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1、,肾性骨病的诊治与进展,概述MBD-肾性骨病发病机制MBD-肾性骨病的临床表现MBD-肾性骨病的诊治结语,凡有以下一种或数种表现者，均可诊为CKD-MBD CKD病人血清钙、磷、PTH、VIT D代谢异常；骨的转化、矿化、体积、线性生长/强度异常；血管或其它软组织钙化-KDIGO Guideline for CKD-MBD,2009,慢性肾病-矿物质与骨代谢紊乱-CKD-MBD 的“新定义”,肾性骨营养不良的概念,慢性肾病患者常存在钙、磷、PTH、VitD代谢异常；由上述因素引起的骨重塑异常，即肾性骨营养不良（Renal Osteodystrophy,ROD)广义：包括.尿毒症骨病（尿毒症性骨
2、营养不良）.非尿毒症性肾性骨病（如肾小管酸中毒伴发的骨病）狭义：指尿毒症骨病（尿毒症性骨营养不良）,对 肾性骨病 认识的历史,1940s：“肾脏病可引起肾性骨营养不良”，“此种骨病对普通维生素D的作用反应极差”-刘士豪，朱宪彝。Medicine 1943；2：103-1611950s：“抗维生素D佝偻病”1970s：“维生素D是调节钙代谢的主要激素之一”，“活性维生素D3缺乏是肾性骨病的主要原因之一”1980s：“1,25(OH)2D3是对PTH进行负反馈调节的主要因素之一”活性维生素D3应用于临床1990s：活性维生素D3治疗肾性骨病的进展(包括冲击治疗)磷对PTH的直接负反馈调节作用,对
3、肾性骨病 认识的历史,2000以来：钙敏感受体及其激动剂；磷对血管钙化的作用“抗钙化蛋白”的作用；FGF23对骨代谢的作用Kloth基因的作用 2005：KDIGO推荐用肾性骨营养不良(Renal Osteodystrophy,ROD)和CKD矿物质和骨代谢紊乱（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKDMBD）对肾性骨病进行定义、评价和分类,衰竭的肾脏与-骨的“对话”,PTH过多,1,25(OH)2D3缺乏,EPO不足,RBC生成不足-贫血,BMP-7缺乏,骨髓,肾性骨病,肾功能衰竭,CKD矿物质紊乱与骨病（CKD-MBD）,钙,
4、Kidney Disease,多系统毒性,骨病,PTH,PTH,维生素D,磷,FGF23,Goodman WG.Semin Dial.2004;17:209-216.Moe S,et al.Kidney Int.2006;69:1945-1953.Picton ML,et al.Kidney Int.2000;58:1440-1449.Pavlovic D,et al.Sci World J.2006;6:1599-1608.Urena Torres P,et al.Kidney Int.2008;73:102-107.N ENGL J MED 2010;362:1312-1324,血管钙化,
5、Putative Mechanisms Linking Hyperphosphatemia and Cardiovascular Disease,Tonelli M et al.N Engl J Med 2010;362:1312-1324,慢性肾衰负钙平衡的主要原因,1,25(OH)2维生素D3相对或绝对不足(1-羟化酶缺乏所致）钙摄入不足 高磷血症 肠道吸收障碍 代谢性酸中毒 其它：铝中毒,“好人”必不可少的重要营养素“坏人”-高磷血症 CKD病人-尿毒症毒素（甲旁亢，血管钙化）普通人群血管内皮毒素（致血管钙化）,磷的“身份”,in the Framingham Offspring coh
6、ort there was an increase in the composite cardiovascular outcome of 31%for each 1mg/dl(0.32mM)increment in serum phosphate apparent across the normal range(0.81.5mM).Western normal range does not equate to the optimum range?“正常范围”“最佳水平”phosphate:an endothelial toxin?血管内皮毒素？Are phosphate binders the
7、 new statins?磷结合剂”新的他丁类药物”？Ellam TJ.Atherosclerosis 2012,220:310318,磷的直接毒性血管内皮毒素Direct effects of phosphate:an endothelial toxin?,磷的 新、老毒性,“老毒性”磷潴留抑制肾脏1-羟化酶活性，抑制1,25(OH)2D3合成。减少骨钙释放及降低血钙水平；间接导致PTH分泌增加高磷血症对甲状旁腺具有直接刺激作用：刺激细胞增殖及PTH分泌。“新毒性”高磷血症诱导血管平滑肌细胞表型转化，使其具备成骨细胞的特征，并表达骨桥素、骨钙素等而促进血管钙化。“里程碑”样的意义,高磷与心血
