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1、1,2,3,概 述,解热镇痛药为一类具有解热、镇痛药理作用，同时具显著抗炎、抗风湿作用的药物。故又名解热镇痛抗炎药。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同，自1974年始国际上将这类药物归入非甾体类抗炎药类(non-steroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)。,4,5,6,NSAIDs的药理作用及作阿用机制,抑制PG合成酶（中枢、外周）抑制PG生物合成发挥解热、镇痛和抗炎作用,7,外热原,PG合成酶-环氧酶,解热,1.NSAIDs解热作用机制,8,总结 PG这个物质,炎症介质前列腺素（PG）致热因子 致痛因子,9,1、解热作用特点：降低发热者体温，对正常人无影响。
2、机理：抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(COX-2)活性，从而抑制该部位前列腺素(PG)的合成，使体温调节中枢的体温定点恢复正常。与氯丙嗪解热作用比较,10,11,2、镇痛作用机制,12,镇痛作用特点为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药，无欣快感、耐受性、呼吸抑制。镇痛强度弱于哌替啶，对慢性钝痛有效，对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。镇痛作用部位主要在外周。（与吗啡比较）镇痛机制是抑制局部PG合成，减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。,13,吗啡与阿司匹林的镇痛作用比较：,14,15,3、抗炎作用 苯胺类药物无抗炎作用,16,4.其他作用抑制某些细胞黏附分子的活性表达抗肿瘤预防和缓解阿尔
3、兹海默病发病延缓角膜老化,17,18,NSAIDs的临床应用抗炎抗风湿：治疗风湿及类风湿性关节炎、强制性脊柱炎、骨关节炎等解热镇痛：各种慢性钝痛，如感冒发热头痛、偏头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等。,19,NSAIDs的不良反应：,胃肠道反应皮肤反应肾损害肝损害心血管系统的不良反应血液系统反应其他：中枢神经系统的反应,20,环氧酶(cyclooxygenase，COX),21,NSAIDs的作用与抑制COX的关系,NSAIDs的抑制作用,COX-1,COX-2,生理性PGs合成减少,致炎性PGs合成减少,不良反应,解热、镇痛、抗炎,结构酶生理作用,诱导酶致炎作用,22,NSAIDs的
4、分类,非选择性COX（环氧酶）抑制药水杨酸类：阿司匹林（Aspirin）苯胺类：对乙酰氨基酚（Paracetamol）吲哚基和茚基乙酸类：吲哚美辛（Indomethacin）芳基酸类：双氯芬酸（Diclofenac）布洛芬（Ibuprofen）烯醇类：吡罗昔康（Piroxicam）吡唑酮类：保泰松（Phenylbutazone）烷酮类：萘丁美酮（Nabumetone）异丁芬酸类：苏林酸（Sunlindac）,23,选择性COX-2抑制药吲哚基乙酸：依托度酸（Etodolac）烯醇酸类：美洛昔康（Meloxicam）二芳基吡唑类：塞来昔布（Celecoxib）二芳基呋喃酮类：罗非昔布（Rofec
5、oxib）磺酰苯胺类：尼美舒利（Nimesulide）,24,25,体内过程吸收：口服后迅速吸收，在肠粘膜、肝脏和红细胞中水解成水杨酸。分布：水杨酸与血浆蛋白结合率约85%，游离型可分布到全身各组织器官。,阿司匹林（Aspirin）,26,消除：主要经肝脏代谢，由肾脏排泄。排泄速度和量与尿液pH有关，碱化尿液使药物排出增加。小量（1g）呈一级消除动力学特征，而大量则呈零级动力学特征,27,药理作用和临床应用1、解热镇痛：降低发热者体温，不影响正常体温。对轻、中度体表疼痛，尤其是炎症性疼痛有明显疗效。临床常用于感冒发热头痛、偏头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等。2、抗炎抗风湿：大剂量（3
