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1、问题的提出,心脑血管疾病是人类健康的主要杀手 高血压是心、脑血管疾病最重要的危险因素 有效的降血压治疗使脑卒中减少了47%，但对预防冠心病的发病收效远不及对脑卒中者高血压人群90%肥胖，60%有高胆固醇血症高血压人群有4-6种动脉粥样硬化危险因素占 47%，有2-4种危险因素占65%高血压背后另有凶犯隐身！,代谢综合征发展、同义词,多代谢综合征(Crepaldi,1965)物质丰富综合征（Mehnert,1968）激素代谢综合征(Bjorntorp,1969)高胰岛素血症/胰岛素抵抗综合征(De Fronzo,1979)X综合征(Reaven,1988)致命四重奏(Kaplan,1989)代谢
2、综合征(Zimmet,1997),命名的争议代谢综合征？or 胰岛素抵抗综合征？,争论的实质-病因 这一综合征的多个危险因素产生于共同的土壤-胰岛素抵抗-原因明确 这一综合征是原因不明的诸多危险因素的聚集 争论的价值-治疗策略 代谢综合征-原因不明-对不同危险因素各个击破 胰岛素抵抗综合征-原因明确-纠正胰岛素抵抗 可以釜底抽薪,胰岛素抵抗综合征？,组成这一综合征的多个危险因素有共同根源-胰岛素抵抗。胰岛素抵抗派生的（一根藤上的几个毒瓜）诸多危险因素加速动脉粥样硬化，诱发冠心病脑卒中。纠正胰岛素抵抗可能从根本上解决问题，可收事半功倍之效（一石多鸟）。,代谢综合征，其主要成分是胰岛素抵抗综合征？
3、,组成这一综合征的许多个危险因素（但非全部）有共同根源-胰岛素抵抗，即胰岛素抵抗是中心环节。其中某些危险因素不是由胰岛素抵抗派生的。它们的共同作用加速动脉粥样硬化，诱发冠心病脑卒中。纠正胰岛素抵抗对这一综合征有重要影响，但须兼顾那些不是由胰岛素抵抗派生的危险因素才能解决问题。,代谢综合征的定义,代谢综合征(MS)是以糖代谢异常（糖尿病或糖调节受损）、高血压、血脂异常、中心型肥胖等多种主要疾病或危险因素在个体聚集为特征的一组临床征候群。,代谢综合征的病因,遗传因素肥胖缺乏运动饮食、大量饮酒吸烟应激激素与脂源性激素（leptin,resistin,adiponection）,代谢综合征的诊断,WH
4、O（1999）关于代谢综合征的工作定义,基本要求：糖调节受损或糖尿病及尚有下列2个或更多成份：动脉压增高140/90mmHg血浆甘油三酯增高1.7mmol/L及/或低HDL-C，男性0.90，女性0.85及/或BMI30kg/m2微量白蛋白尿20g/min或白蛋白/肌肝30mg/g,NCEP-ATPIII确定代谢综合征的指标,具备下列3个或更多指标空腹血糖110mg/dl 血压130/85mmHg甘油三酯150mg/dl(1.65mmol/l)HDL-C 男性102cm，女性88cm,2004年中华医学会糖尿病分会建议我国人群MS诊断标准,具备3个可诊断：高血糖：空腹血糖6.1 mmol/L
5、或糖负荷后血糖7.8 mmol/L 及/或已确诊糖尿病并已治疗者。超重或肥胖BMI25 Kg/高血压：BP140/90mmHg及/或已确诊高血压并治疗者。血脂紊乱：空腹血TG1.7mmol/L及/或HDL-C男0.9 mmol/L；女1.0 mmol/L,新的IDF定义,腹部肥胖（指欧洲男子腰围94cm，欧洲妇女80cm，中国人男90cm女80cm 不同人种各有具体腰围值）加下述4项中的任2项：TG水平高：150mg/dL（1.7mmol/L）或已服针对此种脂质异常的药物 HDL水平低：男：40mg/dL（0.9mmol/L），女：（1.1mmol/dL）或已服针对此种脂质异常的药物 高血压：
