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1、肾病综合征诊疗规范2023版肾病综合征（nephroticsyndrome,NS）是肾小球疾病中最常见的一组临床表现综合症候群，表现为大量蛋白尿（3.5Vd）和低白蛋白血症，常有水肿及高脂血症。肾病综合征不是一个独立性的疾病，约75%由原发性肾小球疾病引起，如微小病变肾病、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病;约25%为继发性肾小球疾病引起，如发生在糖尿病肾病、狼疮性肾炎、肾淀粉样变等继发性肾小球疾病。本节仅讨论原发性肾病综合征。【临床表现与发病机制】（-）大量蛋白尿大量蛋白尿是肾病综合征最主要诊断依据o大量蛋白尿是指每日从尿液中丢失蛋白质多达3.05g,儿童为50mgkg;大量蛋白尿的
2、产生是由于肾小球滤过膜通透性异常，即机械屏障和电荷屏障损伤。机械屏障损伤，肾小球基底膜大量漏出大分子蛋白和中分子量白蛋白：电荷屏障损伤，基底膜涎酸成分明显减少，阴电荷减少，使带阴电荷的白蛋白滤过基膜增多，出现蛋白尿。此外，肾小球血流动力学改变也能影响肾小球滤过膜的通透性，跨肾小球的液体流动所产生的电位差也可能调节大分子穿过肾小球毛细血管壁的滤过量。临床监测肾病综合征患者24小时尿液蛋白定量，了解蛋白尿成分，有助于判断肾脏病变的部位和程度。如尿液中出现大量IgG成分，说明大分子量蛋白从尿液中丢失，提示肾小球滤过膜屏障结构破坏严重;若尿液中蛋白几乎均为中分子量的白蛋白或转铁蛋白，一般提示病变在肾小
3、球或肾小管间质。在导致原发性肾病综合征的疾病（膜性肾病、微小病变肾病和局灶节段性肾小球硬化）中，足细胞损伤是较为普遍的特征。超微结构均显示足细胞足突融合消失、裂孔隔膜破坏以及足细胞相对或绝对减少。对维持裂孔隔膜非常重要的足细胞蛋白（如nephrin和POdOCin）发生突变，或影响足细胞骨架完整性的蛋白（如a-辅肌动蛋白-4）突变时，均可导致遗传性足细胞损伤。而抗足细胞抗原的自身抗体或由可影响足细胞的循环因子则与原发性膜性肾病和局灶节段性肾小球硬化相关。这些足细胞蛋白质的参与和激活改变了裂孔隔膜或足细胞细胞骨架的排列。（二）低白蛋白血症低白蛋白血症见于绝大部分肾病综合征患者，即血清白蛋白水平在
4、30g1.以下。其主要原因是尿中丢失白蛋白，同时受血浆白蛋白合成与分解代谢平衡的影响。肾病综合征时:肝脏代偿性合成白蛋白量增加。如果饮食中能给予足够的蛋白质及热卡，正常人肝脏每日可合成白蛋白达20g以上。体质健壮和摄入高蛋白饮食的患者可不出现低蛋白血症。有人认为，血浆胶体渗透压在调节肝脏合成白蛋白及脂蛋白方面可能有重要的作用。另外,低白蛋白血症也可能导致一种会促进肝脏合成白蛋白增加的循环因子的释放。但是，在较多原发性肾病(如膜性肾病或微小病变肾病)中，肝脏代偿性合成白蛋白通常不足以维持正常的血浆白蛋白浓度，这可能与原发性肾病时细胞因子(如肿瘤坏死因子和白细胞介素-1)释放，直接抑制肝脏合成白蛋
5、白。肾小管分解白蛋白能力增加。正常人肝脏合成的白蛋白10%在肾小管内代谢。在肾病综合征时，由于近端小管摄取和分解滤过蛋白明显增力口，肾内代谢可增加至16%30%。严重水肿，胃肠道吸收能力下降，肾病综合征患者常呈负氮平衡状态。年龄、病程、慢性肝病、营养不良均可影响血浆白蛋白水平。低白蛋白血症是NS的核心症状，长期低白蛋白血症会导致营养不良。由于低白蛋白血症，药物与白蛋白的结合会有所减少，故血中游离的药物水平升高(如激素约90%与血浆蛋白结合，具有生物活性的部分仅占10%左右)，此时，即使常规剂量也可产生毒性或不良反应。低蛋白血症时，花生四烯酸和血浆蛋白结合减少，从而促使血小板聚集和血栓素A2(T