8、管钙化,Arterial Calcification:Intima vs Media,Proudfoot D,et al.Herz.2001;26:245-251.Giachelli CM.J Am Soc Nephrol.2004;15:2959-2964.London GM,et al.Nephrol Dial Transplant.2003;18:1731-1740.Photograph reproduced from Persy V,et al.High-resolution x-ray microtomography is a sensitive method to detect v
9、ascular calcification in living rats with chronic renal failure.Aterioscler Thromb Vasc Biol.2006;26:2110-2116,by permission of Lippincott Williams&Wilkins,CKD Patients Often Exhibit Both Intimal and Medial Calcification,代谢性酸中毒对骨骼的影响,慢性代谢性酸中毒，增加骨中矿物质的丢失 可使羟磷灰石、钠、钾盐含量净减少导致骨细胞功能发生改变，抑制成骨细胞基因的表达，增强破骨细胞
10、活性抑制生长激素轴（IGF-I 轴）对骨生长及结构的营养作用 抑制近曲小管1,25(OH)2D3合成，抑制饮食中钙的吸收改变血中离子钙、PTH、1,25(OH)2D3的稳态平衡，使骨的溶解加剧,肾性骨营养不良的分类 Classification of Renal Osteodystrophy,Adapted by permission from Macmillan Publishers Ltd:Kidney International.Moe S,et al.Kidney Int.2006;69:1945-1953.Copyright 2006.,Turnover 周转 Mineralizat
11、ion矿化Volume 容量,Turnover 周转,Normal,Abnormal,Low,High,Mineralization矿化,High,Low,Volume容量,CRF继发性甲旁亢的主要表现,纤维性骨炎；骨硬化 软组织钙化：皮肤坏死或溃疡、肌腱断裂、角膜溃疡 关节炎或关节周围炎 重要器官损害：心、肺、肾、脑等 损害 心血管钙化 对代谢的影响：蛋白质、脂肪、葡萄糖、矿物质,DiffuseHyperplasia,Single Nodule,Nodular,EarlyNodularity,Pattern of Parathyroid Hyperplasia in Renal Hyperp
12、arathyroidism,Rodriguez M,et al.Am J Physiol Renal Physiol.2005;288:F253-F264.Ultrasound photographs reproduced with permission from Scientific World Journal.Pavlovic D,et al.Sci World J.2006;6:1599-1608.Copyright 2006.,Normal,Secretory Cells,Gland Volume,重视肾性骨病的早期诊断,ROD是CKD常见的、严重的并发症。在CKD的早期即可发生，透析
13、阶段几乎均存在ROD。当GFR60ml/min，就由发生ROD的基础。防治ROD的理想方法在CKD早期（3期）就开始监测与治疗对每一项病理生理变化都要进行干预。,肾性骨病治疗与预防,钙剂补充磷结合剂应用：钙剂、氢氧化铝，思维拉姆,碳酸镧等活性维生素D：1,25(OH)2D3或1,(OH)D3的应用钙敏感受体激动剂其它药物：降钙素血液净化:进一步改进肾移植甲状旁腺次全切除,肾性骨病及血管钙化治疗方法的比较,肾性骨病及血管钙化治疗方法的比较,控制高磷血症,纠正Ca、P代谢紊乱，控制高磷血症，维持血钙水平正常化是控制SHPT骨病的基础，是控制心血管钙化的基础。优先纠正Ca、P代谢紊乱，再应用活性维生