6、收缩压130或舒张压85mmhg，或已诊断为高血压并接受治疗 空腹血糖（FPG）水平高100mg/dL（5.6mmol/L），或以前已诊断为2型糖尿病。若5.6mmol/L或100mg/dL，应大力建议检查OGTT，但要明确有无代谢综合征则无此必要。,代谢综合征的组成(一),胰岛素抵抗高胰岛素血症中心性肥胖高血压脂质代谢异常：甘油三酯升高，HDL降低，小而密的LDL增多高凝状态（促凝血状态）和纤溶异常：血浆纤维蛋白原增高，PAI1增高,代谢综合征的组成（二）,血管异常：尿白蛋白增高，血管内皮功能障碍炎性标志物如C反应蛋白增高高尿酸血症和痛风睡眠呼吸暂停脂肪肝骨质疏松,糖耐量异常与代谢综合征,I
7、GT的高危人群：一级亲属有糖尿病家族史，肥胖和体力活动过少，年龄，高血压、高血脂、妊娠糖尿病及宫内和生命早期营养不良的人群，饮酒大于30g/d.,糖耐量异常与代谢综合征,糖代谢异常的发展进程：易感期遗传因素加环境因素（如肥胖和体力活动减少等）胰岛素抵抗期：机体代偿性高胰岛素血症，血糖正常；葡萄糖耐量异常：胰岛素抵抗加高胰岛素血症（伴细胞功能异常）；早期糖尿病：胰岛素抵抗加细胞功能进一步减退伴或不伴高胰岛素血症；临床显性糖尿病,糖耐量异常与代谢综合征,葡萄糖耐量异常的转归：随访510年1/3转化为糖尿病，1/3转变为正常，1/3维持IGT不变。葡萄糖耐量异常的干预：改变行为和生活方式（饮食、运动
8、、戒烟酒、心理放松），糖苷酶抑制剂，二甲双胍，胰岛素增敏剂等。,MS 对 CVD 的作用(35 70 岁),0,5,10,15,20,25,CHD,MI,Stroke,无 MS,MS,Prevalence(%),*P 0.001.,*,*,*,Isomaa B et al.Diabetes Care.2001;24(4):683-689.,6.9 年 追访N=3928,MS-对死亡率的影响(35-70 岁),0,5,10,15,20,25,All-cause mortality,Cardiovascular,mortality,无MS,MS,MortalityRate(%),Isomaa B
9、et al.Diabetes Care 2001;24(4):683-689.,*,*,*P 0.001.,6.9 年追访,代谢综合征中有6个与CVD有关的成分（ATP）,腹型肥胖致动脉粥样硬化性脂质异常高血压胰岛素抵抗和/或糖耐量异常促炎状态促凝状态 Circulation 2004;109:433-,MS与高血压,伴高血压家族史的高血压是否由胰岛素抵抗引起？,MS与高血压,原发性高血压人群存在着胰岛素抵抗状态高血压遗传因素可向第一、二代子女遗传或不遗传高血压,但都遗传了胰岛素抵抗及相关的代谢紊乱，表明胰岛素抵抗可能是高血压遗传因素中主要的和基本的内容。,*p0.01,3002001000,
10、*,正常个体,高肾素,正常肾素,原发性高血压,Elser et al.N Engl J Med 1977;296-405,轻度高血压患者的去甲肾上腺素和肾素水平,血浆去甲肾上腺素浓度(ng/l),夜间心率与胰岛素不敏感性相关,心率(次/分),Facchini FS et al.AJH 1996;9:1013-17,胰岛素(U/ml hr),R=0.51 P 0.001,无BP 升高,BP 升高,无BP 升高,BP 升高,Adapted from Matsuo et al,Am J Hypertension 1997,血浆去甲肾上腺素(pg/ml),*,血浆去甲肾上腺素(pg/ml),200,4
11、00,600,*,基线,10年后,血压正常者中10年后血压升高与未升高者去甲肾上腺素的比较,血浆胰岛素(mU/ml),10,8,6,4,2,无 BP 升高,无 BP 升高,BP 升高,BP 升高,Adapted from Masno et al,Am J Hypertension 1997,基线,10年后,*,血压正常者中10年后血压升高与未升高者血浆胰岛素的比较,MS与高血压,胰岛素抵抗与高血压关联的困惑并非原发性高血压者都有胰岛素抵抗也并非胰岛素抵抗者都有原发性高血压所以胰岛素增敏剂不会对所有原发性高血压都有效胰岛素抵抗是否一定引起血压升高？文献报告的胰岛素增敏剂在原发性高血压人群降血压作