6、XA2)增加，后者可加重蛋白尿和肾损害。()水肿肾病综合征时水肿形成机制分为两种:容量不足理论：由于血浆白蛋白下降导致血管内渗透压下降，体液渗出至组织间隙，引起血管内容量下降，激活肾素-血管紧张素系统、交感神经和血管升压素系统，三者的共同作用导致肾小管重吸收增加，水钠潴留，形成水肿。容量增多理论：多数肾脏疾病时水肿的产生是由于某种原因导致排钠减少、钠潴留，血浆容量增加，血管内体液增多，渗漏至组织间隙，导致水肿，与低血容量激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统无关。目前提出分子理论，即集合管主细胞管腔侧钠通道(epithe1.ia1.Na+channe1.,ENae)及基底侧NazMT-ATP酶过度活
7、趾引起的原发性肾钠潴留，即钠重吸收增加。此外，心房钠尿肽(ANP)和脑利钠肽(BNP)也参与了肾病综合征时水肿的形成，在肾病综合征时两者水平升高，但它们的利尿和排钠作用钝化，导致水钠潴留和水肿形成。通常可通过利尿剂治疗去除多余液体而不引起容量不足。(四)高脂血症高脂血症是肾病综合征的主要特点之一，是由于脂质产生增多而代谢减少所致。胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(1.D1.)、极低密度脂蛋白(V1.D1.)、中间密度脂蛋白、脂蛋白(a)1.p(a)升高，高密度脂蛋白(HD1.)降低或无改变，而有心脏保护作用的高密度脂蛋白亚型HD1.2常显著下降。1.D1.-C/HD1.-C比值升高，患者的心血管
8、风险升高。肾病综合征时，血浆胶体渗透压下降,刺激肝脏过度合成胆固静和载脂蛋白B。另外，胆固醇合成及代谢中一些重要的酶相对升高或降低是导致脂质代谢紊乱的重要起因：肝脏中合成胆固醇的限速酶3-轻基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶升高，降解胆固醇的限速酶7a径化酶降低。此外，1.D1.受体不足，限制了肝脏对胆固醇的摄取。低HD1.可能是由于尿中丢失重要的卵磷脂酶卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(1.CAT)。HD1.降低，减少了HD1.介导的肝外胆固静的摄取。肾病综合征时高甘油三酯血症也是由多种原因所致，包括脂蛋白脂酶、V1.D1.受体下调和甘油三酯脂肪酶损伤。由于脂质合成增多，1.p(a)显著
9、升高，而1.p(a)是导致动脉粥样硬化的独立的危险因素。1.p(a)以二硫键与载脂蛋白a结合，而教脂蛋白a与血纤维蛋白溶酶原具有高度的相同性，它可以干扰血纤维蛋白溶酶原介导的纤维蛋白溶解过程，因此1.p(a)升高，血栓形成增力口。蛋白尿也可能与高甘油三酯血症相关。有人提出，血管生成素样蛋白4(angiopoietin-1.ike4,AngPt1.4)可能是蛋白尿和高甘油三酯血症之间的关联分子，游离脂肪酸/白蛋白比值升高可引起循环Angpt1.4的水平升高，进而抑制脂蛋白脂酶，导致高甘油三酯血症。高脂血症可以导致动脉粥样硬化、心肌梗死等心血管疾病风险增加。高脂血症也进一步加重肾脏损伤。(五)血中
10、其他蛋白浓度改变肾病综合征时多种血浆蛋白浓度可发生变化。如血清蛋白电泳中购和B球蛋白升高，而a,球蛋白可正常或降低，IgG水平可显著下降，而IgA、IgM和IgE水平多正常或升高，但免疫球蛋白的变化同原发病有关。补体激活旁路B因子的缺乏可损害机体对细菌的调理作用，为肾病综合征患者易感染的原因之一。纤维蛋白原、凝血因子V、VD.X可升高;血小板也可轻度升高;抗凝血酶ID可从尿中丢失而导致严重减少;C蛋白和S蛋白浓度多正常或升高，但其活性降低;血小板凝集力增加和B血栓球蛋白的升高，可能是潜在的自发性血栓形成的一个征象。【肾病综合征的常见并发症】(-)感染是最常见且严重的并发症，是肾病综合征患者的主
