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1、狼疮性肾炎诊疗规范2023版系统性红斑狼疮(SyStemiC1.upuseiythematosus,S1.E)是一种病因未明的多系统累及的自身免疫疾病，人群发病率为(30-50)/10万。我国约50%初发S1.E患者就伴有肾脏累及，即狼疮性肾炎(IUPUSnePhritis,1.N)01.N是我国最常见的继发性肾小球肾炎，是S1.E发病和死亡的主要原因。【病因与发病机制】S1.E的病因仍不清楚，但明显涉及多种因素，其中包括遗传、激素、免疫和环境因素等具有研究证明。免疫调节异常是S1.E的主要问题，失去对细胞核自身抗原的免疫耐受是S1.E的中心机制。CD8+效应性T淋巴细胞杀伤靶细胞，释放出核小
2、体等自身抗原。树突细胞呈递自身抗原给T淋巴细胞。树突细胞表面的T淋巴细胞受体的异常可增加自身抗原的免疫原性。含DNA与RNA的自身抗原分别通过T1.R9、T1.R7激活树突细胞。抗原提呈细胞以自身抗原为第一信号，以共刺激分子如B7CD28CT1.A-4为第二信号，活化T辅淋巴细胞。正常情况下，调节性T细胞可以抑制这个过程。但S1.E患者CD4+CD25+调节性T细胞减少。而且，S1.E患者2型T辅助淋巴细胞因子过度产生，导致B淋巴细胞持续活化、向浆细胞分化增多，自身抗体持续产生。不同的临床表现是自身抗体形成及免疫复合物(immuneCOmPIex,IC)产生的直接或间接结果。临床患者自身抗体包
3、括抗核抗体(antinuc1.earantibody,ANA),其中高滴度的抗双链DNA(anti-doub1.estrandDNA,dsDNA)抗体、抗Sm抗体对诊断S1.E有高特异性。自身抗体可以和肾小球抗原结合，引起免疫炎症。自身抗体也可以同肾小球上己种植的自身抗原结合，或形成自身抗原抗体复合物经循环沉积于肾小球内。在肾脏的Ie可以固定补体，引起免疫炎症。此外，IC还能激活其他炎症反应，上调及激活内皮细胞上的黏附分子，从而募集白细胞及启动自身免疫损伤。被激活及损伤的肾小球细胞、浸润的巨噬细胞及细胞产生的炎性因子，使肾脏损害进一步扩大。【病理】(一)肾小球病变1.N肾脏的组织病理变化多样，
4、不同患者、不同肾小球、甚至在不同时间肾脏病理也会发生变化，既可是自发的改变，亦可与治疗相关。仔小球内细胞增生及浸润是本病的基本病变，致肾小球呈分叶状，部分细胞出现核碎裂。肾小球内免疫复合物沉着是本病的第二基本病变，可沉积于上皮下、内皮下、基底膜及系膜区。免疫荧光可见IgG.IgM、IgA、补体C3、Qq阳性，常称为满堂亮”表现。2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会(IntemationaISocietyofNephro1.ogyZRena1.Patho1.ogySociety,ISN/RPS)1.N分型是目前公认的病理分类标准。分型如表17-8-1-1所示。由于ISN/RPS分型标准主要依赖
