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1、文件类型：验证文件文件编码:部 门：质量管理部页码：第1页，共19页目录6实施过程6.16.26.36.46.56.66.7实施前准备.方法和可接受标准验证步骤.确认_._验证一.偏差处理变更控制.验证状态维护验证实施时间及完成时间一一 8.1验证实施时间._ 8.2质量部中心化验室的验证表 风险评估910附则11111112131416161616161818191.1验证方针41.2本文件的目的4简介42.1公司基本情况42.2生产区域概述52.3工艺概述52.4产品目录5目的、范围、要求53.1本验证总计划制定的目的53.2验证范围53.3验证基本要求6验证组织结构及人员职责74.1组织
2、结构图74.2职责8验证文件105.1文件范围105.2验证方案105.3验证总结105.4验证记录105.5验证报告115.6验证文件编号115.7验证文件归档111验证方针与本文件的目的2345验证总计划起草起草人职位签名日期审核审核人职位签名日期总经理质量受权人质量部经理生产部经理批准批准人职位签名日期分发QA验证档案（完整的原件）质量部经理（复印件）生产部经理（复印件）1验证方针与本文件的目的1.1验证方针GMP勺目的是保证生产出符合既定质量标准的药品， 而验证则是实现GMR这个目 的的基石，是证明和保证一切关键生产要素，包括设施、系统、仪器设备、生 产工艺、分析方法、清洁规程以及消毒
3、/灭菌规程符合既定要求的公认方法。没有良好有效的验证工作，就谈不上 GM管理体系的有效，也就无法保证药品的 质量。因此，验证工作是 GMpf理的最重要工作之一。1.1.1鉴于验证工作的如此重要性，本公司将验证工作放在GMPt理的重要位置，并给予高度重视。为此提出下列验证方针：a)b)c)d)e)f)充分认识，高度重视；建立规程、依规行事；客观记录、慎重结论；资源保证。 所有新的关键方法、规程、工艺及新的关键系统、设备在投入使用前应经验证。 当发生的变更影响产品质量时，所涉及的变更应经过验证。当验证状态发生漂移时应进行再验证。关键工艺参数和关键工艺步骤应进行验证。检验方法发生变化时应进行验证。1
4、.2本文件的目的本验证总计划(VMP根据本公司验证文件编制管理规程(文件编号SMP-WJ-OO8-O0制定，概括地描述了本公司应该进行的验证和确认活动的管理 原则，包括验证方针、组织机构、范围领域、文件管理、计划安排、实施程序、 简要方法和可接受标准等，以确保本公司的验证工作按照规定得到良好执行， 满足GMPt关验证的要求。本验证总计划是公司验证工作的跨年度的通用指导性管理文件，公司有关部门 可根据具体情况细化当年的验证活动。2简介2.1公司基本情况8个品种。公司总平面布局图洁净控制区车间设计布局图外包车间设计布局图化验室布局图仓储设计布局图公司占地面积12000平方米，建筑面积2800平方米
5、，分为办公区、生产区、 质量检验中心、生活区、辅助区、仓储区几大区域，其中制剂洁净区车间面积 为600平方米，一般生产区为360平方米。仓储面积为950平方米。主要有三 条生产线。生产品种有：附录1 :附录2 :附录3 :附录4 :附录5:2.2生产区域概述2.2.1设施及人流、物流我公司生产车间水、电、气供应良好，厂房周围下水道通畅；有防止昆虫、 鼠类、鸟类进入厂房的有效措施；有防尘及捕尘设施、空调系统的排气经过 净化处理。车间洁净级别按工艺流程合理布局，厂房中人流和物流通道分别设置，厂房 内的物料传递合理，有人员净化通道及缓冲设施，并与其生产洁净级别相适 应。2.2.2设备及工艺说明2.2
