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1、原发免疫性血小板减少症诊疗规范2023版原发免疫性血小板减少症(PrimaryimmUnethrombocytopeniaJTP)是一种获得性免疫介导的血小板减少疾病，其外周血小板少于IOOx1091.,没有其他引起血小板减少的明显诱因或基础疾病。ITP是较为常见的出血性疾病，年发病率(510)/10。，发病率男女比例无差别，但育龄期女性发病率高于男性。在成年人，典型病例一般为隐匿发病，病前无明显的病毒感染或其他疾病史,病程为慢性过程。在儿童，一般病程较短,80%的患儿在6个月内自发缓解。【病因与发病机制】ITP的经典发病机制是自身抗体致敏的血小板被单核巨噬细胞系统过度破坏所致,近年来细胞免疫
2、介导的血小板减少亦在ITP的发病中起着重要作用。主要发病机制:患者对自身抗原的免疫失耐受,导致免疫介导的血小板破坏增多和免疫介导的巨核细胞产生血小板的相对不足。大约50%60%的ITP患者血小板表面包被有IgG型自身抗体，可识别血小板表面的一种或多种糖蛋白(GP),包括GPUb/ina、GP1.bIX等。儿童ITP的发病可能与病毒感染密切相关，通常在感染后221天发病。ITP患者自身抗体的产生机制J:抗原递呈细胞(antigen-presentingce1.1.s,APCs)捕获血小板抗原,加工处理成抗原肽并提呈到APCS表面;活化的APCs把抗原肽提呈给CD4H1.A-DR限制性T细胞和CD
3、3CD8T细胞；CD4H1.A-DR限制性T细胞活化,产生细胞因子，刺激B细胞分化产生抗体；APCS和CD4H1.A-DR限制性T细胞，以及CD4H1.A-DR限制性T细胞与B细胞之间的相互作用被CD40、CD154等共刺激因子加强并导致特异性T细胞和B细胞克隆性增生，从而导致最初的免疫反应维持与放大;活动期ITP患者,活化的T淋巴细胞对凋亡的抵抗,从而产生持续的免疫性血小板破坏;B细胞产生血小板特异性抗体，结合了抗体的血小板一方面与脾巨噬细胞表面的Fey受体结合，血小板被吞噬;血小板本身也表达CD154(CD401.)与APCS表面的CD40相互作用，进一步导致自身免疫反应放大。细胞免疫异常
4、在ITP发病中也起着非常重要的作用，ITP患者CD4+T细胞亚群异常，主要表现为Th1.Th2的比率失衡，主要向Th1.亚群分化，能抑制自身反应性T、B细胞的活化和增殖的CD4+CD25+调节性T细胞减少。细胞毒性T细胞(CytotOXiCTCeII,CT1.)介导的针对血小板的细胞毒作用是ITP患者血小板破坏的原因之一,Fas1.、TNF-a与相应受体结合所介导的凋亡途径是CT1.发挥其细胞毒作用的机制之一，另外穿孔素和颗粒酶B途径参与了CT1.对血小板的细胞毒作用。传统的发病机制认为ITP患者骨髓巨核细胞数升高，然而，对ITP患者骨髓形态学的研究发现，多数患者骨髓巨核细胞计数并不增多，形态
5、异常，如胞质空泡增多、颗粒减少、细胞膜光滑等，且巨核细胞超微结构异常，包括由于线粒体和内质网肿胀形成的胞质内空泡增多以及染色质固缩等。抗血小板抗体可与巨核细胞发生特异性结合，可干扰巨核细胞的成熟、血小板产生及释放。T细胞亦可能介导巨核细胞的增生及凋亡异常。【临床表现】儿童新诊断的ITP发病前13周84%的患者有急性上呼吸道或其他病毒感染史,部分发生在预防接种之后,起病急，血小板显著减少，可有轻度发热、畏寒，突然发生广泛而严重的皮肤黏膜紫瘢，甚至大片瘀斑。黏膜出血多见于鼻腔、齿龈，口腔可有血疱。胃肠道及泌尿道出血并不少见，不到1%的患儿发生颅内出血而危及生命。如患者头痛、呕吐，则要警惕颅内出血的
6、可能。80%以上的患者可自行缓解，少数可迁延转为慢性。ITP患者的出血表现在一定程度上与血小板计数有关，血小板数在(2050)X1091.之间轻度外伤即可引起出血，少数为自发性出血，如瘀斑、瘀点等，血小板数V20x1091.有严重出血的危险。皮肤紫瘢、瘀斑、瘀点多见，静脉穿刺点周围可见瘀斑，一般无皮下或关节血肿。可有鼻、牙龈及口腔黏膜出血，口腔血疱见于严重血小板减少，女性月经过多有时是唯一症状，泌尿道及胃肠道出血分别表现为血尿及黑粪，呕血少见。体格检查除出血体征外,脾通常不大。【实验室检查】(一)外周血细胞计数ITP的特点是外周血只有血小板减少而其他各系血细胞都在正常范围。部分患者由于失血导致