11、要死因之一。NS患者对感染抵抗力下降最主要的原因是:免疫抑制剂的长期使用引起机体免疫损害。尿中丢失大量IgGoB因子(补体的替代途径成分)的缺乏导致对细菌免疫调理作用缺陷。营养不良时，机体非特异性免疫应答能力减弱，造成机体免疫功能受损。转铁蛋白和锌大量从尿中丢失。转铁蛋白为维持正常淋巴细胞功能所必需,锌离子浓度与胸腺素合成有关。局部因素，如胸腔积液、腹水、皮肤高度水肿引起的皮肤破裂和严重水肿使局部体液因子稀释、防御功能减弱。严重的感染主要发生在有感染高危因素的患者，如高龄、全身营养状态较差、长期使用激素和/或免疫抑制剂、严重低蛋白血症者。临床上常见的感染有：原发性腹膜炎、蜂窝织炎、呼吸道感染和
12、泌尿道感染等。一旦感染诊断成立，应立即予以相应治疗，并根据感染严重程度，减量或停用激素和免疫抑制剂。(二)静脉血栓形成肾病综合征存在高凝状态，主要是由于血中凝血因子的改变。包括x、Xi因子下降，V、vm、X因子、纤维蛋白原、B血栓球蛋白和血小板水平增加;血小板的黏附和凝集力增强;抗凝血酶in和抗纤溶酶活力降低。因此，促凝集和促凝血因子的增高，抗凝集和抗凝血因子的下降及纤维蛋白溶解机制的损害，是肾病综合征产生高凝状态的原因和静脉血栓形成的基础。激素和利尿剂的应用是静脉血栓形成的加重因素，激素通过凝血蛋白发挥作用，利尿剂则使血液浓缩、血液黏滞度增加，高脂血症亦是引起血浆黏滞度增加的因素。肾病综合征
13、时，当血浆白蛋白小于20g1.时，肾静脉血栓形成的危险性增加。膜性肾病患者中，肾静脉血栓形成发生率可高达50%,在其他病理类型中,其发生率为5%16%。急性型肾静脉血栓形成的患者可表现为突然发作的腰痛、血尿、尿蛋白增加和肾功能减退。慢性型患者则无任何症状，但血栓形成后的肾淤血常使蛋白尿加重，出现血尿或对治疗反应差，有时易误认为激素剂量不足或激素拮抗等现象而增加激素用量。明确诊断需做肾静脉造影，DoPPIer血管超声、CT、MR1.等无创伤性检查也有助于诊断。血浆0血栓蛋白增高提示潜在的血栓形成,血中az抗纤维蛋白溶酶增加也被认为是肾静脉血栓形成的标志。外周深静脉血栓形成率约为6%,常见于小腿深
14、静脉，仅12%有临床症状，25%可由DoPP1.er超声发现。肺栓塞的发生率为7%,约有12%无临床症状。其他静脉累及罕见。笔者所在科室早期对60例肾病综合征患者进行肾CT检查发现，12例(20%)有单侧或双侧肾静脉血栓形成。其中4例经肾动脉内注射尿激酶20万单位，3例经肾静脉造影证实后，肾静脉导管内注入尿激酶12万单位，其余5例仅每日静脉内滴注尿激酶4万8万单位和肝素5080mg,共23周，全数病例均获好转。()急性肾损伤为肾病综合征最严重的并发症。急性肾损伤的概念系指患者在48小时内血清肌S5绝对值升高0.3mgd1.(26.Sp.moI1.),或较原先值升高50%；此外，每小时尿量少于0
15、.5m1.(kgh),且持续6小时以上。常见的病因为：血流动力学改变:肾病综合征常有低蛋白血症及血管病变，特别是老年患者多伴肾小动脉硬化，对血容量变化及血压下降非常敏感，故当呕吐、腹泻所致体液丢失、抽腹水、大量利尿及使用抗高血压药物后，都能使血压进一步下降，导致肾灌注骤然减少，进而使肾小球滤过率降低，并因急性缺血后小管上皮细胞肿胀、变性及坏死，导致急性肾损伤;肾间质水肿:低蛋白血症可引起周围组织水肿，亦导致肾间质水肿，压迫肾小管，使近端小管鲍曼囊静水压增高，GFR下降;药物引起的急性间质性肾炎;双侧肾静脉血栓形成;蛋白管型堵塞远端肾小管;急进性肾小球肾炎;肾炎活动;心源性因素,特别是老年患者常