14、素D制剂,高磷血症的处理,饮食控制；血液净化提高清除效率药物降磷含钙的结合剂树脂类结合剂-思维拉姆碳酸镧含铁结合剂其它,血磷控制的靶目标,限制磷的摄入,600800 mg/d（当GFR 30-40 ml/min时）,蛋白摄入量与磷摄入量的关系,磷摄入量,蛋白摄入量,蛋白摄入量与血清磷水平的关系,充分透析,透析清除有限 体内磷仅1%存在于细胞外液中，且部分与蛋白结合，磷从细胞内向细胞外液转运缓慢常规血液透析清除磷的效果每次清除磷 大约为800mg每周清除磷 800mg/4h3/W2400mg/W腹膜透析每天清除磷300-315mg,药物降磷-磷结合剂的应用,含钙的结合剂树脂类结合剂-思维拉姆碳酸
15、镧含铁结合剂其它:含铝，含镁制剂烟酸,烟酰胺,磷结合剂的选择,钙剂大多数非终末期CKD患者的主要选择之一；可作为部分透析患者选择之一（非最佳选择）非钙磷结合剂：透析患者较好的选择之一(树脂,镧,铝等),磷结合剂的应用-钙 盐,1980-90s：碳酸钙、醋酸钙、乳酸钙、枸橼酸钙等 剂量含钙的磷结合剂所提供的元素钙应低于1500mg/d，加上饮食中钙的摄取，元素钙总量不应超过2000mg/d不良反应 高钙血症（Ca10.5mg/dl）发生率高，22%-50%禁忌症：高钙血症或低PTH水平血血钙高于10.5mg/dl 时，应减量或暂停补钙。血,不含钙、铝的磷结合剂盐酸司维拉姆（Sevelamer h
16、ydrochloride，RenaGel）盐酸司维拉姆是一种非吸收性的阳离子聚合物，通过离子交换和氢化结合磷酸根离子，在消化道中结合食物中的磷动物实验资料提示，1g司维拉姆结合80mg磷；用法：每日3次，餐中服用，每次2-4片研究显示，盐酸司维拉姆具有明显降低血磷的作用。,磷结合剂的应用-盐酸司维拉姆,碳酸司维拉姆 全新非金属磷结合剂,唯一被证实可降低心血管死亡风险的磷结合剂显著降低血磷水平，治疗达标率高达71%不引起血钙升高，有效延缓血管钙化进展大型临床研究证实可显著降低心血管死亡风险有效降低LDL-C达31%，总胆固醇达15%不含金属，不吸收无蓄积，长期使用安全性良好,Data on fi
17、le,Genzyme Corporation.Based on data from Chertow GM,Burke SK,Raggi P.Treat to Goal Working Group.Kidney Int.2002;62:245-252;Block GA,Spiegel DM,Ehrlich J,et al.Kidney Int.2005;68:1815-1824.,RIND=Renagel In New Dialysis;TTG=Treat-To-Goal.,司维拉姆治疗持续性血透和新血透患降磷疗效与含钙磷结合剂相当,司维拉姆治疗持续性血透患者不引起血钙升高，可长期维持血钙达标,
18、Chertow GM,Burke SK,Raggi P.Treat to Goal Working Group.Kidney Int.2002;62:245-252;Data on file,Genzyme Corporation.,P=0.002,S vs.C,治疗18个月后，接受含钙磷结合剂治疗患者血管钙化评分上升数值是司维拉姆治疗组的11倍,Block et al,Kidney Int,2005.,司维拉姆治疗新血透患者延缓冠状动脉血管钙化进展优于含钙磷结合剂,Multivariable adjusted(age,race,gender,diabetes,history of ather
19、osclerotic cardiovascular disease,C-reactive protein,albumin,Kt/V,and baseline CAC score)association between phosphate bindertreatment assignment(calcium versus sevelamer)and survival.Multivariableadjusted(age,race,gender,diabetes)association between baseline CAC score and survival.P-value represent
20、s significance across all three groups.,Adjusted survival by phosphate binder assignment,Adjusted survival by baseline CAC score,司维拉姆比含钙磷结合剂更有效降低持续性血透患者的心血管死亡率达12%,生存率,司维拉姆含钙磷结合剂,Panichi et al,J Nephrol,2010.,司维拉姆比含钙磷结合剂更有效降低持续性血透患者的全因死亡率达7%,Panichi et al,J Nephrol,2010.,司维拉姆含钙磷结合剂,Block GA et al.Ki