6、-5g/d）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好。,28,3、抗血栓形成：,29,血小板的COX-1对阿司匹林的敏感性大于血管壁内的COX-1，故在小剂量时主要是抑制血小板中的COX-1，使TXA2合成减少，因此小剂量Aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞、冠状动脉硬化性疾病。,30,抑制血小板的必须是小剂量，看一下aspirin小剂量和大剂量，不太一样的地方,小剂量抑制血小板PG合成酶TXA2（血栓素A2）合成减少防止血栓形成大剂量抑制血管壁中PG合成酶PGI2（前列环素）合成减少促血栓形成,31,2023/4/27,抗血栓,减少血栓素A2（TX
7、A2）合成,抑制血小板聚集。小剂量（40mg/d）,共价修饰血小板COX活性中心的丝氨酸，酶失活，减少TXA2合成。成熟血小板不再合成新的COX。大剂量抑制血管壁内皮细胞中前列环素（PGI2）生成，易促进血小板聚集和血栓形成。阿司匹林不可逆性抑制血小板COX，且小剂量有效；其他药物则为可逆性抑制。,32,2023/4/27,小剂量阿司匹林（4050mg/日）,预防血栓形成，治疗缺血性心脏病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率；预防栓塞：心绞痛、血管形成术、有脑血栓倾向的一过性脑缺血等。,33,超过 200 个大规模随机临床对照研究 参与人数超过 200 000 人 安全性可靠：经过 110 年临
8、床应用验证 世界各国指南一致推荐阿司匹林用于血管事件预防,美国新闻周刊80年代封面新闻：阿司匹林，神奇的药物,34,全世界各国指南均推荐阿司匹林用于预防心脑血管事件,欧洲心脏病协会,美国糖尿病协会,美国医师学会,欧洲动脉粥样硬化协会,美国心脏病学会,中华医学会,美国心脏协会,欧洲高血压协会,2023/4/27,35,确切的疗效,Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ,2002,324:71-86,阿司匹林使严重血管事件风险下降约 1/4,阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约 1/3,阿司匹林使非致死性卒中风险下降约 1/4,阿司匹林使血管性死亡风险
9、下降约 1/6,2023/4/27,36,推动阿司匹林广泛使用，从我做起,“一天一片阿司匹林，可以提高美国人民的素质”,1985年美国卫生部部长 玛格丽特.赫克勒,“我做到了，你呢？”,37,2023/4/27,4.其他,长期并规律性服用降低结肠癌（可能也包括直肠癌）风险。阻遏阿尔茨海默病的发生。放射诱发的腹泻、驱除胆道蛔虫。大剂量aspirin促进尿酸排泄，也可用于 痛风治疗。,38,39,不良反应胃肠道反应抑制COX-1和PGs合成，降低胃黏膜的保护功能；出现恶心、呕吐、胃溃疡等；饭后服用本药可减轻胃肠道反应。,40,凝血障碍：引起出血原因：久用可抑制血小板聚集；大剂量可 抑制肝脏合成凝血
10、酶原，Vitk可预防。注意：严重肝损害、低凝血酶原血症、VitK缺乏症忌用，术前12周停用。,41,水杨酸反应过量时出现的中毒反应，表现为头痛、头晕、耳鸣、视听力障碍等综合症。应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，加快本药从尿中排出。过敏反应荨麻疹、过敏性休克、“aspirin哮喘”。哮喘的发生与抑制了COX及PGE合成有关用肾上腺素无效，可用抗组胺药和糖皮质激素。,42,瑞夷(Reye)综合征病毒感染伴发热的儿童有发生Reye综合症（急性肝脂肪变性脑病综合征）危险，表现为短暂发热、惊厥或频繁呕吐，严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜用对乙酰氨基酚代替。肾脏老人及肾功障碍者易致肾损害。,43,抗