12、用尽管有统计学意义，但降幅甚小,患者特征-Tecumseh 血压研究,(,n=882,),(,n=124,),P,性别,(男,/女,),402,/,420,93,/,31,.0001,年龄,(,岁,),30.6,31.4,N,S,112.4,75.4,130.7,93.8,.0001,.0001,114.0,71.4,126.2,79.5,.0001,.0001,68.7,72.6,.0001,Julius S,et al;JAMA 1990,264:354-358.,血压正常,临界高血压,诊室血压,收缩压舒张压,家中血压,收缩压舒张压,静息心率,危险因素-Tecumseh 血压研究,(,n,
13、=,8,2,2,),(,n,=,1,2,4,),P,(,mg,/d,L,),1,7,6,1,9,0,.,0,0,0,1,HD,L(,m,g/,d,L),4,3,4,0,.,0,0,1,(,mg,/dL),9,5,1,3,5,.,0,0,0,1,(,m,U,/d,L,),1,2,1,8,.,0,0,0,1,血糖,(,m,g,/d,L,),9,2,9,5,.,0,0,1,胰岛素/葡萄糖 比值,0,.,1,5,5,0,.,2,0,0,.,0,0,0,1,腰臀比值,0,.,8,3,0,.,8,6,.,0,0,5,Julius S,et al:JAMA 1990;264:354-358.,血压正常,临界
14、高血压,胆固醇,甘油三酯,胰岛素,血浆胰岛素水平与高血压及肥胖的关系,胰岛素(mU/I),时间(分),*p 0.05*p 0.01*p 0.001,静脉注射葡萄糖耐量试验中血浆胰岛素反应 Adapted from Pollare T,et al.Metabolism 1990;39:167-174,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,肥胖高血压患者(n=85),血压正常者(n=51),MS对降压治疗的启示,优化联合方案：ACEI+CCB高血压应及早治疗，高血压前期治疗可改善心血管疾病预后,肥胖与代谢综合征,增加氧化应激，NO生物可利用度降低，血管张力增加 不对称di
15、methylarginine(ADMA)浓度增高交感张力升高 脂肪组织表达血管紧张素原增加，激活肾素-血管紧张素系统 TNF-a、FFA、leptin、resistin、adiponection表达增加，PPAR活性降低,代谢综合征与促炎症状态,正常情况下胰岛素有广泛的抗炎效应，抑制NF-kB结合活性、ROS生成和P47phox表达；增加单核细胞（MNCs）IkB表达；抑制ICAM-1和单核细胞趋化蛋白-1的血浆浓度。IR时，致炎因子表达增加，表现为促炎症状态。,Festa A,et al.Circulation 2000;102:4247.,误差线=标准误,CRP与胰岛素抵抗综合征组成要素的
16、数量相关,n=1008,C-反应蛋白 炎症的指数,CRP是发生2型糖尿病的危险因素(Pradhan et al,JAMA 286:327-334,2001)预测首次心血管事件的价值超过LDL(Ridker et al N Eng J Med:347:1557-1565,2002),27,939名美国健康妇女随访8年(n=27,939)不同五分位值之间趋势检验的P 0.001,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,CRP或LDL的五分位,1,2,3,4,5,LDL-胆固醇,CRP,不同基线 CRP/LDL-胆固醇发生首次心血管事件的相对危险性,Adapted from Ridker P