7、缺铁，可有贫血存在。单纯ITP网织红细胞计数基本正常。(一)外周血涂片由于EDTA依赖性血小板凝集而导致的假性血小板减少需排除；出现破碎红细胞应除外血栓性血小板减少性紫瘢(thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP)和溶血尿毒综合征(hemo1.yticUrerniCSyndrome,HUS);过多出现的巨血小板或微小血小板需考虑遗传性血小板减少症。()骨髓检查ITP骨髓呈增生象，巨核细胞数可正常或增多，有成熟障碍，产血小板的巨核细胞数明显减少。(四)HIV.HBV和丙型肝炎病毒(HCV)检测对疑似ITP的成人患者均应进行H1.V、HBV和HCV检查,HIV及H
8、CV感染引起的血小板减少在临床上有时很难与原发性ITP患者相鉴别。(五)免疫球蛋白定量血清IgGJgAJgM水平要求常规测定。低水平的免疫球蛋白常提示常见变异型免疫缺陷病(commonvaviab1.eimmunodeficiencydisease,CVID)或选择性IgA缺陷。但应注意，应用免疫抑制剂治疗的ITP可与CV1.D混淆。()其他实验室检查抗GPHb/Dia、GPIb/IX等抗血小板自身抗体的测定有助于鉴别免疫性和非免疫性血小板减少，目前采用MAP1.A法检测。贫血伴有网织红细胞计数升高时应做直接抗人球蛋白试验(DAT)OrrP患者通常血清血小板生成素(TPO)水平正常，网织血小板
9、计数增加。儿童ITP患者抗核抗体(ANA)阳性可能预示为慢性。甲状腺功能测定对鉴别患者是否出现临床甲状腺疾病有意义。微小病毒、EB病毒和巨细胞病毒(CMV)检查，血清学或“C呼气试验可确定是否存在幽门螺杆菌(HP)感染。【诊断与鉴别诊断】(-)目前ITP的诊断仍是临床排除性诊断根据病史，家族史，皮肤、黏膜出血症状，其诊断要点如下:至少2次检查血小板计数减少,血细胞形态无异常;脾一般不大;骨髓中巨核细胞数正常或增多，伴有成熟障碍;须排除其他继发性血小板减少症。由药物引起的血小板减少应仔细询问服药史;先天性血小板减少性紫瘢与本病相似,应调查家族史，必要时检查其他家庭成员加以区别;结缔组织疾病早期的
10、表现可能仅有血小板减少,对血小板减少患者应进行相关实验室检查;伴有血栓形成者注意抗磷脂综合征,应询问流产史及检测抗磷脂抗体加以鉴别;伴有溶血性贫血者应考虑为EVanS综合征;伴有中度以上脾大者应考虑脾功能亢进，除血小板减少外还有白细胞减少及贫血;血涂片中出现红细胞碎片提示血小板减少可能与血栓性微血管病有关;D1.C患者有多项血功能检查异常；获得性单纯无/低巨核细胞性血小板减少症患者可仅表现为血小板减少,但其骨髓中巨核细胞缺如或减少；白血病、淋巴系统增殖性疾病、骨髓瘤及骨髓增生异常综合征(MDS)等均可有血小板减少,骨髓检查可资鉴别；H1.V感染者可通过检测H1.V抗体及CD4+细胞数值下降等加
11、以鉴别;对HP感染阳性者予以抗HP治疗,若治疗有效者血小板计数上升则为HP所致的继发性ITP；TPO有助于鉴别ITP与不典型再生障碍性贫血(AA)或低增生性MDSo(-)按疾病发生的时间及其治疗情况分期1 .新诊断的ITP指确诊后3个月以内的ITP患者。2 .持续性ITP指确诊后312个月血小板持续减少的ITP患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。3 .慢性ITP指血小板减少持续超过12个月的ITP患者。4 .重症ITP指P1.TV1.OX1.O9/1.,且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生新的出血症状，且需要采用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂
12、量。【治疗】ITP的治疗应个体化。一般说来血小板计数30x1.()91.,无出血倾向者可予观察并定期检查;血小板计数介于(20-30)Xk1.之间，则要视患者临床表现、出血程度及风险而定；血小板V20X109/1.者通常应予治疗。出血倾向严重的患者应卧床休息，避免外伤,避免服用影响血小板功能的药物。本病治疗的目的是控制出血症状,减少血小板的破坏,提升血小板到安全水平，提高患者生活质量。(-)ITP的初始治疗1 .肾上腺糖皮质激素治疗糖皮质激素是标准的初治治疗,但应注意其副作用。短程大剂量地塞米松治疗方法为40mg心共4天,若在6个月内血小板计数再次降至20X109/1.以下，则可重复一次，然后