16、因感染诱发心力衰竭。一般认为心排血量减少I1.Zmin,即可使肾小球滤过率降低24m1.min,故原发性NS患者若心衰前血肌酹为2mgd1.,则轻度心衰后血肌酹浓度可能成倍上升，严重者导致少尿。（四） 肾小管功能减退肾病综合征的肾小管功能减退，以儿童多见。其机制认为是肾小管对滤过蛋白的大量重吸收，使小管上皮细胞受到损害以及肾小球疾病减少肾小管血供。常表现为糖尿、氨基酸尿、高磷酸盐尿、肾小管性失钾和高氯性酸中毒，小管功能严重受损提示预后不良。（五） 骨和钙代谢异常肾病综合征时血循环中的VitD结合蛋白（分子量为65000）和VitD的复合物从尿中丢失，使血中1,25（OH）2VitD3水平下降，
17、致使肠道钙吸收不良和骨质对PTH耐受，因而肾病综合征常表现有低钙血症。此外，体内部分钙与白蛋白结合，大量蛋白尿使钙丢失，亦是造成低钙血症的常见原因。（六） 内分泌及代谢异常肾病综合征尿中丢失甲状腺结合蛋白（TBG）和皮质激素结合蛋白（CBG）。临床上甲状腺功能可正常，但血清TBG和T3常下降，游离T3和T4,TSH水平正常。由于血中CBG和17径皮质醇都减低，游离和结合皮质醇比值可改变，组织对药理剂量的皮质醇反应也不同于正常。由于铜蓝蛋白（分子量为151000）、转铁蛋白（分子量为80000）和白蛋白从尿中丢失，肾病综合征患者常有血清铜、铁和锌浓度下降。锌缺乏，可引起阳痿、味觉障碍、伤口难愈及
18、细胞介导免疫受损等。持续转铁蛋白减少，可引起临床上对铁剂治疗抵抗的小细胞低色素性贫血。许多NS患者由于肾功能减退,血红细胞生成素水平下降产生贫血，而尿中丢失红细胞生成素，加重贫血。此外，严重低蛋白血症可导致持续性的代谢性碱中毒，因血浆蛋白减少10&/1.,则血浆重碳酸盐会相应增加3mmo1.1.O【诊断与鉴别诊断】临床上根据大量蛋白尿（33.5gd）低蛋白血症（30g/1.）、水肿和高脂血症四个特点，即可作出肾病综合征诊断;若仅有大量蛋白尿和低白蛋白血症,不伴水肿和高脂血症者也可考虑诊断，因可能在病程早期所致。确定肾病综合征后，应鉴别是原发性或继发性，两者病因各异，治疗方法不一。【治疗】由于肾
19、病综合征是一组疾病，因此一旦患者确诊为肾病综合征，需行肾活检，明确肾脏疾病病理类型，根据不同的病理类型，选择不同的治疗。儿童肾病综合征患者最常见的病理类型为微小病变，因此对于儿童患者先用糖皮质激素治疗。2012年KD1.Go指南制定了儿童肾病综合征的治疗方案。(一)儿童激素敏感肾病综合征(SterOidsensitivenephroticsyndrome,SSNS)的初始治疗1 .推荐应用糖皮质激素(泼尼松或泼尼松龙)治疗至少12周(IB)O2 .推荐口服泼尼松一次顿服(1B),起始剂量为叱宙d)或2mg(kg-d),最大剂量为60mgd(1.D)o3 .推荐口服泼尼松46周后改为隔日服用，剂
20、量为40mgm2或1.5mgkg(隔日最大剂量为40mg)(ID),逐渐减量，维持25个月(IB)O(-)复发的SSNS应用糖皮质激素治疗1 .对于非频繁复发的儿童SSNS,应用糖皮质激素治疗。建议应用泼尼松一次顿服，起始剂量为60mg(m2-d)或2mg(kgd),最大剂量为60mgd,直到患儿完全缓解至少3天(2D)O完全缓解后，予泼尼松隔日顿服至少应用4周(2C)o2 .对于频繁复发(frequent1.yre1.apsing,FR)或激素依赖(steroid-dependent,SD)SSNS建议每日应用泼尼松，起始剂量为60mg(r2d)或2mg(kgd),最大剂量为60mgd,直到
