱氢作用,妨碍结核分枝杆菌对氧的利用,而影响细菌的正常代谢,造成细菌死亡。,特点,吡嗪酰胺为烟酰胺的衍生物,对牛结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌一般无抗菌作用。对结核分枝杆菌的抑制或杀灭作用,取决于药物浓度和细菌敏感度。吡嗪酰胺在体外抗结核活性很弱且受p
8、H 影响很大,酸性环境(pH 5 6)能增强其抗菌作用。,吡嗪酰胺主要是在细胞内抗菌,在胞内的杀菌活性可因氟喹诺酮类药物的应用而得到加强,如果患者仅使用过标准的初、复治化疗方案,也就是说吡嗪酰胺的使用总疗程大约在4 5 个月,仍然有治疗耐药结核病的价值。基于大多数耐多药结核病患者伴有肺部慢性炎症,吡嗪酰胺在炎症的酸性环境中可充分发挥作用的原理,推荐吡嗪酰胺在耐多药结核病的治疗中全程使用。结核分枝杆菌容易对吡嗪酰胺迅速产生耐药性,单用约6 周即可产生耐药,与其他抗结核药并用可延缓耐药性的产生。吡嗪酰胺与其他抗结核药无交叉耐药。,用法及用量,(1)每日用药:成人每日11 5 g(20 30mg/k
9、g),儿童 30 40 mg/kg。(2)隔日用药:成人体质量50 kg,21 0 g。,不良反应,(1)吡嗪酰胺可引起转氨酶升高,肝肿大。长期大剂量应用时可发生中毒性肝炎,造成严重肝细胞坏死、黄疸、血浆蛋白减少等。肝损害与剂量和疗程有关,常规用量下较少发生肝损害老年人、酗酒和营养不良者肝损害的发生率增加。,(2)吡嗪酰胺的代谢产物吡嗪酸能抑制肾小管对尿酸的排泄(促进尿酸的重吸收),从而引起高尿酸血症,导致痛风发作,引起关节疼痛。(3)胃肠道反应可有食欲不振,恶心、呕吐。过敏反应,偶见发热及皮疹,重者可出现黄疸。个别患者可发生光敏反应:皮肤暴露部位呈红棕色。,注意事项,(1)糖尿病、痛风、严重
10、肝功能减退及孕妇慎用;对吡嗪酰胺过敏者禁用。(2)吡嗪酰胺毒性较强 除非必须,通常儿童不宜应用。,乙胺丁醇(Ethambutol),作用机制:乙胺丁醇可渗入分枝杆菌体内干扰RNA 的合成从而抑制细菌的繁殖和抑制但是作用机制尚未完全阐明。,特点,乙胺丁醇对结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌中的堪萨斯和鸟分枝杆菌有抑菌作用,在pH 中性环境中作用最强。乙胺丁醇为抑菌药,仅对生长繁殖期的结核分枝杆菌有作用,其对结核分枝杆菌细胞壁的破壁作用有效地促进了其他药物进入细菌体内的速度,提升了胞内药物浓度,与其他一线抗结核药物有协同作用,且可延缓其他药物耐药性的产生;对静止期细菌几乎无影响。乙胺丁醇在试管内耐药性出
11、现较慢,临床应用3 4 个月可出现耐药。迄今未发现乙胺丁醇与其他抗结核药物有交叉耐药性。,用法及用量,(1)每日用药:成人每日75 11 0 g(15 20 mg/kg),儿童 每日 15 mg/kg,可与异烟肼、利福平同时顿服。(2)隔日用药:成人体质量50 kg,11 25 g。,不良反应,(1)主要不良反应是视神经毒性,早期表现为视力模糊、眼球胀满感、异物感、流泪、羞明等。严重者可出现视力减退、视野缺损、辨色力减弱,也有引起失明,视神经毒性与剂量呈正相关。(2)一般口服常用量(每日15 mg/kg)的不良反应较少且轻微,除视神经损害外的其他不良反应有过敏、瘙痒、皮疹、头痛、眩晕、关节痛、