5、光镜，2018年国际肾脏病理工作小组对1.N病理类型和肾组织活动性指数(activityindex,AI)和慢性指数(ChroniCindex,C1.)评分标准提出建议，对W型1.N不再区分球性和节段性，同时建议所有类型使用A1./CI评分系统。表178斗12003年ISN/RPS狼疮性肾炎病理分型病理分型分型标准系膜轻微病变性1.NI型）系膜增生性1.N（n型）肾小球形态学正常，免疫荧光系膜区可见免疫复合物沉积，不伴肾损伤的临床症状系膜细胞增生或基质增加，伴系膜区免疫沉积物：电镜或免疫荧光可见孤立性上皮下或内皮下沉积物局灶性增生性1.N（m型）50%以下肾小球表现为毛细血管内或血管外节段或球
6、性细胞增生；通常伴有节段内皮下，伴或不伴系膜区免疫沉积物弥漫性增生性1.NW型50%以上肾小球表现为毛细血管内或血管外节段或球性细胞增生：伴弥漫内皮下，伴或不伴系膜区免疫沉枳物.膜性1.NV型）光镜和免疫荧光检查显示球性或节段上皮下免疫沉积物，伴或不伴系膜病变严重硬化型1.NV1.型）90%以上肾小球球性硬化，残余肾小球无活动性病变注：H1.型或iv型1.N如果光镜,免疫荧光或电镜提示肾小球上皮侧有广泛（50%血管祥）免疫沉积物，通常提示同时存在MV型，或iv+v型。（二）间质、血管病变I.小管间质性肾炎小管间质性肾炎（间质浸润、小管损害）伴或不伴小管基底膜ic沉积十分常见，常与其他肾小球病变
7、同时存在。小管间质受累程度是判断预后的一个重要指标，它同高血压、血肌酹水平及临床病程进行性发展呈正相关。2 .血管病变1.N常见的肾血管受累，对肾脏预后造成不良影响。包括恶性小动脉性肾硬化、免疫复合物沉积、非炎症性坏死性血管病变、坏死性血管炎和血栓性微血管病。仔小球血栓性微血管病和1.N并存时容易漏诊，需要光镜结合电镜加以鉴别。3 .肾小球足细胞病S1.E通过非免疫复合物沉积途径介导,多归入U型1.N。临床表现为肾病综合征，组织学特征为弥漫性足突融合，系膜区无或少量IC沉积，无内皮下或上皮侧电子致密物沉积。【临床表现】1.N的临床表现大致可分为无症状血尿和/或蛋白尿、肾病综合征型、急性和急进性
8、肾炎综合征、慢性肾炎型。肾病综合征型多属膜型或弥漫增殖型，前者病程缓慢，而后者常同时伴肾炎综合征，全身性狼疮活动较显著，未经治疗容易发展成终末期肾病（endstagerena1.disease,ESRD）。急性/急进性肾炎综合征表现为肾功能急性减退，病理多有新月体形成。除肾小球病变的表现外，有些患者可同时有小管间质病变表现，可出现完全性或不完全性肾小管酸中毒、尿浓缩功能不全、夜尿等。【诊断】2009年美国风湿病学会（AmeriCanCo1.1.egeofRheumato1.ogy,ACR给出了狼疮的分类标准，系统性红斑狼疮国际协作组（Systemic1.upusInternationa1.Co
9、1.1.aboratingC1.inics,S1.1.CC随后于2012年作出修订。为了进一步提高S1.E的诊断准确性和特异性，2019年欧洲抗风湿病联盟（EUroPean1.eagueAgainstRheumatism,EU1.AR）/ACR对目前的标准进行优化，共同推出了新的诊断分类标准。该分类标准包括10个分级域，22个不同权重的标准，采用权重积分，有助于单脏器受累患者的诊断。权重积分达10分即可分类诊断S1.E。简述如下：进入标准，ANA阳性（HeP2免疫荧光法P1.：80）；评分标准见表17-8-12表17-8-1-2S1.E诊断分类标准的评分标准临床领域及标准权免疫学领域及标准权全