21、患儿完全缓解3天后，改为隔日泼尼松治疗至少3个月。以最低剂量泼尼松隔日维持，以达到持续缓解且无明显不良反应(2D)O当隔日泼尼松疗效不好时，建议予最低剂量泼尼松每日应用，以达到持续缓解且无明显不良反应。对于泼尼松隔日维持治疗的患儿，当出现上呼吸道感染或其他感染时，建议予泼尼松每日治疗，以减少复发的风险(2C)。()非糖皮质激素制剂治疗FR或SDSSNS1 .推荐对FR或SDSSNS患儿，出现激素相关的不良反应时，应用非糖皮质激素治疗。2 .对FRSSNS患儿，推荐烷化剂、CTX或苯丁酸氮芥治疗(IB)O对于SDSSNS患儿,建议烷化剂、CTX或苯丁酸氮芥治疗(2C)。建议CTX2mg(kgd)
22、应用812周(最大累积剂量为168mgkg)(2C)0建议患儿糖皮质激素治疗获得缓解后才开始CTX治疗(2D)。(3)建议可用苯丁酸氮芥O.1-Omgkg-d)治疗8周(最大累积剂量为11.2mgkg潜代CTX(2C)0(4)不建议应用第2个疗程的烷化剂治疗。3 .推荐应用左旋咪睦作为糖皮质激素替代药(IB)O建议应用左旋咪哩隔日2.5mgkg(2B)至少12个月(2C),但大多数患儿停用左旋咪哩后会复发。4 .推荐钙调磷酸酶抑制剂(Ca1.CineUrininhibitor,CNI)环抱素或他克莫司作为糖皮质激素替代药(1C)。建议起始环抱素剂量为45mg(kgd),用法为1天2次(2C)o
23、当不能耐受环抱素不良反应时，建议用他克莫司，起始剂量为O.1.mg(kg-d),分天2次应用QD)。治疗时需监测CN1.血药浓度，以减少不良反应(未分级)。(4)建议CNI至少应用12个月，因为多数患儿停用时会复发(2C)。5 .建议用MMF作为糖皮质激素替代剂(2C)。建议MMF起始剂量为1200mg(m2-(1),分1天2次应用，至少用12个月，因为多数患儿停用MMF时会复发(2C)。6 .建议对于SDSSNS患儿，只有在联合应用泼尼松及糖皮质激素替代药仍反复复发,和/或有严重治疗不良反应时才考虑应用利妥昔单抗(rituximab)(2C)o7 .对FR或SDSSNS不建议应用咪哩立宾作为
24、糖皮质激素替代药(2。8 .对FR或SDSSNS不推荐应用硫哩瞟吟作为糖皮质激素替代药(IB)O(四)对SSNS患儿的免疫化治疗为减少SSNS患儿感染的风险，患儿可接种肺炎葡萄球菌疫苗;患儿及其护理者每年接种流感疫苗。泼尼松剂量低于1.mg(kgd)(20mgd)或隔日2mgkg(隔日40mg)时，可接种活疫苗。应用免疫抑制剂的患儿禁止接种活疫苗。健康监护者接种活疫苗，可减少感染传给免疫抑制患儿的风险，但接种后36周内，要避免患儿与接种者的胃肠道、尿道或呼吸道分泌物直接接触。与水痘感染密切接触的无免疫的患儿，若有条件，应给予带状疱疹免疫球蛋白治疗。(五)儿童激素抵抗肾病综合征(Steroidr
25、eSiStantnePhrOtiCSyndrOme,SRNS)1 .评估儿童激素抵抗肾病综合征激素治疗至少8周，尿蛋白不缓解的定义为激素抵抗(2D)o(2)对SRNS患儿,需做诊断性肾活检;用GFR或eGFR评估肾功能;测定尿蛋白排泄量。2 .SRNS儿童治疗推荐建议连续应用CN1.至少6个月，如果不能达到尿蛋白完全或部分缓解则停用(2C)。如果应用6个月后达到部分或全部缓解，则建议CN1.至少连续应用12个月(2C)。建议CNI联合应用小剂量糖皮质激素。3.对SRNS患儿，推荐应用ACEI或ARB(IB)。4.应用CN1.治疗失败的患儿联合应用CN1.和糖皮质激素不能达到尿蛋白部分或完全缓解的患儿，建议MMF(2D)、足量糖皮质激素或二者联合(2D)应用。对SRNS患儿，不建议用CTX治疗。5.对于治疗后完全缓解但复发肾病综合征的患者，可以应用任何一种药物再次治疗(2C),如口服糖皮质激素(2D)；曾经治疗有效的免疫抑制剂(2D)；更换应用其他免疫抑制剂以减少可能存在的累积毒性(2D)。
