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1、1,主要内容,前言 第一部分 立题依据 第二部分 临床试验技术要求 结语,2,前言,近5年来，中药改剂型、仿制品种大量申报，这虽然对促进中药制剂的发展、丰富市场品种或许有一定的意义，但是不可否认的是，低水平重复的态势十分明显,3,前言,新的药品注册管理办法和中药注册管理补充规定提高了改剂型中药制剂研发的技术门槛，更加强调立题依据，突出临床的应用优势对于仿制中药而言，更强调与被仿品种的一致性，而非与被仿品种标准的一致性,4,第一部分 立题依据,一、中药改剂型的立题依据二、中药仿制的立题依据,5,附件1 资料3立题依据的总体要求 中药、天然药物制剂应当提供处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、
2、使用情况的综述，以及对该品种创新性、可行性、剂型的合理性和临床使用的必要性等的分析，包括和已有国家标准的同类品种的比较,6,办法第四十七条 对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势,补充规定第十条 对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应提供充分依据说明其科学合理性。应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势,一、中药改剂型的立题依据,7,附件1 对于“注册分类8”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明新制剂的优势和特点,目的：鼓励创新，遏制低水平重复,8,
3、中药改剂型的立题依据,1、突出临床应用优势 增加有效性 提高安全性,9,中药改剂型的立题依据,提供国内外研究现状或生产、使用情况的综述（同类品种的信息；原剂型的有效性、安全性）,10,中药改剂型的立题依据,2、提高药物的质量 采用新技术 充分考虑药物性质及生物学特性 明确和固定药材基原,11,中药改剂型的立题依据,充分考虑药物性质及生物学特性-原料的多样性和药物成分的复杂性-药材处理工艺与剂型的适应性问题-中药处方量较大的问题,12,举例：口服液改分散片,口服液：一次10ml分散片：一次12片（0.5g/片）,存在问题：1、药物成分性质与剂型的矛盾2、载药量问题,13,中药改剂型的立题依据,-
4、缓控释制剂应以普通制剂的人体药代动力学 参数作为主要的立题依据之一，提供临床前 的对比研究资料（1）明确起主要药效的有效部位或主要有效成分的性质及其人体药代规律（吸收、分布、转化、排泄）（2）了解已上市普通制剂的PK-PD研究结果,14,中药改剂型的立题依据,3、其他立题依据 生产单位的技术水平和生产条件办法第四十七条 改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外,15,中药改剂型的立题依据-其他立题依据,-关注原剂型是否在监测期内办法第六十六条 监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进
5、口,16,中药改剂型的立题依据-其他立题依据,-临床试验的难度 适应症极其宽泛,附件1 新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料,17,中药改剂型的立题依据-其他立题依据,举例：清脑复神液,功能主治：清心安神，化痰醒脑，活血通络。,用于神经衰弱，失眠，顽固性头痛，脑震荡后遗症所致头痛、眩晕、健忘、失眠等症,18,中药改剂型的立题依据-其他立题依据,-处方中是否含濒危药材-市场需求,-方便运输、贮藏、携带,19,总 结,避免为改剂型而改剂型 以临床为出发和归宿点 寓创新于改剂型之中,20,附件1 对于“注册分类9”仿制药应与被仿制品种一致
6、,二、中药仿制的立题依据,1、遵循仿制药研发规律，认真选择被仿品种,21,办法第七十四条 仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究,中药仿制的立题依据,22,-原则上应该选择原研发企业生产的品种-无法确定原研发企业者，应该综合考虑，通 过同品种间的比较研究，择优选择被仿品种，并需要提交支持拟仿制品种的相关依据和资料,中药仿制的立题依据,（市场占有率、疗效、不良反应、质量控制、系统的上市前临床有效性和安全性评价、规范的上市后再评价资料、规格的合理性）,23,中药仿制的立题依据,2、系统收