6、.2.1洁净车间主要设备：自动压片机、铝塑包装机、颗粒包装机、口服液灌装机等。2.2.2.2 生产车间公用系统主要设备：空调净化系统、纯化水制备系统、空气压缩 系统等。2.3工艺概述附件5:工艺流程图2.4产品目录产品目录药品名称规格3目的、范围、要求3.1本验证总计划制定的目的验证总计划为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向及公司生产、设施系 统和质量计划的总体情况，其目的包括：为被定义范围的验证程序奠定基础。保证验证方法的一致性和合理性，界定工艺、设备，使其处于受控状态。 为验证的有效实施提供保证。3.2验证范围321厂房及空气净化系统方面：空调系统的验证压缩空气系统的验证取样车系统的验
7、证3.2.2工艺用水系统纯化水系统的验证323产品生产工艺及变更324应包括公司所有生产的品种及其原料厂家的变更 关键生产设备验证325设备清洁验证326检验仪器验证327计量器具校验 按国家强制检定计量目录执行。3.3验证基本要求依据本验证总计划制订具体验证对象的验证方案。 验证方案应经过相关部门的审核和批准。在验证实施之前，必须成立验证小组，编写各项目的验证计划，编写验证方案 及记录并组织学习，做好验证准备工作。验证方案批准后，验证小组，按验证方案执行验证。应确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程等能够保持持续稳 定。在公用系统验证中，必须包括厂房的验证，对于洁净厂房，可将厂房
8、和空调系 统放在一起进行验证，重点验证是否能达到规定的洁净度要求。对于设备、设施的验证，必须包括IQ、0Q PQ重点是PQ 设备的清洁验证及产品工艺验证，应选择活性高、难清洗的产品先生产，以便 先做清洁验证。当验证结束后，所有的验证结果必须记录并评估，并应该包括所有的偏差和漏 项，最后给出验证结论。如在验证实施过程中或验证实施后的审核自查中发现有偏差或漏项，应对验证 方案及具体的实施过程进行详细审核，如果是项目本身存在问题，应针对存在 的问题进行整改。上述情况无论是那一种，都应编写验证补充方案，按正常验证相同的程序对存 在偏差或漏项的项目进行重新验证，将补充的验证文件与原验证文件一起归档 保存
9、。所有的验证文件必须为我公司自己完成的文件，供应商提供的验证文件与报告 可以供参考。4验证组织结构及人员职责4.1组织结构图4.1.1验证委员会本公司验证工作的最高领导和组织机构，验证总负责人为总经理，由质量部 经理、设备部经理、物料部经理、生产部经理、各部门成员做为委员组成验 证委员会。（根据实际情况调整）4.1.2验证小组验证小组是为完成每个项目验证工作而成立的工作小组，该小组应是多学科 的。组长、副组长一般由待验证的对象职能主管部门负责人担任（熟悉本项 目验证要求的其他有资质的人员也可担任组长），小组成员掌握的技术能协助 验证和确认工作的圆满完成。小组成员由验证组长在起草验证方案时根据要
10、 求指定，但要求每个验证小组里必须有质量人员参加并参与验证的全过程。生产部负责公用系统的验证、水系统的验证、在线清洗消毒的验证、产品工 艺验证的验证。设备部负责生产所用设备的验证。中心化验室负责验证工作的检验工作及出具检验报告书。4.2职责4.2.1验证委员会职责人员职责委员会主任确保为相关部门的验证工作提供足够的资源，以达到规定的验证 目标，并符合GM要求。带领验证委员会，按照本验证总计划与各项次级验证计划， 领导 和组织本公司的全部验证活动的发动和实施。确保各项验证活动按GM要求开展和实施；审核验证总计划，确保验证活动计划符合 GM要求；参与验证方案与验证报告的审核；批准验证方案与验证报告
11、；验证活动中偏差调查结论的批准；质量部经理组织本验证总计划的起草；确保按照QA合格标准及GM要求完成所有的验证和确认； 审核验证计划、方案和报告；验证过程偏差的调查；验证的协调工作；根据批准的验证报告发放验证合格证书建立验证档案验证委员会其 他成员审核验证计划、方案和报告。参与和支持有关验证的实施，确保 正式生产使用的设施、设备、工艺、检验方法和系统等经过验证。422验证小组职责人员职责验证组长负责组织起草验证项目的验证方案、组织项目的具体验证实施、督促验证 小组成员按照验证方案的要求做好验证记录、起草验证报告、整理验证档 案；当漏项或偏差发生时，负责对其评估并报验证领导小组批准；组织相 关的