10、身状况抗磷脂抗体发热383T2抗心磷脂抗体或抗P2糖蛋白1或狼疮抗2皮肤补体非瘢痕性脱发2低C3或低C43口腔溃疡2低C3和低C44亚急性皮肤或盘状狼疮4高度特异性抗体急性皮肤狼疮6抗dsDNA抗体阳性6关节抗Sm抗体阳性6M2个关节滑膜炎或M2个关节压痛+M306晨僵续表临床领域及标准权重免疫学领域及标准权重神经系统请妄2精神症状3癫痫5浆膜炎胸腔积液或心包积液5急性心包炎6血液系统白细胞减少(v4x1091.)3血小板减少(V1.ooXIo9/1.)4免疫溶血4肾脏蛋白尿0.5g24h4肾穿病理或V型1.N8肾穿病理皿或IV型1.N10注：如果计分标准可被其他比S1.E更符合的疾病解释，该
11、计分标准不计分；既往符合菜条标准，可以计分；标准不必同时发生；至少符令一条临床标准；在每个方面，只有最高权耋标准等得分计入总分。【治疗】1.N治疗最终目标是提高人和肾脏长期存活率，实现尽可能低的疾病活动度，预防器官损伤，最大限度减少药物毒性，提高患者生活质量。由于不同治疗方案、疗程中可能发生的不良反应各有特点，因此临床医师须熟悉其特点并对患者进行个体化治疗。(-)常用免疫抑制剂及其用法1.瓮氯唾除有禁忌外，轻氯唾均应用于各型1.N。研究表明，矜氯座能降低1.N的发生率及复发率，增加肾脏缓解率，同时延缓ESRD进展。最大剂量不超过66.5mg(kgd),缓解期可减量为0.2g/d。轻氯座有潜在视
12、网膜毒性，须定期接受眼底检查。2 .糖皮质激素激素在1.N疗法中普遍使用，剂量和用法取决于肾脏损伤的类型、活动性、严重程度及其他器官损伤的范围和程度。与无肾脏累及的患者相比，1.N患者更容易发生激素相关器官损害。因此，在维持治疗期间应尽量减少剂量(目标维持剂量：泼尼松7.5mgd)o一般口服起始剂量为1.mg(kgd),根据临床反应在6个月内逐渐减至维持量。对于活动增生性及伴血栓性微血管病(thromboticmicroangiopathy,TMA)的1.N,起始应予大剂量激素。目前正在研究激素快速渐减方案及无激素的方案。3 .环磷酰胺(CyCk)PhOSPhamide,CYC)既可影响增殖细
13、胞，也可影响处于静止期的细胞，其免疫抑制程度与剂量及疗程呈正相关。有分析表明，加用CYC较单用激素可使ESRD发生率降低40%,是大多数1.N患者诱导缓解的标准疗法。常用的治疗方案包括NIH(Nationa1.InstitutesOfHeaIth)冲击方案(每月冲击治疗联合激素为重症1.N的标准治疗方案。CYCO.51.gm2海月1次，共6个月；后续每3个月1次的同剂量治疗，持续2年,累积剂量为912g)和欧洲狼疮冲击方案(剂量小于N1.H方案。CYC0.5g,2周1次，共3个月)。初步报道，对增殖性1.N欧洲方案疗效不差于NIH方案，但不良反应减轻。4 .吗替麦考酚酯(mycopheno1.