12、胃肠反应、全身不适、精神反应、肝功异常和粒细胞减少等。,注意事项,(1)乙胺丁醇不宜用于小儿,婴幼儿禁用。(2)有痛风、视神经炎、不能准确表达症状者慎用。(3)肾功能减退时排泄减少,可引发蓄积中毒,故肾功能减退者慎用。(4)治疗期间,应注意检查,视野、视力、红绿鉴别力等。,利福平(Rifampicin),作用机制：利福平与依赖于DNA 的RNA 多聚酶的B亚单位牢固结合,抑制细菌RNA的合成,防止该酶与DNA 连接,从而阻断RNA 转录过程。,特点,利福平为脂溶性,故易进入细胞内杀灭其中的敏感细菌,对革兰阳性、阴性菌和结核分枝杆菌等均有抗菌活性。利福平单独用于治疗结核病时可能迅速产生细菌耐药性
13、,故必须与其他抗结核药合用。,用法及用量,(1)每日用药:成人每日810 mg/kg。体质量50 kg,600 mg/d。儿童每日10 20 mg/kg。空腹顿服。(2)隔日用药:成人每日600 mg。,不良反应,(1)患者可出现转氨酶升高、黄疸和肝肿大等,其转氨酶多表现为一过性无症状的升高,在治疗过程中可自行恢复。老年人、嗜酒、营养不良者和原有肝胆疾病患者易发生肝脏损害。利福平与异烟肼并用可增加肝毒性。(2)消化道不良反应常见上腹不适、厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻或便秘等,轻者不影响继续用药。,(3)精神系统障碍:可出现头痛、嗜睡、眩晕、疲乏、肢体麻木、视力障碍和共济失调等症状。(4)过敏反
14、应:如药热、皮疹、荨麻疹、嗜酸粒细胞增多、白细胞及血小板减少、凝血酶原减少、溶血、发绀、急性肾功能衰竭等。,注意事项,(1)孕妇、酒精中毒和肝功能损害者慎用。注意利福平的肝酶诱导作用。(2)利福平用于间歇疗法时,最高剂量不宜超过0.6 g。,利福喷丁(Rifapent ine),作用机理:利福喷丁作用机制同利福平。特点:(1)利福喷丁体内外抗菌活性强于利福平,而且有长效作用,更适合在医务人员直接观察下的间歇短程化疗。体内抗结核实验表明,给小鼠一次灌胃利福喷丁10 mg/kg,其体内抗结核活性可达4 5 d,而利福平不足1 d。以相同剂量利福喷丁每周1 次用药,可获得利福平每周6 次用药相似的疗
15、效。单独使用多产生耐药性。(2)利福喷丁与利福平呈交叉耐药。,用法、用量及注意事项,600mg 或450mg 每周12 次。顿服。儿童口服量酌减。注意事项 同利福平 不良反应同利福平,但较轻微。注意事项 同利福平。,利福布汀(Rifabut in),作用机制：主要是抑制DNA 依赖性RN A 多聚酶,但作用机制尚不完全明确。特点：利福布汀是由利福霉素衍生而来的半合成的抗生素,具有高亲脂性,因此分布广泛,在组织细胞内易吸收。,用法及用量及不良反应,推荐剂量为 300 mg,1 次/d。不良反应：(1)皮疹、胃肠道反应、中性粒细胞减少,偶尔出现血小板机能不全。(2)发生率小于1%的不良反应包括流感