17、M,et al.N Engl J Med 2002;347:15571565.,CRP 作为CV事件预测因素，作用比 LDL更大,Thgersen AM,et al.Circulation 1998;98:22412247.,PAI-1(范围,g/l),心肌梗死的相对危险性(与PAI-1 5.8 g/l相比),4,0,3,2,1,5.8,5.97.9,8.013.5,13.6,纤溶抑制剂PAI-1升高可预测心血管病,n=234P=0.002,PAI-1 抗原(ng/ml),35,0,30,25,20,15,10,5,糖耐量正常,糖耐量低减,2型糖尿病,Festa A,et al.Arterio
18、scler Thromb Vasc Biol 1999;19:562568.,2型糖尿病患者的PAI-1升高,误差线=标准误,n=1551*所有比较P 0.001,*,*,*,血管内皮功能障碍,血管弹性降低 胰岛素诱导血管舒张的作用丧失(FFA升高也对血管舒张有害)细胞粘附增加，有利于促进血栓形成因为PAI-1升高造成纤溶减少血管通透性增加，出现微量白蛋白尿,Miettinen H,et al.Stroke 1996;27:20332039.,心血管病死率与内皮功能障碍的标志物蛋白尿的严重程度相关,n=2431,PPAR受体与代谢综合征,PPAR受体是脂质激活的转录因子，能够调节脂质代谢、血糖
19、动态平衡及炎症，PPAR家族包括各种异构体PPARPPAR的活性调节是控制代谢综合征的有效治疗,MS、高凝状态与心血管疾病,胰岛素直接刺激PAI-1分泌增加，损害内源性凝血系统，是纤溶降低，导致动脉粥样硬化和血栓形成。胰岛素抵抗所致的糖类和脂类代谢异常导致血管内皮损伤，胶原组织暴露，激活内源性凝血系统，使纤溶降低和血小板黏附、聚集增强，使血液粘度增高，致使高凝状态，高凝状态又可加重内皮损伤，造成恶性循环，促使全身微小血管发生变化，加速动脉粥样硬化和血栓形成。,十。提出胰岛素抵抗综合征概念的价值,对疾病机理的刷新-走出黑暗（盲人摸象）及早诊断-一叶知秋,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗,高纤维蛋白？,高血
20、压,糖尿病,高甘油三脂,HDL,冠心病,盲 人摸象,提出胰岛素抵抗综合征概念的价值,进行以纠正胰岛素抵抗为中心的多种危险因素干预 及早干预（不许等到疾病全面开花）靶向药物的疾病防治的理念更新：开发：一石多鸟,代谢综合征的基础治疗：,改良生活方式健康合理饮食降低超常体重适于身体情况的持续体育锻炼,增强胰岛素敏感性的药物治疗：,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物(TZD)糖苷酶抑制剂双胍类血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI)ARB他汀类贝特类抗血小板、抗氧化应激。中药：茶多酚、黄连、Resvertroral,关于MS尚未解决的问题,MS的定义比较混乱 MS与动脉粥样硬化形成（AS）的关系还不明确：MS是AS的中间环节还是根本原因？采用MS概念能否提高对心血管病的预测呢？有必要采用MS的概念,目前关于MS医学界的共识,MS的提出加深了对危险因素聚集重要性的认识；某些“代谢性”危险因素倾向于共同存在并非是机遇所致；这些危险因素单个或多个联合作用会明显增加心血管病和糖尿病发病危险；现在还没有针MS本身的治疗和干预措施，治疗只能针对组成MS的各个危险因素；在发现一种危险因素存在时要主动寻找有无其他危险因素，对于并存的危险因素必须关注并予以更积极的治疗。,谢谢！,
