药理学治疗心力衰竭药物文档资料.ppt

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1、心力衰竭的概念,心力衰竭(heart failure)是各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合征，指心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌流不足，同时出现体循环和肺循环淤血的表现。心功能不全表示心脏收缩或舒张功能已经不正常，但尚未出现临场症状的状态。,CHF的分期,A期：存在发展为心力衰竭的危险因素，无明确的心脏结构病变，无心力衰竭的症状或体征。B期：存在与心力衰竭发生高度相关的心脏结构病变，无心力衰竭的症状或体征。C期：存在基础心脏结构病变，有或曾经有心力衰竭的症状或体征。D期：严重的心脏结构病变，难治性心功能不全的表现（药物应用的情况下在休息时仍有心力衰竭的症状）。

2、2005年ACC/AHA,一、心肌功能及结构变化功能变化 心肌泵功能减退：收缩性 心搏量 心率 耗氧量 外周循环阻力增高：前负荷 后负荷终末器官的异常:外周血液重新分配，肾和骨骼肌血流减少。,第一节 CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类,一、心肌功能及结构变化结构变化（1）心肌细胞：心力衰竭中的多种因素如缺血、氧化、离子浓度改变等可引起心肌细胞非正常死亡即凋亡；（2）心肌细胞外基质：胶原网的纤维化；（3）心肌肥厚与重构：原发性心肌损害和心脏负荷过重使室壁应力增加，导致心肌肥大或扩大；心力衰竭条件下的神经内分泌的激活也可引起心肌肥大及间质增生。心室的形态及体积的变化过程称为重构。现已认为心室

3、重构是心力衰竭进展和造成病死率增加的主要原因。,二、CHF时 神经内分泌变化1、交感神经系统的激活 早期代偿：使心肌收缩加强，心排血量增加；使血流重新分布，保证心、脑重要脏器的血供。长期有害：增加耗氧量；增加前负荷和后负荷；使心肌细胞增生，导致心室重构；使心肌的1受体失敏；离子的转运障碍，易发生心律失常；大量儿茶酚胺对心肌还有直接毒性作用。,第一节 CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类,二、CHF时 神经内分泌变化2、RAS激活 代偿作用：心肌收缩力增强，周围血管收缩以维持血压，调节血流的再分配，保证心、脑等重要脏器的血液供应；损害作用：血管收缩，水、钠储留，增加心脏前负荷；促进心脏重构和

4、促使心肌间组织纤维化；使血管平滑肌细胞增生，血管腔变窄，降低血管内皮细胞分泌一氧化氮的能力，使血管舒张受影响。,第一节 CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类,二、CHF时 神经内分泌变化3、精氨酸加压素（AVP）增多，使血管收缩；4、血液及心肌组织中内皮素（ET）增多，收缩血管、正性肌力，促进心室重构。5、其他：肿瘤坏死因子增多，产生负性肌力；心房利纳肽和脑利纳肽增多，舒张血管、减少水钠潴留，改善心衰的病理变化。血管内皮生长因子，扩张血管。肾上腺髓质素，扩血管、抗生长等作用。,第一节 CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类,三、CHF时心肌肾上腺素受体信号转导的变化1、心肌 1受体密度下

5、降。2、1受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联或减敏。3、G蛋白偶联受体激酶活性增加，使受体脱敏。,第一节 CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类,四、治疗CHF药物的分类治疗目标：传统治疗目标：缓解症状，改善血流动力学特征；现代治疗目标：防止并逆转心室的肥厚（代偿性增厚）、延长患者的生存期、降低病死率和改善预后。,第一节 CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类,1、RAS抑制药：血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)卡托普利血管紧张素 II 受体拮抗药(AT1)氯沙坦醛固酮拮抗剂 螺内酯2、利尿药 氢氯噻嗪 速尿等3、受体阻断药 比索洛尔、缓释型美托洛尔、卡维地洛、4、强心苷类：地高辛等5、扩血管药：