12、验证培训。副组长负责协助组长工作，并对验证方案中验证方法、有关试验标准、验证过程 及实施结果符合GM规范及有关标准进行审核，有关检验记录的审核及项目总结等。在验证小组的领导下，负责按各自的职责范围内完成验证方案的起草、会 审，验证具体的实施，对验证结果进行记录，对实施验证的结果负责。423各职能部门职责生产部设备部行政部负责支持验证总计划验证步骤中所包括的工作方案。 负责提供各类工艺参数。负责书写或修改制定的SOP负责保证与验证方案相关的生产管理部门人员接受适当的培训，并有培训 记录。负责拟订与生产工艺有关的设备安装要求，交所验证部门上报审核批准 负责将全部验证相关的原始记录/文件等进行汇编确
13、认，并移交质管部 负责各类验证的具体实施。负责书写和执行验证总计划。负责组织、协调和监管在验证总计划指导下的各个系统的验证工作。 负责对验证方案中提供的工艺参数要求和相关的SOPSt行确认、审核;负责制订中间产品质量标准、检验规程及取样程序；收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析，交所验证部门上报审 核批准。负责起草相关仪器的操作、维护保养的标准操作规程。负责对验证可接受标准的确认负责维护、颁发、保存全部受控文件，包括验证方案负责新产品的工艺验证，并将验证资料在取得产品批准文号时一起转入生 产管理部门。负责支持验证总计划验证步骤中所述的具体方案负责设施、设备、仪器的安装、调试，并做好相应
14、的记录。 负责建立设备、仪器档案。负责仪器、仪表的校正。负责收集设施、设备验证的各项验证文件、试验记录，交所验证部门上报 审核批准。负责起草设备（包括公用设施）的操作、清洗、维护保养的标准操作规程 参与清洁验证负责对验证中相关部分进行确认并与全部原始记录等文件进行汇编确认 后移交质量管理部负责培训记录备案。物料部负责组织对验证中应该掌握的技能的培训。负责组织验证所有验证管理人员和操作人员都应参加所参与的验证方案 的培训负责为验证提供各种保障4.2.4验证计划、方案、报告的起草审批程序验证计划由质量受权人起草，验证方案和报告由验证小组组织起草。以上文件的审核由验证委员会全体成员审核。所有验证计划
15、、方案、报告均由验证委员会负责人批准。5验证文件5.1文件范围验证文件包括验证方案、验证记录、验证报告和验证证书。5.2验证方案一个描述某个具体验证项目如何进行验证、并确定验证合格标准的书面方案。 通常由三大部份组成：一是验证项目概述，阐述需要检查、校正及试验的具体 内容；二是对需要验证的关键点设定可接受标准和验证方法，即检查及试验达 到什么要求以及如何检查的方法；三是记录格式，即检查及试验应记录的内容、 结果及评估意见。5.2.1验证方案一般包括但不限以下内容：封皮（方案名称，起草人、审核人、批准人及计划实施时间）目录验证目的验证范围验证小组成员及职责验证所需的支持性文件或涉及的文件验证内容
16、（流程、关键控制项目及可接受标准、限度等）抽样/取样方法和计划分析/检测方法检测数据表、分析趋势表等偏差处理表风险评估附录5.3验证总结对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、记录、 审核并做出评估的说明文件。与方案的内容一致的可以不重复方案内容，仅写明与对应的方案相同即可。5.4验证记录验证记录是在验证过程中的实验、校验以及检查的记录，格式可以是日常的记 录格式，也可以是在方案中为了此验证而专门设计的记录格式，具体的记录格 式可以在附录中。5.5验证报告验证报告是在验证报告审核通过后，由验证委员会出据的证明性文件，包括验 证报告的名称、报告的编号、验证完成日期及批准内容
17、等，并加盖验证委员会 印章。5.6验证文件编号验证方案与验证报告的文件编码为同一编码，其具体编制规则见文件系统管 理规程。5.7验证文件归档所有文件都应该在验证结束后，由验证小组组长负责整理，将所有验证文件的 原件交负责存档的Q/存放在一个安全的地方，可随时进行调阅和审核。验证过 程的记录作为验证报告的附属档案与验证报告一起保存。6实施过程6.1实施前准备6.1.1安全与健康对设备安全检查之前，不能进行验证或确认工作。这些安全检查记录必须归 档，并且检查合格。验证或确认执行时，必须遵循相应的公司安全和健康预 防措施及原则。6.1.2校验在验证方案准备阶段，应确定使用的验证用的相关仪器仪表及设备