21、dney Int.2007;71:438-441.,司维拉姆含钙磷结合剂更有效降低新透析患者的全因死亡率,司维拉姆治疗老年持续透析患者比含钙磷结合剂更显著降低全因死亡率达23%,50,Suki et al,Kidney Int,2007.,含镧的磷结合剂：碳酸镧、聚苯乙烯磺酸镧 碳酸镧三价阳离子镧，在pH35时与磷有较强的结合力，在胃、十二指肠、空肠均能与磷结合，形成不溶、不易吸收的镧盐。体内过程在胃肠道几乎无吸收；吸收的镧80经过胆汁排泄，13从肠壁排泄入肠道。肾脏排泄很少。在体内组织中积聚很少。,高血磷症的治疗碳酸镧,高血磷症的治疗 碳酸镧,碳酸镧（Lanthanum Carbonate，
22、FosrenolTM）剂量1500-3000mg/d疗效等同Al(OH)3，优于碳酸钙或RenaGel；多中心前瞻对照研究已证明：有效控制血磷高钙血症发生率低于碳酸钙（6%vs 49%）不良反应：便秘、消化不良-Kidney Int 2003,(Suppl)85:73-78,碳酸镧(FosrenolTM)长期应用的安全性,对先前4个观察了2年的研究中继续服用碳酸镧(FOSRENOL)的93个病人进行了长达6年的观察 结果:2/3的病人服用的剂量是2,250mg或3,000mg/d，血磷和钙磷乘积的减少维持了6年，无新的不良事件的发生，治疗时间延长不良事件发生率无增加。与治疗相关的副作用发生率为
23、25.8%，主要是胃肠道反应。无肝功能变化，也无骨、中枢神经系统副作用的证据-Nephron Clin Pract.2008;110(1):c15-23,Percentage of patients(95%CI)achieving serum phosphorus concentrations 4.6 mg/dl during 8 wk of double-blind treatment with lanthanum carbonate(LC)or placebo.Observed-case and end of treatment(EOT)data are shown.,Lanthanum
24、Carbonate Reduces Phosphorus Burden in Patients with CKD Stages 3 and 4:A Randomized Trial,碳酸镧有效降低血磷水平,Lanthanum Carbonate Reduces Phosphorus Burden in Patients with CKD Stages 3 and 4:A Randomized Trial,Change from baseline in serum phosphorus concentrations during 8 wk of lanthanum carbonate(LC)or
25、 placebo treatment.Data are least squares mean SEM.Observed-case and end-of-treatment(EOT)data are shown,碳酸镧有效降低血磷水平,Change from baseline in intact parathyroid hormone(iPTH)concentrations during 8 wk of lanthanum carbonate(LC)or placebo treatment.Data are least squares mean SEM.Observed-case and end
26、-of-treatment(EOT)data are shown.,碳酸镧有效降低血清iPTH水平,含铁的磷结合剂,含铁的磷结合剂：葡萄聚糖铁麦芽糖铁枸橼酸铁右旋糖酐铁等,柠檬酸铁（Zerenex）3期临床研究,柠檬酸铁（Zerenex，Keryx生物制药公司）第3期研究，多中心，随机，开放试验 该药为三价铁为基础的磷结合剂，初步结果表明可降低血清磷水平，可用于高磷血症的治疗，包括接受透析的终末期肾脏疾病患者 轻度增加血清碳酸氢盐的水平，具有减轻代谢性酸中毒的潜在能力 血清铁蛋白和TSAT水平适度上升的趋势（6克/天及8克/天剂量组），可减少血液透析患者 静脉（IV）补铁的剂量。Zerenex
27、有良好的安全性及耐受性,Vit D 代谢途径,活性维生素D3(及同类物)的比较,生物活性 t1/2 40Ca吸收(与D3比较)(hr)1,25(OH)2D3 200-1000倍 12-16 0.25g(钙三醇）1-(OH)D3 100-500 倍 24-45 0.50g 25(OH)D3 2-5倍 30days 500-1000g,活性维生素D的合理应用,SHPT应早期监测，早期治疗 CKD的不同分期，对PTH有不同的目标范围，要选用不同 的治疗方法。以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标 范围，避免不良反应。,CKD 患者血浆PTH超过目标范围3期 70pg/ml4期