6、硝普钠、硝酸异山梨酯、肼曲嗪、哌唑嗪等6、非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等,第一节 CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类,1、ACEI药物：卡托普利(Captopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利(Cilazapril)、贝那普利（benazapril）、培哚普利（perindopril）、雷米普利（ramipril）、福辛普利（fosinopril）等。2、治疗特点：为CHF治疗的一线用药广泛用于临床；不仅可改善CHF患者的血液动力学，还可改善预后，降低病死率。,第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药一、血管紧张素 I 转化酶抑制药（ACEI),第二节 肾素-血管

7、紧张素-醛固酮系统抑制药一、血管紧张素 I 转化酶抑制药（ACEI),3、作用机制（1）降低外周血管阻力降低心脏后负荷：抑制AngI转化酶的活性 血及组织中AngII降低 AngII的缩血管作用 抑制缓激肽降解 NO、EDHF、PGI2 血管扩张（2）减少醛固酮生成：减轻水钠潴留，降低心脏前负荷,第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药一、血管紧张素 I 转化酶抑制药（ACEI),3、作用机制（3）抑制心肌及血管重构：改善心功能通过抑制AngII而抑制其促生长作用抑制心肌原癌基因的过度表达（4）对血流动力学的影响：降低外周血管阻力，增加心输出量，增加组织供血。,第二节 肾素-血管紧张素-醛固

8、酮系统抑制药一、血管紧张素 I 转化酶抑制药（ACEI),3、作用机制（5）抑制交感神经活性：AngII可促进NE释放，促进中枢交感神经的冲动传递；AngII可作用于中枢神经系统的AT1受体，促进中枢交感神经的冲动传递。ACEI还可恢复b受体的数量和敏感性。,血管紧张素原,Ang I,肾素,Ang II,抑制增生抑制纤维化促进NO 释放血管扩张,心肌肥大/增生血管收缩交感神经兴奋醛固酮分泌,AT1 受体,AT2 受体,ACE,代谢产物,缓激肽,t-PACathepsin GTonin,CAGECathepsin GChymase,血管扩张前列腺素合成抑制水、钠潴留,X,X,X,X,ACEI,血

9、管紧张素原,Ang I,肾素,Ang II,抑制增生抑制纤维化促进NO 释放血管扩张,心肌肥大/增生血管收缩交感神经兴奋醛固酮分泌,AT1 受体,AT2 受体,ACE,代谢产物,缓激肽,t-PACathepsin GTonin,CAGECathepsin GChymase,血管扩张前列腺素合成抑制水、钠潴留,X,X,AT1受体拮抗药,X,1、药物：氯沙坦(Losartar)等。2、收效原理：通过阻断AT1影响血流动力学和逆转心肌重构肥厚。3、临床特点：与ACEI相似，但无ACEI的咳嗽、血管神经性水肿等缓激肽高活性副作用。,第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药二、血管紧张素 II受体拮抗

10、药（ARB),1、药物：螺内酯。2、收效原理：醛固酮可参加成纤维细胞增殖,导致心脏肥厚。促进NE释放，阻止心肌摄取NE，导致NE游离浓度增加诱发冠状动脉痉挛和心律失常。直接作用在血管，使血管收缩。作用于肾脏导致水、钠潴留。3、临床特点：与ACEI合用，可改善血流动力学和临床症状，减少病死率，室性心律失常的发生。,第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药三、抗醛固酮药,第三节 利尿药,1、作用机制：通过增加尿量以促进体内水份和电解质的排出，从而减轻心脏工作负担，并消除或缓解循环淤血症状。2、临床应用：（1）中效能利尿药：可用于轻、中度心力衰竭；（2）高效能利尿药：中、重度心力衰竭，但可导致循环

11、血量下降心排出量下降交感神经兴奋肾血流量减少组织灌注下降心力衰竭加重3、不良反应：以血液电解质紊乱为主。,第四节 受体阻断药,第四节 受体阻断药一、治疗CHF的机制,1、拮抗交感活性：阻断 受体，主要对抗CHF时神经内分泌系统的兴奋作用；改善下调的1受体；改善对儿茶酚胺的敏感性；抑制RAS系统；减慢心率、降低心肌耗氧量。2、抗心律失常与抗心肌缺血作用：防止猝死，降低病死率。,第四节 受体阻断药二、临床应用,主要用于扩张型心肌病、缺血性CHF。,0,6,12,18,24,治疗时间(周),0,5,10,15,-5,-10,LVEF 变化率,第四节 受体阻断药三、注意事项,1、正确选择适应症：200