18、上的仪表 是经过校验的。校验仪器应根据相关 SOP进行校验且可追溯，有校验记录。 所有校准仪器都要贴上标签以示校准状态。6.2方法和可接受标准实施GM啲最终目的是防止生产过程中药品的污染、混淆和差错的发生，保证 药品质量。而验证作为GMP勺重要组成部分，就是为GMP勺最终目的服务的。 公司验证工作的整体目标就是证明任何可能影响产品质量的所有因素均符合 GM要求，即可证明按特定工艺过程生产能保证产品质量始终如一符合预定要 求。验证的合格标准应按GMP及现行版中国药典的规定设定，国内无法定标准 可参考国际标准。以此为原则，各项目验证合格标准应为：6.2.1洁净厂房及空气净化系统的验证622洁净厂房
19、及空气净化系统验证的合格标准为 及洁净厂房设计规范等其它有关的国家标准。 压缩空气系统验证合格标准为性能符合规定， 要求。取样车验证合格标准为性能符合说明书要求， 水系统的验证 纯化水系统、注射用水系统的合格标准符合GM中对厂房洁净级别所作要求压缩空气符合万级洁净度级别空气洁净级别达到要求。GMP对水系统要求，生产用水的水质符合中国药典2010年版二部的质量标准要求。产品生产工艺及其变更验证包括新产品、新工艺、新辅料、关键设备变更的使用验证，产品生产工艺及 其变更验证的合格标准为按现行版工艺规程生产的产品能达到内控标准和 国家药品质量标准，物料平衡无显著性差异（相应的变更根据要求需报药品 监督
20、管理部门审批的必须报批）设备验证设备验证合格标准为该设备符合 GMF对设备的要求，设备性能和说明书相关 内容一致，用该设备生产出的产品能符合产品质量要求。设备清洁验证合格标准为设备经清洗后直接接触药品的部位单位面积上残留不超过规定 值。检验仪器验证立式压力蒸汽灭菌器验证合格标准为灭菌效果稳定、可靠，符合检验规定要 求。计量器具校验对照国家强制检定计量目录，所有强制检定计量器具必须经检定确认合 格，并在有效期内使用。6.3验证步骤验证的实施流程按照本计划，成立验证小组，起草验证方案，验证方案经批准后，由验证小 组实施，结束后形成验证报告，并经 QA主任评价和批准，验证小组将所有验 证文件整理交Q
21、A归档。验证项目的立项验证项目由各有关部门如生产、质量、设备部门或验证小组提出，报验证委 员会审核批准。验证步骤 制订验证方案6.2.36.2.46.2.56.2.66.2.76.3.16.3.26.3.3根据验证主计划，验证方案由验证小组人员草拟，主要内容有验证目的、要 求、可接受标准、实施所需条件、测试方法等。验证方案经验证小组审核通 过，并经验证委员会审核，由验证委员会主任签署批准。组织实施验证方案批准后，由验证小组组织力量实施。验证小组负责收集数据和整理 数据，作综合性分析，起草阶段性和最终结论文件，上报验证委员会审批。验证报告及审批验证小组成员分别按各自分工写出验证报告草案，由验证小
22、组汇总，并与验 证总负责人分析研究后，再由组长写出正式验证报告，报验证委员会审核， 由验证委员会主任签署批准。发放验证证书验证报告审批通过后，由验证委员会主任批准出具验证合格证书。6.4确认6.4.1(2)(3)6.4.26.4.36.4.46.4.5设计确认设计确认是有文件记录的对厂房、设施、设备等的设计所进行的审核活动， 目的是确保设计符合用户所提出的各方面要求，经过批准的设计确认是后续 确认活动的基础。设计确认包括以下项目：用户需求说明书（URS包括法规方面、安装方面、功能方面和文件方面等； 技术标准文件；风险分析；安装确认安装确认包括： 到货完整性、材质和表面、安装和链接、初始清洁、校