13、泼尼松15mgd维持，并渐减量。泼尼松常用起始剂量为1.mg(kgd),有反应的患者一周内血小板开始上升,24周内达峰值，稳定后逐渐减量,6-8周减停。治疗4周后血小板仍低于30X109/1.且增加不到基础值的两倍者，表明激素无效。2 .大剂量丙种球蛋白(IV1.G)IV1.G通过封闭单核巨噬细胞上的FC受体,抑制抗体与血小板的结合。剂量为4001000mg(kgd),静脉滴注,25天。3 .抗Rh(D)免疫球蛋白(anti-D)适用于Rh(D)阳性，非脾切除术ITP患者。有自身免疫性溶血性贫血患者应避免使用，因为其可加重溶血。Ami-D为混合性的生物血制品，这种产品须慎重使用。(一)急诊治疗
14、对于出血风险高或需要急诊手术的血小板减少患者需要立即升高血小板。糖皮质激素加IV1.G作为推荐疗法,其他快速有效的治疗包括血小板输注。应用抗纤溶药物氨甲环酸1g,3次/d或氨基己酸1.4g,每4-6小时1次,最大剂量24gd,可阻止严重血小板减少患者的反复出血。(三)ITP的二线治疗1.TPO或TPO受体激动剂主要包括重组人促血小板生成素(thrombopoietin,TPO),以及TPo受体激动剂艾曲波帕(e1.-trombopag)和罗米司亭(romip1.ostim),刺激血小板生成。艾曲波帕是一种口服的非肽类TPO受体激动剂，每日给予2575mg;罗米司亭IoAgzkg每周1次皮下注射
15、。2 .利妥昔单抗375mm2,gIOOmg,每周1次，共4次,一般在注射后48周内起效。3 .脾切除是治疗本病有效的方法之一。作用机制是减少血小板抗体生成，消除血小板破坏的场所。切除指征:经糖皮质激素和其他内科治疗无效，病程超过12个月以上者;激素治疗虽然有效,但对激素产生依赖,停药或减量后复发;激素治疗有禁忌证;有颅内出血倾向,经内科治疗无效者。手术相对禁忌证有:ITP首次发作;患有心脏病等严重疾病,不能耐受手术；妊娠妇女患ITP;儿童患者,尤其是5岁以下患儿切牌后可发生难以控制的感染。有条件者术前可用放射性核素示踪方法了解血小板破坏的主要场所是否在脾。切脾有效者术后出血迅速停止，术后24
16、-48小时内血小板上升，10天左右达富峰，70%-90%的患者可获得明显疗效,其中约60%的患者获得持续完全缓解。术前、术中认真检查有无副脾，切脾无效或复发时可再用激素治疗。4 .可供选择的二线治疗药物硫哩瞟吟1.-3mg(kg-d)；环抱素A35mg(kg-d),分两次口服，血药浓度控制在IoO-200ngm1.,用药期间监测肝肾功能;达那睦口服10-15nig(kgd),反应率为60%-67%；吗替麦考酚酯(霉酚酸酯,MMF)是一种抗增生性免疫抑制剂,MMF治疗需逐渐增加剂量(250mgd逐渐增加到1OoOmg/d,2次/周，至少34周)；长春新碱总剂量6mg,每周注射1.2mg洪4次。(
17、四)其他治疗有临床试验证据的三线的治疗方案包括:全反式维A酸(ATRA)联合达那哩:ATRA20mgd(分2次口服)，达那睦400mgd(分2次口服)；地西他滨：3.5mg(m2-d),3天，静脉滴注，间隔3周后再次给药，共36个周期，治疗3个周期无效患者应停用。(五)一线和二线治疗失败ITP患者的治疗大约20%的患者在应用一线和二线治疗或行脾切除术后不能达到可以止血的血小板数量，另外0%-20%对脾切除术有效的患者最终复发。慢性难治性ITP可以选择环磷酰胺、联合化疗、吗替麦考酚酯及干细胞移植等治疗。脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂福他替尼(fostamatinib)被美国FDA批准可用于难治性成人慢性免疫性血小板减少症的治疗。阿仑珠单抗(CamPath-IH)可作为严重的难治性ITP选择性治疗的一种方式。阿伐曲泊帕(avatrombOPag)是一种口服TPO受体激动剂,可用于治疗血小板减少症。自体或异体造血干细胞移植(hematopoieticstemce1.1.transp1.antation,HSCT)只被应用于严重的慢性难治性ITP且其他治疗方式无效的患者。推荐阅读中华医学会血液学分会血栓与止血学组.成人原发免疫性血小板减少症诊治的中国指南(2020版)J.中华血液学杂志,2020,41(8)=617-623.