11、酸药,胆红素、苯妥英、萘普生、硫喷妥、T3、T4、甲糖宁,糖皮质激素,双香豆素肝素,丙戊酸、呋塞米、青霉素、甲氨蝶呤等弱碱性药,阿司匹林,阿司匹林与各种药物相互作用示意图,44,Aspirin不良反应 总结,“姨为您扬名”,姨（夷）：瑞夷综合症,为（胃）：胃肠道反应,您（凝）：凝血障碍,扬（杨）：水杨酸反应,名（敏）：过敏反应,45,46,苯胺类对乙酰氨基酚（acetaminophen）,又名扑热息痛（paracetamol），是目前应用量最大的解热镇痛药物之一。,本身是非那西丁的活性代谢产物,47,药理作用及临床应用解热镇痛作用与aspirin相当几乎无抗炎抗风湿作用临床仅用于解热镇痛。无明
12、显胃肠刺激作用，对不宜使用aspirin的头痛、发热患者，适用本药。,48,不良反应偶见皮肤粘膜过敏反应极少数患者可致肾毒性过量误服（1015g以上），可致急性中毒性肝坏死长期应用导致依赖和肾损害,49,50,贝诺酯又名扑炎痛，新型抗风湿药兼有阿司匹林和对乙酰氨基酚两种药物的作用临床应用：风湿性疾病、轻中度疼痛（慢性风湿性关节炎、头痛、神经痛、术后疼痛）不良反应：轻度消化道反应；嗜睡、眩晕、耳鸣；肝肾损害者慎用,51,吡唑酮类,氨基比林（aminophenzone）保泰松(phenylbutazone)羟基保泰松(oxyphenbutazone；羟布宗)作用特点解热、镇痛作用较弱，一般不用抗风
13、湿作用很强，常用于风湿性类风湿性关节炎,关节强直性脊椎炎等较大剂量可促进尿酸排泄，可用于治疗急性痛风氨基比林可引起致命性粒细胞缺乏症，已不再单独使用，仅用于某些复方制剂,52,吲哚衍生物及类似物,吲哚美辛（Indomethacin，消炎痛）强大非选择性COX抑制剂，抗炎、镇痛和解热作用强大。临床主要用于抗炎和镇痛，如骨关节炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎等。对急性痛风也有效。对癌性发热及其他不易控制的发热有效。,53,不良反应以眩晕、前额痛、精神障碍等CNS不良反应发生频率最高；诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反应次之；也可出现过敏反应、哮喘发作、中性粒细胞和血小板减少等。,54,芳基丙酸类,丙酸类衍
14、生物是应用较广的NSAIDs布洛芬（ibuprofen）萘普生(naproxen)酮洛芬(ketoprofen)抗炎作用突出，胃肠反应发生率低。主要用于风湿性关节炎、强直性关节炎等，也可用于痛经的治疗。,55,56,选择性COX-2 抑制剂,代表药物：罗非考昔(refecoxib)塞来昔布(celecoxib)尼美舒利(nimesulide)临床应用用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。疗效确实、不良反应较轻、少等优点。,57,常用解热镇痛药复方制剂及其成分,58,解热镇痛药的研究进展及展望,剂型改造开发新的无活性前体药复方制剂的研制结构修饰选择性COX-2抑制剂,59,“解热镇痛药
15、”口诀,乙酰水杨酸，抑制PGE；解热又镇痛，抗炎抗风湿；抑制血小板，防治血栓塞；不良反应多，“姨为您扬名”PGE：前列腺素合成酶,60,思考题,试从作用部位、原理、用途和不良反应等方面比较阿司匹林与吗啡的镇痛作用。试从作用部位、原理、用途和不良反应等方面比较阿司匹林与氯丙嗪的解热作用。,61,62,2023/4/27,附 抗痛风药,痛风体内嘌呤代谢紊乱血中尿酸过多尿酸盐沉积于关节、结缔组织和肾脏，引起粒细胞浸润，引起局部炎症和疼痛。抗痛风药通过抑制尿酸合成或促进尿酸排泄而产生治疗作用。痛风急性发作主要采用秋水仙碱和NSAIDs慢性痛风常应用丙磺舒和别嘌醇等。,63,2023/4/27,别嘌醇 allopurinol,为次黄嘌呤异构体，是目前临床上唯一 能抑制尿酸合成的药物。口服易吸收，抑制黄嘌呤氧化酶，使尿 酸生成减少。临床用于痛风和痛风性肾病。,64,2023/4/27,*丙磺舒probenecid,大部分通过肾脏的近曲小管主动再吸收，竞争性抑制尿酸的再吸收。增加尿酸盐排泄而降低血中尿酸盐浓度，缓解或防止组织中尿酸盐结节的生成，减少关节损伤，用于慢性痛风治疗。竞争性抑制青霉素和头孢菌素在肾小管的分泌，提高血药浓度，产生协同抗菌作用。,65,