23、准 等情况，并收集整理相关的图纸及供应商提供的操作指导、 维护方面的资料。 运行确认运行确认测试项目应根据工艺、系统和设备的相关知识而定，包括“最差条 件”的测试，而且测试应重复足够的次数以确保结果的可靠性。具体包括设 备基本功能测试、系统控制功能测试、安全性能测试、操作规程和预防性维 护计划等文件的适用性测试，此外使用的仪表等经过校准，确认相关人员培 训已完成并达到预期效果。性能确认性能确认是通过文件证明当设备、设施等于其他系统完成连接后能够有效的 可重复的发挥作用，即通过测试设施、设备的产品证明它们的正确性能。 再确认确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾 分析
24、情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再 验证，确保其能够达到预期结果。经改造或重大维修的设备应当进行再确认, 符合要求后方可用于生产。6.5验证6.5.1 验证分类6.5.1.1以证明验证对象达到预定要于此既可获得合格产品又可 的证据，从而证实工艺条件前验证前验证指一项工艺、过程、系统、设备、方法等在正式投入使用前进行的, 按照预定验证方案进行的验证。是考察和确认验证对象有效、可靠及有良 好重现性，以评价是否可投入使用的依据。前验证一般需要有比较充分和完整的设备、产品和工艺的设计开发资料。 引入新产品、新设备以及新的生产工艺时应用前验证的方式，前验证的成 功是实现新工艺
25、、新设备从研究、试车阶段向生产阶段转移的必要条件， 工艺或设备是交付常规生产的起点。可能的情况下，前验证应是第一选择的验证类型。6.5.1.2同步验证在不适合预验证的情况下的退步选择。指在投入正式生产使用的同时，对某一验证项目进行的验证，即从实际使 用和运行过程中获得的数据作为验证的依据， 求的一系列活动。同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产， 得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性” 的控制达到预计要求。原则上，咼风险的无菌产品和生物技术产品生产工艺的初始验证或咼风险 的关键工艺步骤（如除菌过滤工艺）的变更验证不适用同步验证。6.5.1.3回顾性验证对于已经投入使用一段时间、无论是否经历过
26、任何验证的验证对象，进行 历史数据的收集、总结和分析，得出是否符合预定要求的结论的一种验证。 回顾性验证的样本数应足够的大，最少不少于 25个样本。与初始使用时比较发生过重大变化的验证对象不适合回顾性验证。6.5.1.4再验证指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后 进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺、设 施、设备需要进行定期再验证。6.5.2工艺验证工艺验证是保证并提供文件化的证据以证明工艺能够重复且稳定的生产出 符合质量要求的产品能力。其主要考察的内容是在产品的整个生命周期内， 采用基于风险决策的方法对可能影响产品质量的关键因素进行考查。工
27、艺关键因素主要包括起始物料、工艺变量、中间过程控制、成品质量测试、 稳定性研究、取样及最差条件参数设定等方面。6.5.3清洁验证清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，它的目的是确保产品不会 受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及卫生物污染。（1）清洁验证的一般要求为了证明清洁程序的有效性，在清洁验证中至少要执行连续三个成功的清洁 循环。还应确定常规生产中设备的待清洁放置时间和清洁后放置时间。（2）清洁验证的前提条件清洁程序已批准完成了对于关键操作、设备、物料活性成分、中间体、试剂、辅料、清洁剂 以及其他可能影响因素的风险评估分析方法经过验证取样方法已经批准（擦拭法或淋洗法