28、110pg/ml5期 200-300pg/ml）治疗前纠正钙、磷水平异常，使 CaXP 55mg2/dl2,活性维生素D的应用适应症,使用方法,小剂量持续疗法：主要适用于CKD3、4期，轻度继发性甲旁亢患者或CKD5期，中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段 用法：0.25ug，每天1次，口服大剂量间歇疗法（冲击疗法）：主要适用于CKD5期，中重度继发性甲旁亢患者，也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者,剂量：iPTH 300600pg/ml 每次 0.51.5g BiwTiw iPTH 300500pg/ml 每次 12g BiwiPTH 6001000pg/ml 每次 14g BiwTiw
29、 iPTH 5001000pg/ml 每次 24g Biw iPTH 1000pg/ml 每次 37g BiwTiw iPTH 1000pg/ml 每次 46g Biw,冲击疗法的应用,活性VitD3 剂量调整,若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25-50%，甚至隔日服用。并根据iPTH水平调整剂量，最终选择最小剂量维持PTH在目标范围如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%。治疗48周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法,原则上应以最小的活性VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，并避免不良反应。,冲击治疗前后甲
30、状旁腺大小的变化,早期监测与治疗普遍缺乏大多在严重ROD、严重SHPT才开始使用活性VitD制剂治疗方法、药物剂量、疗程不统一缺乏严密的监测（尤其是PTH等）血钙、磷及CaXP过高，转移性性钙化发生时有PTH过度抑制，以至ABD发生,因此，必须提出活性维生素D的合理使用,我国目前ROD治疗中的某些不足,活性维生素D的不良反应,PTH过度抑制，骨细胞成长不良，使骨的正常代谢障碍，导致动力缺失性骨病（Adynamic Bone disease，ABD)增加小肠对磷的吸收 抵消了控制高血磷的努力高血钙，以及CaP乘积增高，引起骨外迁移性钙化因此，在活性维生素D治疗中，应严密监测PTH，防止PTH过度
31、抑制以及Ca、P增高的负面后果,增加透析治疗对磷的清除,常规HD，不能有效清除高血磷：HD对P的清除主要发生于HD的前2h左右1次4h的HD清除血P约33mmol/L 1周3次HD清除血P约100mmol/L=3100mg/w 每日摄入P 1200mg，肠道排出P 400mg：每日增加P 800mg，每周增加P 5600mg改进HD生物膜改进透析方式（时间，频度，清除率）改进透析液Ca+浓度,改进透析液Ca 浓度,方法：-低钙透析液之浓度 1.25 mmol/l-碳酸钙的补充：血钙 2.37mmol/l：口服碳酸钙 500mg Bid 血钙 2.37mmol/l：口服碳酸钙 500mg Bid
32、 血透当日再加服 500mg Bid,低钙透析液+口服碳酸钙,注：个体可有差异,适应症：对于伴有高钙或高磷血症 药物规范治疗无效严重的甲旁亢(血iPHT水平持续800-1000 pq/ml)，建议行甲状旁腺切除手术（观点）可参考甲状旁腺同位素或B超：如甲状旁腺体积较大，伴有结节，尤其结节1cm，或多个结节，应手术治疗,SHPT的甲状旁腺手术治疗,Lateral view of skull after parathyroidectomy.,Lateral view of skull before parathyroidectomy,Kidney International(2009)76：111
33、8,“CKD矿物质和骨代谢病变”（“肾性骨病”），是指慢性肾病患者矿物质-骨代谢异常同时伴多系统病变而构成的临床综合症。肾性骨病的治疗,主要是调节Ca、P、活性维生素D、PTH等，并影响全身多系统组织。高磷血症与CKD-ESRD患者的预后（CVD的患病率、不良事件发生率、长期存活率等）密切相关。纠正高磷血症的主要方法，饮食控制、药物降磷、血液净化各有其优缺点，须将三者结合起来，以提高疗效。,结 语,活性维生素D的治疗注意早期、适当早期：ROD的监测要早，治疗要早。适当：活性维生素D剂量要从小剂量开始，并以相对小的剂量维持在治疗目标。大剂量冲击治疗 可使严重的甲旁亢得到很好控制把握好治疗目标：PTH不要抑制过度，Ca，P值要维持适当。肾性骨病治疗的不断改进；技术新进步将带来革命性变化。,结 语,谢 谢！,