12、5年ACC/AHA强烈推荐所有心力衰竭患者使用；2、长期应用3、小剂量开始4、应合并使用其他抗CHF药：如利尿药、ACEI等。5、有严重心动过缓、严重左室功能减退、明显房室传导阻滞、低血压、支气管哮喘等禁用，但在这些病情得到改善后应重新评价是否能够使用受体阻断药。,缓释型美托洛尔(Metoprolol)卡维地洛(Carvedilol，达利全)比索洛尔（bisoprolol）,第四节 受体阻断药四、现有使用药物,第五节 强心苷类,地高辛、洋地黄毒苷、毛花苷丙、毒毛花苷K,1、对心脏的作用（1）正性肌力作用抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶细胞内Na+、K+Na+-Ca2+交换细胞内Ca2+

13、加快心肌学位缩短速度，使心肌收缩敏捷，舒张期相对延长。加强收缩时不增加心肌耗氧量。增加心输出量。,一、药理作用,第五节 强心苷类,1、对心脏的作用（2）减慢心率作用：直接兴奋迷走神经：敏化窦、弓及心内压力感受器；兴奋迷走神经中枢；增加心肌对Ch的敏感性等。间接兴奋迷走神经：正性肌力作用使 循环改善，通过窦、弓压力感受器兴奋迷走神经发挥作用。直接抑制交感神经。间接抑制交感神经：正性肌力作用 反射性交感抑制。特点 心率 耗氧 冠脉血供 静脉回流对正常心率影响小，对心率加快及伴有房颤的心力衰竭患者可显著减慢心率。,一、药理作用,第五节 强心苷类,1、对心脏的作用（3）对传导组织和心肌电生理特性的影响

14、：电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野氏纤维 自律性 传导性 有效不应期,一、药理作用,第五节 强心苷类,2、对神经和内分泌系统的影响 直接和间接交感抑制作用，中毒剂量可兴奋交感 直接和间接迷走神经兴奋作用 降低血浆肾素活性中毒剂量的强心苷可兴奋交感神经中枢3、利尿作用直接利尿作用：抑制肾小管Na+-K+-ATPase，减少Na+重吸收。间接利尿作用：正性肌力作用后肾血流增加。,一、药理作用,第五节 强心苷类,4、对血管的作用直接收缩血管平滑肌，使外周血管阻力增加；交感活性降低使血管扩张；最终是血管阻力下降、心排出量增加、组织灌流增加、动脉压不变或略升。,一、药理作用,第五节 强心苷类,1

15、、治疗心力衰竭（1）收效原理,二、临床应用,第五节 强心苷类,1、治疗心力衰竭（2）适应症：适用收缩功能障碍CHF，尤合并房颤最佳；严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎无效；对肺源性心脏病、活动性心肌炎、严重心肌损伤，疗效差，且极易中毒；对扩张性心肌病、心肌肥厚、舒张性心力衰竭不用。,二、临床应用,第五节 强心苷类,2、治疗某些心律失常（1）心房纤颤：通过兴奋迷走神经，抑制房室传导作用起效，但不能中止心房纤颤。可长期用于房颤伴快速心室率者（2）心房扑动：缩短心房肌ERP，转心房扑动为心房纤颤，部分在停止用药后可转为窦性心率。（3）阵发性室上性心动过速：兴奋迷走神经终止发作，常规治疗无效，尤伴收缩性心力

16、衰竭者。,二、临床应用,第五节 强心苷类,洋地黄的中毒发生率相当高，关键问题在于，这类药物的治疗量与中毒量非常接近，药物的有效安全范围太少，临床所用治疗量已接近中毒剂量的60%。当机体存在着某些不利因素时就更容易中毒，如肝肾疾病的患者；老年患者应对此类药物代谢半衰期延长可能更容易出现副反应；联合用药如奎尼丁、胺碘酮和一些钙拮抗药增加Digoxin的血药浓度而致中毒。,三、不良反应及防治,第五节 强心苷类,1、心脏反应：（1）快速性心律失常：早搏、二联律、三联律、室上性或室性心动过速。（2）房室传导阻滞：（3）窦性心动过缓（4）治疗：快速性心律失常：钾盐（与地高辛竞争Na+-K+-ATP酶）、利