16、样综合征、肝炎、溶血、关节痛、骨髓炎、呼吸困难。(3)尚不能完全确立的不良反应包括惊厥、麻木、失语、非特异性T 波改变。,注意事项,(1)H IV/AIDS 合并活动性结核患者在没有其他抗结核药物联合治疗的情况下,利福布汀不能用于预防MAC(鸟胞分枝杆菌复合群),易导致结核分枝杆菌对利福布汀和利福平产生耐药。(2)因在动物实验中利福布汀对胎儿骨骼生长有影响,故妊娠妇女只有在利大于弊是方可使用。(3)老年人、合并严重肾功能损害者用药时,注意调整剂量。,利福平、利福喷丁和利福布汀这3 种药物具有高度的交叉耐药性,但有研究表明利福喷丁和利福布汀对利福平低耐菌株仍保留一定的杀菌活性,尤以利福布汀的效果
17、更为显著。基于抗结核药物和抗病毒药物间的相互影响,在耐药结核病合并艾滋病的情况下,宜选用利福布汀。利福平耐药后的稳定性较强,不宜考虑再用。,注射用抗结核药物,链霉素(St reptomy cin)作用机制：链霉素主要作用于结核分枝杆菌的核糖体,诱导遗传密码的错读,抑制信使RNA 转译,干扰转译过程中的校对,从而抑制蛋白质合成。,特点,链霉素属氨基糖苷类抗生素,为半效杀菌药,对多种革兰阴性杆菌及葡萄球菌的某些菌株有效,对结核分枝杆菌的作用最为突出,呈强抑菌作用,高浓度有杀菌作用。碱性环境可增强其抗菌作用。在抗结核注射剂中链霉素抗结核活性最强。单用链霉素可迅速发生耐药,耐药菌的毒力不减,耐药稳定性
18、强,而且可产生链霉素依赖菌。故耐药后一般不考虑再用。,用法及用量,一般采用肌内注射。(1)每日用药:成人每日01 75 g,儿童每日20 30 mg/kg,肌内注射,最大剂量每日不超过01 75 g。(2)隔日治疗:成人每日01 75 11 0 g,肌内注射。,不良反应,(1)常见的不良反应有口唇麻木,肌肉抽搐,注射后不久即可出现。此反应与药品所含杂质如甲醛链霉胍和甲醛链霉素等有关。(2)对第八对脑神经的损害是链霉素的严重不良反应,主要引起前庭功能障碍,如眩晕、恶心、呕吐、共济失调、步履蹒跚;其次是耳蜗损害,可出现耳鸣、耳聋,此毒性常为永久性损伤。出现此类症状应立即停药。,(3)肾毒性一般为轻
19、度损害,多见管型尿和蛋白尿,血尿素氮、肌酐升高。严重者则必须停药。(4)可出现皮疹、发热、关节痛等过敏反应,应停药,以免引起更严重毒性反应。过敏性休克大多于注射后1 2 min 或10 min 之内出现,表现为突然发作的呼吸困难、面色先苍白后青紫、昏迷、抽搐、口吐白沫、大小便失禁等,严重者可致死。过敏性休克比青霉素发生率低,一旦发生则死亡率高。,注意事项,(1)链霉素与阿米卡星和卷曲霉素具单向交叉耐药性,对阿米卡星或卷曲霉素耐药时使用链霉素无效。(2)老年人应减量。儿童慎用,孕妇禁用,病情特别需要时,可采用间歇应用,1周2 3 次。(3)链霉素与其他氨基糖苷类同用或先后连续局部或全身应用,可增
20、加耳毒性、肾毒性以及神经肌肉阻滞作用的可能性。,卡那霉素(Kanamy cin),作用机制：卡那霉素通过干扰蛋白质的合成阻止细菌生长。特点：卡那霉素对结核分枝杆菌有杀菌作用,且对耐链霉素的结核分枝杆菌仍然敏感,主要用于对卡那霉素仍敏感的复治、耐药病例的治疗。用于抗结核治疗时,需与其他抗结核药配伍。,用法及用量,(1)成人常规用量0.75 g,肌内注射,1 次/d,每日剂量不能超过15 mg/kg。(2)老年患者用量酌减,0.5 g,1 次/d,或0.75 g,肌内注射,隔日1 次。(3)儿童每日用量7 mg/kg。需深部肌内注射。,不良反应,(1)听力减退、耳鸣或耳部饱满感等耳毒性,血尿、排尿