14、atemofeti1.,MMF)可用于诱导和维持治疗，是大多数1.N诱导缓解的标准疗法。经典诱导剂量为2.03.0gd,亚洲人群用量较少。在长期维持期间，剂量减少33%50%5 .硫瞠瞟吟Szathioprine,AZA)主要用于维持期帮助激素减量。研究显示，以AZA或MMF作为维持治疗的方案显著优于CYC方案，且不良反应较少。维持治疗剂量一般为2mg(kgd)o建议持续时间为24个月或更长。6 .钙调磷酸酶抑制剂(CaICineUrininhibitor,CNI)主要用于膜性1.N诱导治疗，也可用于维持治疗。需要监测药物浓度且有潜在的不良反应，影响治疗决策。常用剂量：环抱素A3-5mg(kg
15、d),或他克莫司0.05-0.1.mg(kgd),分2次服用,一般6-8周可见效，病情稳定后逐渐减量。7 .来叙米特(IenUnomide,1.EF)主要不良反应包括消化道症状、肝功能异常、感染等。起始先予50-100md负荷量，连续3天，维持剂量为2030mgdo(二)其他治疗方法1 .血浆置换血浆置换可迅速清除致病自身抗体，但尚不能成为一线治疗。目前认为，血浆置换在狼疮相关性抗磷脂综合征及血栓性血小板减少性紫瘢的治疗中可发挥一定的作用。2 .免疫球蛋白静脉注射静脉注射人丙种球蛋白S20.4g(kg-d),每日或隔日1次，连用510天。通常用于治疗对激素及CYC禁忌或产生显著不良反应；有严重
16、感染；狼疮伴血小板减少或难治性中枢神经系统病变。研究表明，此种疗法有免疫抑制的特性，可作为1.N诱导缓解后的辅助维持用药。3 .生物制剂由于激素和免疫抑制剂是非特异性治疗药物，会引起感染、代谢异常等不良反应。研发生物制剂以控制特定的分子靶点是优先考虑的。利妥昔单抗(rituximab,RTX)是一种特异性针对CD20分子的抗体，常用剂量为375m前n?,每周1次，共4次：或固定剂量为Ig/次，2周1次，共2次。一项单中心研究报道，1.N患者早期使用RTX效果显著(90%的完全或部分缓解)，在前6个月可以完全去激素，提示抗CD20可能在早期疾病中有价值。针对B细胞活化因子的抗体be1.i-mum
17、ab是首个被美国食品药品管理局批准作为狼疮治疗的药物，常用剂量为IOmgkg.4周1次。根据现有关安全性和有效性的临床试验观察到贝利尤单抗有获益，对于严重1.N的研究正在进行。许多生物制剂，如靶向于B细胞的CD20抗体、小分子量的化合物等新型治疗药物都值得期待。()并发症管理及协同治疗由于并发症的存在，1.N患者的死亡风险是一般人群的5倍。存在蛋白尿者应常规使用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibi-tior,ACE1.)或血管紧张素II受体拮抗剂(angiotensinHreceptorb1.ocker,ARB),目标蛋白尿控制应小于0.5
18、1.mgd目标血压控制在小于13080mmHg,ACEI/ARB为首选。当肾病综合征持续时间超过23个月时，通常需开始用他汀降脂，目标1.D1.(1.owdensityIiPoPrOtein)小于80-100mgd1.o建议患者注意防晒、戒烟、适当运动、免疫接种、均衡饮食。(四)不同类型1.N治疗方案的选择免疫抑制剂治疗并非适用于每个患者，1.N的治疗应按个体化分级进行，其中肾活检病理检查对1.N的治疗起着重要的指导作用。1.所有类型1.N除有禁忌，均建议使用老氯唾，慢性肾脏病的剂量可减少。2.1或H型1.N支持治疗为主。蛋白尿口3gd接受激素联合免疫抑制治疗。H型1.N达到肾病范围蛋白尿者往