17、多卡因、苯妥英钠等。缓慢性心律失常：阿托品、异丙肾上腺素等 地高辛抗体,三、不良反应及防治,第五节 强心苷类,2、胃肠道反应：是最常见的早期中毒症状厌食、恶心、呕吐、腹泻等3、中枢神经系统反应 眩晕、头痛、失眠、疲倦、瞻妄、视觉障碍（黄视、绿视、视物模糊等）4、中毒停药指症：剧烈呕吐、色视、室性早搏、心动过缓(60次/分),三、不良反应及防治,第五节 强心苷类,1、作用机制（1）血管扩张药通过阻断受体或直接松弛血管平滑肌来降低血压，减轻前或（和）后负荷来改善心脏功能。（2）部分血管扩张药，如肼屈嗪、硝酸异山梨酯还可减轻心肌重构，降低病死率。,第六节 扩血管药,2、药物（自学）（1）硝酸酯类：硝

18、酸甘油、硝酸异山梨酯，主要扩张静脉，选择性舒张心外膜的冠状血管。（2）肼屈嗪：扩张小动脉，增加心博出量，增加肾血流量，但可反射性兴奋交感神经。主要用于肾功能不全或对ACEI不能耐受的患者。（3）硝普钠：扩张小静脉和小动脉，起效快，可用于控制危急的CHF患者。（4）哌唑嗪：1受体阻断药，能扩张动脉和静脉。,第六节 扩血管药,2、药物（自学）（5）奈西立肽：重组人脑利钠肽，有利尿作用，病能松弛血管平滑肌，降低动、静脉压力，抑制去甲肾上腺素释放，抑制肾素释放、拮抗醛固酮等，但半衰期较短（18 分钟）。（6）波生坦：竞争性的内皮素受体阻断药，现用于肺动脉高压的治疗，但尚无临床大样本的研究结果。,第六节

19、 扩血管药,第七节 非苷类正性肌力药（自学）,一、儿茶酚胺类 可兴奋1受体增强心肌收缩力，作用较强，但同时可直接增加心肌耗氧量，大剂量时可引起心率加快、心律失常，长期应用对患者生存时间有不利影响，仅用于缓解其他药物无效的急性症状。多巴胺：激动D1、D2受体，扩张肾、肠系膜及冠状血管，大剂量可激动受体，并促进NE释放，用于急性心力衰竭。,一、儿茶酚胺类多巴酚丁胺：激动1受体，主要用于对强心苷反应不佳的严重左室功能不全和心肌梗死后心功能不全者，但血压明显下降者不宜使用。异布帕明：作用与多巴胺相似。,第七节 非苷类正性肌力药（自学）,二、磷酸二酯酶(PDE)抑制药1、药物：米力农(Milrinone

20、)、氨力农（Amrinone）、匹莫苯(Pimobendan)等2、作用机制：抑制cAMP降解，提高细胞内cAMP，增加心肌收缩性、扩张血管。3、临床功效特点：目前PDE抑制药仅用于急性恶化之CHF患者；联合应用利尿药、地高辛和血管扩张药无效之CHF患者。,第七节 非苷类正性肌力药（自学）,钙通道拮抗药有扩张动脉、扩张冠状血管的作用，故可用于心力衰竭的治疗。但是目前发现钙通道拮抗药并不降低病死率。主要用于舒张期功能障碍的心力衰竭。,第八节 钙通道拮抗药（自学）,本章重点 一、常用抗心力衰竭药分类及代表药物1、RAS抑制药：血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)卡托普利 血管紧张素 II 受体拮抗药(AT1)氯沙坦 醛固酮拮抗剂 螺内酯2、利尿药 氢氯噻嗪 速尿等3、受体阻断药 比索洛尔、缓释型美托洛尔、卡维地洛、4、强心苷类：地高辛等5、扩血管药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼曲嗪、哌唑嗪等6、非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等,本章重点 二、ACEI治疗心力衰竭的作用机制；三、受体阻断药治疗心力衰竭的作用机制及临床应用时的注意事项；四、强心苷的药理作用、临床应用、不良反应；,