21、次数减少或尿量减少、食欲减退和极度口渴等肾毒性,及步履不稳、眩晕(耳毒性:影响前庭)、恶心或呕吐(耳毒性:影响前庭,肾毒性)发生率较高。(2)呼吸困难、嗜睡或软弱发生率较少。,注意事项,(1)不可用于听神经障碍及肾功能不良者。禁止与强利尿剂并用,禁止做胸腔、腹腔注射,避免呼吸抑制。(2)禁用于氨基糖苷类药过敏者。(3)由于与链霉素等氨基糖苷类药有单向交叉耐药,故需注意临床用药顺序。链霉素耐药时再考虑采用卡那霉素。(4)使用卡那霉素需注意定期做尿常规和肾功能检测。(5)停药后发生听力减退、耳鸣或耳部饱满感,提示可能为耳毒性,必须引起注意。,阿米卡星(A mikacin),作用机制：阿米卡星通过干
22、扰蛋白质的合成阻止细菌生长。特点：阿米卡星为氨基糖苷类广谱抗生素,具有较强的抗结核作用,治疗各类型结核病,主要用于链霉素耐药者。阿米卡星和卡那霉素的作用相似,两者具有完全交叉耐药性,但前者对结核分枝杆菌的杀菌活性更高,而不良反应低于后者。因此,在耐链霉素者中提倡选用阿米卡星,而非卡那霉素。,用法及用量,(1)常规用量400 mg,肌内注射或400 mg 溶于生理盐水100 ml,静脉滴注。1次/d,老年人酌减。(2)儿童每日用量:4 8 mg/kg。需深部肌内注射,或静脉滴注。不良反应 同链霉素。,注意事项,(1)因与卡那霉素有交叉耐药,故不可用于卡那霉素耐药病例。(2)不宜用于孕妇及肾功能不
23、良者。(3)慎用或禁用于肾功能减退、脱水、使用强利尿剂者,特别是老年患者。(4)阿米卡星禁止静脉推注。(5)注意定期复查肾功能。(6)阿米卡星干扰正常菌群,长期应用可导致非敏感菌过度生长。,卷曲霉素(Capreomycin),作用机制：卷曲霉素对结核分枝杆菌具有杀菌作用,机制尚不明确。特点：属多肽类药物,对结核分枝杆菌具有杀菌作用,适用于复治、耐药结核病治疗。对耐链霉素、卡那霉素或阿米卡星的结核分枝杆菌仍然敏感或部分敏感,是治疗耐多药结核病的重要药物之一。与卡那霉素有单向交叉耐药。,用法、用量及不良反应,每日用量750 1 000 mg,肌内注射。需深部肌内注射,有条件的患者可予以静脉滴注。不
24、良反应：(1)血尿、尿量或排尿次数显著增加或减少,食欲减退或极度口渴发生率相对较多。(2)过敏反应、耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞等发生率较少。,注意事项,(1)用药期间应进行电解质、肾功能和尿常规检查;有电解质紊乱的患者,需在电解质获得纠正后使用。(2)必须与其他抗结核药联合应用。(3)用药期间严密观察头晕、耳鸣、听力减退等反应。(4)卷曲霉素与阿片类镇痛药并用,有抑制呼吸的作用。(5)与抗真菌药、万古霉素、杆菌肽和抗癌药并用,可增加肾毒性和耳毒性。(6)禁止应用于有听力障碍或肾功能障碍、重症肌无力和帕金森综合征患者。禁用于妊娠和哺乳期妇女及对卷曲霉素过敏者。,氟喹诺酮类药物,种类:目前常用的