7、集、整理、分析被仿品种的 上市后信息（安全性、有效性）-关注有安全性担忧的品种,24,办法第八十三条 已确认存在安全性问题的上市药品，国家食品药品监督管理局可以决定暂停受理和审批其仿制药申请,中药仿制的立题依据,25,补充规定第十一条 仿制药的注册申请，应与被仿制药品的处方组成、药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方保持一致,中药仿制的立题依据,3、保证药材基原的一致性,26,办法第七十六条 已申请中药品种保护的，自中药品种保护申请受理之日起至作出行政决定期间，暂停受理同品种的仿制药申请,办法第六十六条 监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业
8、生产、改变剂型和进口,中药仿制的立题依据,4、其他立题依据,27,中药仿制的立题依据-其他立题依据,-生产单位的技术水平和生产条件,补充规定第十一条 仿制药的注册申请，应与被仿制药品的处方组成、药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方保持一致，质量可控性不得低于被仿制药品,28,总 结,仿制药必须与被仿品种一致,29,第二部分 临床试验技术要求,一、改剂型药物的临床试验二、仿制药的临床试验,30,一、改剂型药物的临床试验,临床试验（狭义）生物等效性试验药代动力学试验,改剂型药物临床试验涉及的几种类型,31,改剂型药物的临床试验,1、临床试验（狭义）,附件1
9、临床试验的病例数应当符合 统计学要求和最低病例数要求,32,改剂型药物的临床试验,附件1 改剂型品种应根据工艺变化的情况和药品的特点，进行不少于100对的临床试验,33,改剂型药物的临床试验,依据改变剂型后物质基础的改变程度、对药物吸收利用的影响情况制定了相应的要求,34,改剂型药物的临床试验,补充规定第十条（一）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有所改变，药用物质基础变化不大，剂型改变对药物的吸收利用影响较小，可根据需要提供药理毒理研究资料，并应进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对,35,改剂型药物
10、的临床试验,补充规定第十条（二）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有较大改变，药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究及II、III期临床试验资料,36,改剂型药物的临床试验,补充规定第十七条 处方中含有毒性药材或无法定标准的原料，或非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药注册申请，应当进行I期临床试验,37,改剂型药物的临床试验,附件1 工艺路线、溶媒等有明显改变的改剂型品种，应当进行IV期临床试验,38,改剂型药物的临床试验,假设检验：应根据研究目的合理确定相应的假设检验,对照药：
11、需选择原剂型药品作为对照药,39,改剂型药物的临床试验,剂量：,不能拿新剂型的高剂量去和原剂型的低剂量比,40,改剂型药物的临床试验,分析临床试验的有效性结果时，应注意：,临床试验方法是否正确？临床试验过程是否符合GCP要求？P0.05时，尚不能作出结论,41,改剂型药物的临床试验,分析临床试验的安全性时，应注意区分：,不良反应是由药物所含的成份引起的 还是由剂型因素引起的？,42,改剂型药物的临床试验,既往临床试验存在的主要问题,-适应症验证不全-样本量不够-剂量设置不合理-疗程偏短-有效性结论缺乏生物统计学方法支持,43,改剂型药物的临床试验,2、生物等效性试验,有效成份制剂的改剂型采用生
12、物等效性试验例如，灯盏花素类制剂,44,改剂型药物的临床试验,3、药代动力学试验,缓控释制剂需进行人体药代动力学试验,补充规定第十条（三）缓释、控释制剂临床研究包括人体药代动力学和临床有效性及安全性的对比研究试验资料，以说明此类制剂特殊释放的特点及其优势,45,二、仿制药的临床试验,补充规定第十一条 仿制药如不能确定具体工艺参数、制剂处方等与被仿制药品一致的，应进行对比研究，以保证与被仿制药品质量的一致性，并进行病例数不少于100对的临床试验或人体生物等效性研究,附件1 仿制药视情况需要，进行不少于100对的临床试验,46,仿制药的临床试验,补充规定第十七条 处方中含有毒性药材或无法定标准的原料，或非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药注册申请，应当进行I期临床试验,附件1 临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求,47,仿制药的临床试验,假设检验：应根据研究目的合理确定相应的假 设检验,对照药：需选择被仿品种作为对照药,办法第七十四条 仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用,48,结 语,新的药品注册管理办法与中药注册管理补充规定对中药改剂型、仿制提出了更高的技术要求。在今后的研发中要更加重视立题依据，进一步加大研究力度，努力遏制低水平重复的发生,49,Thanks!,