19、往存在足细胞病变，推荐MMF或CN1.治疗。3. m型和IV型1.N初始强化治疗目的在于诱导肾脏缓解及疾病静止，激素联合CYC或MMF为首选。对于重度活动的患者应采用甲泼尼龙静脉冲击疗法，诱导快速免疫抑制。对于非重度活动的病变，使用常规口服方案。E1.NT试验表明，欧洲方案与NIH方案结局相当。前瞻性研窕证实，作为增殖性1.N患者的初始治疗，MMF不劣于CYCO由于增殖性1.N患者在免疫抑制治疗减量或停药后复发多达50%,因此KD1.GO建议，诱导治疗获得部分或完全缓解应继续维持治疗。EU1.AR/ACR指南建议，将AZA或MMF作为成功诱导后的最佳维持治疗药物。4. V型1.N一般认为V型均
20、需要进行治疗，当其合并H1.型及IV型相关病变时，一般应采用强化治疗，方案可参照弥漫增殖性1.N治疗方案。KD1.GO建议，选择MMF联合激素作为初始治疗。对于有MMF禁忌或无法耐受该药的患者，建议CYC或CN1.联合激素治疗，同时，不建议单用激素治疗。免疫抑制治疗起效较慢，因此不应过早改变免疫抑制治疗方案，建议观察3个月。若3个月内临床参数日益恶化或6个月治疗未显示任何改善，建议改变治疗方案。同时，必要时行肾活检以指导治疗。5. VI型1.N支持治疗为主，有肾外表现者可适当行免疫抑制治疗。6. 难治性1.N对于初始免疫抑制治疗无效的患者,KDI-GO和EU1.AR推荐用MMF治疗CYC耐药患
21、者，反之相同，并且耐药1.N患者诱导和维持治疗方案应一致。CYC.MMF是目前仅有已证实的对重度1.N有效的药物，故建议使用短疗程CYC治疗MMF耐药患者。2010年相关研究表明，MMF联合他克莫司多靶点治疗可能对耐药1.N有效。若MMF和CYC均无效，可以采用RTX治疗。随着免疫抑制剂减停，很多增生性1.N患者会复发。治疗方案取决于最初的免疫抑制方案、复发严重程度和时间。对于轻度复发患者建议最初使用CYC或MMF诱导治疗,AZA维持的患者，增加激素及AZA的剂量；若初始使用MMF进行诱导并减停，可以重新使用MMF：尚在维持期未停药的患者增加激素及免疫抑制剂量。中到重度复发的患者需要重建更积极
22、的免疫抑制治疗。MMF是复发的优选初治方案；对于使用CYC诱导目前用AZA维持治疗的，多数会选择MMF以避免CYC累积毒性；若对MMF耐药，则选择进行第二轮CYC治疗。若MMF诱导和维持治疗均结束，则MMF或CYC均可使用。若使用MMF维持治疗期间复发的，则优选CYC；若是MMF低剂量维持状态，则增加至诱导治疗的推荐剂量。若仍出现复发的患者，试用RTX可能获益。7. 对于肾功能急剧恶化、严重高血容量、顽固性心力衰竭病例，则应紧急采用肾脏替代治疗，为其他治疗创造条件。对于病情呈慢性过程，病理亦以慢性为主者，不宜盲目地长期使用激素及细胞毒性药物，以防产生致死性不良反应。8. 1.N合并妊娠的治疗建
23、议达到完全缓解至少6个月可考虑妊娠。妊娠期应禁用CYCMMF和ACEI/ARB,可继续使用小剂量激素、AZA和径氯唾。他克莫司可以用于希望保留生育功能的年轻患者。小剂量阿司匹林有助于减少流产的风险。妊娠期间应多学科团队定期密切评估狼疮活动性和妊娠合并症，调整治疗和决定是否继续妊娠。(五)疗效监测治疗期间定期随访尿蛋白很重要，治疗后尿蛋白快速下降是远期肾脏预后良好的标志。目前普遍接受的疗效评估标准：完全缓解：血肌酹恢复至基值，同时尿蛋白/肌IfT(UrinePrOtein/creatinineratio,UPCR)50OmgZgO部分缓解：血肌酹水平稳定(25%),或下降但未恢复至正常，同时UPCR下降M50%。如原有肾病范围的蛋白尿(UPCRM3000mgg),则需要UPCR下降250%,同时uPCR3OOOmgZgo未达到上述标准为无效。免疫抑制治疗的疗效通常与狼疮炎性病变特征减轻如肾外症状得到控制及补体、抗dsDNA滴度水平相关。蛋白尿的检测也是衡量治疗反应的一个重要指标。将来可能通过测定尿液中细胞因子、化学因子和/或血清抗C1.q来评估疾病是否活动。【预后】1.N病程长久，系终身性疾病。其预后与临床表现、有无中枢神经系统及心脏累及、病理分类及程度等相关。随着诊疗手段的改进，1.N的预后明显改善，其5年和10年的存活率分别达90%及85%o