25、氟喹诺酮类药物药品包括氧氟沙星(o flo xacin,Ofx),左氧氟沙星(levoflox acin,Lfx),莫西沙星(mox if lox acin,Mfx),加替沙星(gat iflo xacin,Gfx)。,作用机制,氟喹诺酮类药品对结核分枝杆菌具有不同程度的杀菌活性,主要通过作用于结核分枝杆菌脱氧核糖核酸(DNA)旋转酶(拓扑异构酶),阻止DNA 的复制、转录而杀菌。,特点,本类药物适用于各类型复治、耐药结核病的治疗。对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度,加替沙星和莫西沙星(MIC90 01 25 Lg/ml)优于左氧氟沙星(MIC 01 5 Lg/ml)、氧氟沙星(MIC 11 0 L
26、g/ml)和环丙沙星(MIC 11 0 Lg/ml),其抗菌活性是左氧氟沙星的2 倍,氧氟沙星的4 倍。当2 倍于最低抑菌浓度时即为最低杀菌浓度(MBC),在巨噬细胞中司帕沙星和莫西沙星(MBC 01 5 Lg/ml),明显强于左氧氟沙星(MBC 2 Lg/ml)和氧氟沙星(MBC4 Lg/ml)。氟喹诺酮类药品(FQ)与现有其他抗结核药无交叉耐药性。,用法及用量,口服或静脉注射。(1)氧氟沙星每日600 800 mg,左氧氟沙星每日400 600 mg,加替沙星每日400mg,莫西沙星每日400 mg,1 次或分次口服,因该类药物属于浓度依赖型,以1次顿服为佳。(2)静脉滴注剂量,同口服量。
27、21 41 5,不良反应,(1)胃肠道反应:恶心、呕吐、不适、疼痛等。(2)中枢神经系统反应:头痛、头晕和睡眠不良等,并可致精神症状。(3)其他:光敏反应、关节(肌腱)损害、结晶尿、肝损害、心脏毒性和干扰糖代谢等。,注意事项,1、需与其他抗结核药联合应用,并可产生相加效应。2、18 岁以下青少年和儿童慎用。3、有精神病史、癫痫病史者以及孕妇慎用或禁用。4、应用氟喹诺酮类药物时,注意不与含铝、镁、铁、锌、钙制剂同服,防止干扰喹诺酮吸收。,5、与其他抗结核药品联合应用时,需注意中枢神经系统、造血系统、肌肉骨骼和肝肾功能的损害,以及出现过敏反应和光敏反应。6、用药后避免日光照射。可涂抹防晒霜预防光敏
28、毒性。7、禁用于对任何喹诺酮药品过敏者。喹诺酮可引起过敏性休克、喉头水肿等严重过敏反应。,8、肾功能障碍者慎用,老年患者应用此药需检测肾功能。哺乳期妇女应用此药需暂停授乳。9、应用氟喹诺酮类药物主要是加替沙星可引起血糖波动,需注意调节降糖药用量。10、碱性药(碳酸氢钠、氢氧化铝、胃得乐、西咪替丁、碳酸钙)和抗胆碱药(阿托品、东莨菪碱、颠茄)可减少氟喹诺酮类药物的吸收,避免长期并用。,11、禁止非甾体消炎镇痛药(阿司匹林、丁苯羟酸、双氯芬酸)与喹诺酮并用,防止加剧中枢神经系统毒性反应和诱发癫痫发作。12、同时应用茶碱和咖啡因等药时,喹诺酮干扰细胞色素P450 系统而减少茶碱在体内的消除,故需注意