28、）（3）测试项目目测检查活性成分残留清洁剂残留微生物污染6.5.4方法验证方法验证就是根据检验项目的要求，预先设置一定的验证内容和验证标准要 求，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法是否符合检验项目要 求。建立质量标准时，应对分析方法中的各检验项目进行汪正的验证。当药品生产工艺变更、制剂组分变更、原分析方法修订时，可根据变更的 内同决定对分析方法进行部分验证还是完整验证。当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，则需要重新进行检测限、 定量限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证。当变更达到一定程度时，则需要完整的验证。6.5.4.1 准确度准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参
29、考值接近的程度。一般用回 收率表示。6.542精密度系指在规定的测试条件下，同一均匀供试品，经多次取样测定所得结果之 间的接近程度。一般用偏差、标准偏差或相对偏差表示。精密度可以从重复性、中间精密度、重现性三个层次考察。6.543专属性专属性系指在其他成分（如：杂质、降解产物、辅料等）可能存在的条件 下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。 通常，鉴别反应、杂质检查、 含量测定均应考察其专属性。6.5.4.4检测限检测限系指试样中的被测物能够被检测出的最低量。6.5.4.5定量限定量限系指试样中的被检测物能够被定量测定的最低量，其测定结果应具 有一定的准确度和精密度。6.5.4.6线性线性系指
30、在设计的测定范围内，检测结果与试样中被测物的浓度直接呈正 比关系的程度。6.5.4.7范围范围系指能够达到一定的精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限 浓度或量的区间。6.5.4.8耐用性耐用性系指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为使 用方法可用于常规检验提供依据。6.6偏差处理在验证中发现的任何偏差均应记录，偏差对验证结果是否影响，影响多大，应 有验证小组进行分析并报告，最后均应经过验证委员会进行最后评估和评价。 对于特殊的检测，如果有“重大”偏差，经过验证委员会最后评估无效的，验 证小组必须修订验证方案重新进行验证试验。6.7变更控制验证执行中若有对已批准既定方案等变
31、更，以及验证结束后决定对验证对象进 行必要变更的，必须按照本公司变更控制程序，履行严格的变更手续。变 更结束后，应对那些可能影响产品质量、安全性或有效性的主要变更，根据风 险评估原则进行评价，确定是否需要变更后重新验证。7验证状态维护验证计划一览表见附件68验证实施时间及完成时间8.1验证实施时间表：当厂房及设施新建竣工并验收合格后，验证小组开始组织实施验证。见下表二效蒸发器验证渗漉罐验证颗粒包装机验证三维运动混合机验证微波干燥机验证口服液灌装机验证方形真空干燥箱验证压片机验证9风险评估9.1在实施验证前，首先对需验证的项目进行综合及系统的风险评估工作。风险评 估评估包括：风险识别、风险分析、
32、风险评估、风险控制、风险沟通、风险回 顾及评价等工作流程，通过进行风险评估后，再进行验证，在验证工作中得出 试验数据（可接受范围等参数）。通过对风险的评估，针对关键风险控制点确定对纯化水系统进行验证范围，以 降低了风险至可接受标准。识别的结果通过文件的形式固定下来，并得到质量管理负责人的批准。将得到经过批准的文件对包括一线操作人员在内的全体人员进行培训和考核， 使其掌握生产过程中需要控制的关键环节。质量监督人员对生产过程中的风险 的控制情况进行监督，发现偏差进行及时记录和处理，以排除风险对产品质量 造成的影响。在生产过程中注意收集，整理，拓展可能的质量风险，为风险的控制改进提供 支持。风险管理过程的结果应结合新的知识与经验进行回顾，已确认是否达到可接受 标准。10附则9.29.39.49.5