29、调整剂量或进行血药浓度监测,预防茶碱中毒。,国内外多项研究已经肯定了氟喹诺酮类药物的抗结核作用,而且在巨噬细胞中与吡嗪酰胺有协同作用。在耐药结核病的化疗中,其抗结核作用强弱依次为:莫西沙星 左氧氟沙星 氧氟沙星。加替沙星可获得与莫西沙星相似的效果,但由于加替沙星对糖代谢影响较大,已将其从常规抗结核药物除去。考虑到这类药物间的交叉耐药性,只要条件许可,仍推荐使用高一级的氟喹诺酮类药物,以确保其发挥最佳效果并使耐本类药物的几率降至最低。,近年来由于氟喹诺酮类药物的滥用,结核分枝杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药发生频率越来越高,明显影响了氟喹诺酮类药物的治疗效果,应引起重视。近期的国内外研究结果提示高代氟
30、喹诺酮类药物对低代氟喹诺酮类药物耐药菌仍有一定的抗菌活性,因此在怀疑或药敏试验证实低代氟喹诺酮类药物耐药时,仍可考虑使用高代氟喹诺酮类药物,但此时不应将其视为耐药结核病化疗中的核心药物。,二线抗结核药物,丙硫异烟胺(Prot ionamid)作用机制：丙硫异烟胺主要通过阻碍结核分枝杆菌细胞壁的合成而抑菌。特点：丙硫异烟胺是异烟酸的衍生物,对结核分枝杆菌有抑菌作用,对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC)为01 6Lg/ml,能抑制异烟肼在肝内的乙酰化,增加异烟肼的抗结核作用。,治疗各类型的结核病,需与其他抗结核药联合应用;适用于复治、耐药结核病或用于不能使用其他药治疗者;适用于非结核分枝杆菌病的
31、治疗。用法及用量：不适宜间歇用药。(1)成人每日用量：600 mg,可从小剂量(200 mg/d)开始。(2)儿童每日用量:10 20 mg/kg,分3 次口服。,不良反应,(1)精神忧郁(中枢神经系统毒性)发生率较高。(2)步态不稳或麻木、针刺感、烧灼感、手足疼痛(周围神经炎)、精神错乱或其他精神改变(中枢神经系统毒性)、巩膜或皮肤黄染(黄疸、肝炎)发生率较少。(3)视力模糊或视力减退、合并或不合并眼痛(视神经炎)、月经失调或怕冷、性欲减退(男子)、皮肤干而粗糙、甲状腺功能减退、关节疼痛、僵直肿胀发生率极少。,(4)如持续发生以下情况应予注意:腹泻、唾液增多、流口水、食欲减退、口中金属味、恶
32、心、口痛、胃痛、胃部不适、呕吐(胃肠道紊乱、中枢神经系统毒性)、眩晕(包括从卧位或坐位起身时)、嗜睡和软弱(中枢神经系统毒性)。,注意事项,(1)慢性肝病患者、精神病患者和孕妇禁用。(2)因胃肠反应不能接受者,可酌情减量,或从小剂量开始,逐步递增用量。同时采用抗酸药、解痉药等可减轻胃肠反应。(3)丙硫异烟胺亦引起烟酰胺的代谢紊乱,部分患者宜适当补充B 族维生素,尤其补充维生素B6、维生素B2。,(4)需定期检查肝功能,营养不良者、糖尿病患者和酗酒者需适当缩短检查周期。(5)长期服药者不宜长时间在阳光下曝晒,避免发生光敏反应。丙硫异烟胺(或乙硫异烟胺)一旦耐药则不易恢复敏感性,停药后亦是如此。丙
33、硫异烟胺(或乙硫异烟胺)宜从小剂量(200 mg)开始使用,3 5 d 后逐渐加大至足量,对氨基水杨酸(Aminosalicylate),作用机制：对氨基水杨酸的结构类似对氨基苯甲酸,通过对结核分枝杆菌叶酸合成的竞争性抑制作用而抑制结核分枝杆菌的生长繁殖。,特点,对氨基水杨酸对结核分枝杆菌有抑菌作用,与异烟肼、链霉素联合应用可加强后两者的抗结核作用;必须与其他抗结核药品配伍应用,与杀菌药联合有延缓耐药产生的作用,适用于复治、耐药结核病。,用法及用量,一般不适宜间歇用药。(1)成人每日用量,片剂8 g,分3 次服用。颗粒剂8 g,分2 次服用。粉针剂4 8 g 用生理盐水或5%葡萄糖液稀释成3%
34、4%浓度,避光下滴注2 3 h 完成,需新鲜配置并避光保存,药液变色后不能使用,以避免分解成间位氨基酸引起溶血。静脉滴注时应在避光下进行。(2)儿童每日用量:200 300 mg/kg体质量,分3 次口服。,不良反应,(1)胃肠道症状:食欲不振、恶心、呕吐、胃烧灼感、腹上区疼痛、腹胀及腹泻,甚至可致溃疡和出血,饭后服药可减轻反应。(2)肝脏损害:转氨酶升高、胆汁淤滞,出现黄疸等。(3)过敏反应:皮肤瘙痒、皮疹、剥脱性皮炎、药热及嗜酸粒细胞升高等,应立即停药。(4)肾脏刺激症状:如结晶尿、蛋白尿、管型尿和血尿等。(5)罕见不良反应:长期用药,偶可引起甲状腺肿大或黏液性水肿;大剂量能抑制凝血酶原的
35、生成,使凝血时间延长。,注意事项,(1)需与异烟肼和链霉素等其他抗结核药品配伍应用。(2)使用对氨基水杨酸需定期进行肝、肾功能检查;对氨基水杨酸偶可引起低血钾、低血钙、白细胞和粒细胞减少,需定期做血常规和电解质检查。(3)静脉滴注对氨基水杨酸,其药液需新鲜配置并避光保存,变色后不能使用。(4)对氨基水杨酸可干扰利福平的吸收,与之联用时2 者给药时间宜相隔6 8 h。本药可降低强心苷的吸收,与之并用时需注意调整后者的剂量。(5)可促使抗凝血药、苯妥英钠作用增强,并用时注意观察有否出血征象。,(6)与阿司匹林并用,加重肠道刺激,严重时可产生溃疡。(7)不宜长期与丙磺舒、氯化铵、维生素C 联合应用。
36、丙磺舒可减慢对氨基水杨酸的排泄,长期服用可提高对氨基水杨酸血浓度,并易引起肝功能损害。氯化铵、维生素C 可酸化尿液,长期联用易造成对氨基水杨酸结晶,引起肾损害。(8)肝、肾功能减退者慎用。(9)发生过敏反应,应立即停药并进行抗过敏治疗。(10)使用口服制剂时建议和酸性饮料一起服用。,对氨基水杨酸的主要应用价值在于不仅自身能抑制结核分枝杆菌,还可以预防耐异烟肼菌群的产生,是异烟肼的有效联用药物。对氨基水杨酸和异烟肼联合应用不但对耐异烟肼菌株可能有效,还可以防止耐药的进一步加剧。用于从未使用过对氨基水杨酸或对其敏感的耐药结核病患者。对氨基水杨酸异烟肼是一种复合制剂,化学名为4-吡啶甲酰肼-4-氨基
37、水杨酸盐,是由异烟肼和对氨基水杨酸组成的分子化合物,对部分耐异烟肼或耐对氨基水杨酸菌株仍敏感。对氨基水杨酸异烟肼多用于难以组成有效方案时。,耐药结核病化疗方案制定原则和药物选择,化疗方案的制定条件1、需要具备有质量保证实验室提供的药物敏感试验的结果和或地区耐药检测资料,作为方案制定和药物选择的依据。2、掌握地区既往用药情况和/或患者既往用药历史,了解既往各种药物应用总量及联合用药的情况,便于选择用药。3、需要充分估计地区不同情况耐药病例的数量和二线药物使用的种类,频度,以便有把握地挑选用于耐药结核病治疗的药物品种。,4、对每一个体必须有一线抗结核药物敏感试验结果,其中异烟肼和利福平的药敏试验结
38、果是最基本的要求,有条件的地区或单位应做二线药物的敏感试验,以确定耐药的种类。5、必需具备提供充足药物的资金和渠道。,化疗方案的设计原则,1、方案中至少选择4 种以上有效的药物组成方案。治疗耐多药结核病药物品种应可达到5 种或以上。应以二线注射剂和氟喹诺酮类药物各1 种为核心,配以2 3 种口服二线药和尚敏感的一线药组成方案。2、未获药敏试验结果前应根据患者的既往用药史,选择未曾应用的或估计敏感药组成方案,待获得药敏试验结果后再以药敏结果为依据调整方案。,3、方案中需包括1 种敏感的注射剂,耐药结核病至少连续应用3 个月,耐多药结核病和广泛耐药结核病分别至少连续应用6 和12 个月。4、在1
39、4 组抗结核药物不足以组成有效的耐药结核病化疗方案时可考虑选择第5 组药物,组成有效方案。5、耐单药和多耐药结核病治疗总疗程9 18个月(注射期3 个月,继续期6 15 个月),耐多药结核病和广泛耐药结核病需24 个月或以上(注射期6 12 个月,继续期18 24 个月)。,6 耐药结核病治疗方案分2 个阶段,第1 阶段为注射期,第2 阶段为非注射期。方案中药物书写以药物字母缩写表示,备选药物放在括号内,药物书写顺序按药效降序排列。字母前数字代表用药的月数,字母下方数字代表每周用药次数。字母下方无数字即表示每日用药。7 全程采用每日用药法,为减少二线口服药的胃肠道反应,提高患者的可接受性,可采
40、用1 d 量分次服用法;长时间使用注射剂或在药物毒性增加的情况下,可考虑采用每周3 次的间歇疗法。8 实施全程督导下化学治疗管理(DOT)。,药物的选择,1、在口服二线药物中以选择对氨基水杨酸为佳,若考虑费用则选择丙硫异烟胺,在可提供环丝氨酸后,亦应选择环丝氨酸。需要采用二种药物联合使用时选择环丝氨酸+丙硫异烟胺,环丝氨酸+对氨基水杨酸;需要采用3 种药物时选择环丝氨酸+对氨基水杨酸+丙硫异烟胺。2、同一类药物不能在同一方案中联合使用,例如注射用抗结核药物、氟喹诺酮类药物等。,3、对利福平耐药的耐单药结核病,耐多药结核病,广泛耐药结核病,原则上不选择利福类药物。在选择氟喹诺酮类药物时原则上首选
41、左氧氟沙星,也可选择氧氟沙星,广泛耐药结核病可选用莫西沙星。由于莫西沙星与左氧氟沙星、氧氟沙星具有不完全的交叉耐药性,而且其最低抑菌浓度比后者低2 4倍,因此、当氧氟沙星或左氧氟沙星耐药时可考虑用莫西沙星替代,但对后者耐药时则不能再使用前者。,4、具有双向交叉耐药的抗结核药物 诸如卡那霉素和阿米卡星、乙硫异烟胺和丙硫异烟胺以及环丝氨酸和特立齐酮,当其中任一药物耐药时,不能再选用同组中的另一药物。5、选择的药物需足量使用,胃肠道反应较大的药物可从低剂量开始采用递增的方法在2 周内达到足量。,6、关于对氨基水杨酸异烟肼的选择应用问题该药是对氨基水杨酸和异烟肼的化合物。有报道提示自20 世纪90 年代该药在我国应用至今,不良反应发生率较低,对低耐异烟肼者以及因异烟肼引发肝功能损害者具有疗效。鉴于我国口服二线抗结核药物的品种较少,在组成耐药结核病化疗方案有困难时,可考虑应用该药组成方案。,谢谢！,
