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1、动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）,动脉粥样硬化可诱发心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞甚至是猝死。,心脑血管疾病死亡率排行第一，而AS是其主要病理学基础。预防心脑血管病先防动脉粥样硬化中老年人常见病40-49岁AS的检出率为58.36%,并随年龄而增加。,抗动脉粥样硬化的意义,动脉粥样硬化历程：多阶段发展,高血脂、高血压、吸烟、高血糖等,内皮损伤,Pt聚集、血栓形成,血浆成分通透性增加,单核细胞、淋巴细胞激活,平滑肌细胞移行增生,淋巴循环,泡沫细胞,脂蛋白变性,HDL异常,纤维肌性内膜增生,脂质粥样硬化灶,动脉狭窄、阻塞、痉挛,冠心病、脑梗死,【AS的发病机制】,调血脂药和抗动脉粥样
2、硬化药,第一节 基础,血脂的主要成分,血脂是血浆中的中性脂肪(甘油三酯和胆固醇)和类脂(磷脂、糖脂、固醇、类固醇)的总称，它们是生命细胞的基础代谢必需物质。一般说来,血脂中的主要成份是甘油三酯和胆固醇,其中甘油三酯参与人体内能量代谢,而胆固醇则主要用于合成细胞浆膜、类固醇激素和胆汁酸。,胆固醇(TC)来源:外源性：食物中的胆固醇约40%由小肠吸收；内源性：在肝和小肠合成，在合成过程中受羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-COA）还原酶催化。去路:构成细胞膜、生成类固醇激素、VitD、胆酸盐，储存于组织；未被吸收的胆固醇在小肠下端转化为类固醇随粪便排出；排入肠腔的胆固醇和胆酸盐可再吸收经肠肝循环回收
3、入肝再利用。,血脂,甘油三酯(TG)来源:外源性：从肠道吸收。内源性：主要由小肠和肝合成。去路:血浆中的甘油三酯是肌体恒定的供能来源，,血脂,载脂蛋白,脂质不溶或微溶于水，必须与蛋白质结合以脂蛋白形式存在，才能在血液循环中运转，因此高脂血症也可称为高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)。运载血脂的蛋白质称为载脂蛋白(apoprotein)，有A、B、C、D、E等20余种。,脂蛋白,脂蛋白（lipoprotein）是蛋白质与胆固醇、甘油三酯和磷脂等脂质所组成的球状巨分子复合体。脂蛋白的结构是由两部分组成,即疏水性的核心和亲水性的外壳。,脂蛋白的结构,脂蛋白,根据脂蛋白密度的不同
4、，将其分为以下四种乳糜微粒 chylomicron，CM极低密度脂蛋白 very low density lipoprotein，VLDL低密度脂蛋白 low density lipoprotein，LDL高密度脂蛋白 high density lipoprotein，HDL,乳糜微粒(CM)：主要含外源性甘油三酯，进入体循环后迅速被代谢 因颗粒较大，不能进入动脉壁内，一般不引起动脉硬化，但易引起胰腺炎。,脂蛋白,外源性CM代谢,Ch,极低密度脂蛋白(VLDL)：主要在肝合成，其次是小肠。主要含内源性甘油三酯 主要功能：将内源性甘油三酯运送至肝外组织；是低密度脂蛋白的主要前体物质。其中的甘油三
5、酯在脂蛋白脂酶的催化下不断水解，颗粒变小。其血中水平升高是冠心病的危险因素。,脂蛋白,VLDL的代谢,低密度脂蛋白(LDL)极低密度脂蛋白的降解产物，主要含内源性胆固醇主要作用：将胆固醇从肝内运到肝外组织。其水平升高与心血管病患病率和病死率升高有关。故有高度致动脉粥样硬化作用。,脂蛋白,LDL的代谢,高密度脂蛋白(HDL)：主要在肝合成，部分来自乳糜微粒代谢。主要作用：胆固醇的逆转运，即将肝外组织中的胆固醇转 运出来然后由肝分解代谢。其升高有利于外周组织（包括动脉壁）移除胆固醇，从而防止动脉粥样硬化的发生。脂蛋白Lp(a)其脂质成分与LDL相似,其浓度升高可能是独立的危险因素。,脂蛋白,【脂蛋
6、白的代谢-生理功能】,LDL转运胆固醇到肝外组织细胞,HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏,CM将食物中的TG从小肠转运到肝脏,VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织,转运外源性甘油三酯,转运内源性甘油三酯,携带胆固醇运送到全身组织,吸收外周组织中多余胆固醇运至肝脏,甘油三酯（triglyceride,TG）胆固醇（cholesterol,Ch）磷脂（phosphatide,PHL）游离脂肪酸(free fatty acid,FAA),特点：不溶于水,血脂和脂蛋白成份及其生理功能,（溶于血浆，并能运输和代谢）,脂蛋白,【脂蛋白代谢】,脂蛋白的代谢,组织细胞,CM,VLDL,LDL,HDL,胆固醇
7、,IDL,血浆胆固醇,LPL,LPL,【脂蛋白的代谢】,食物脂肪,消化吸收,CM,VLDL,HDL,外周组织,外源性代谢,内源性代谢,氧化利用,FC,LDL,FFA,【脂蛋白外源性代谢】,CM残粒在肝脏的分解,1,STEP,2,STEP,3,STEP,CM在肠粘膜细胞内合成,CM在血液中的转运,【脂蛋白内源性代谢】,LDL在肝脏及组织代谢,1,STEP,2,STEP,3,STEP,VLDL在肝细胞内合成,VLDL代谢生成LDL,【脂蛋白内源性代谢-HDL胆固醇的逆向转运】,HDL转运胆固醇至肝脏代谢,1,STEP,2,STEP,3,STEP,HDL的合成,胆固醇自组织细胞移出,【脂蛋白的临床意
8、义】,CM、VLDL水平升高与AS和CHD有关,LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL,具有更强的致AS作用。,HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。,【脂蛋白的临床意义】,乳糜微粒 CM 极低密度脂蛋白VLDL 低密度脂蛋白LDL 高密度脂蛋白HDL,首要致动脉粥样硬化的是（）抗动脉粥样硬化的是（）将食物中的TG从小肠转运到肝脏（）转运内源性TG到脂肪及肌肉组织（）转运胆固醇到肝外组织细胞（）将胆固醇从周围组织转运到肝脏（）,低密度脂蛋白LDL,高密度脂蛋白HDL,乳糜微粒 CM,极低密度脂蛋白VLDL,低密度脂蛋白LDL,高密度脂蛋白HDL,
9、分类,按病因分类 原发性 继发性按血脂水平分类 高胆固醇血症 高甘油三酯血症 混合型高脂血症 低高密度脂蛋白血症,【高脂血症分类】,【原发性高脂血症】,在排除了由于全身性疾病所致的继发性高脂血症后，所有的血脂升高均统称为原发性高脂血症。环境因素与遗传基因异常相互作用的结果。环境因素：主要是饮食因素即高胆固醇和高饱和脂肪酸摄入以及热量过多引起的超重,其次包括生活方式如长时间静坐、吸烟等。基因异常：LDL受体突变,Apo 缺陷或突变等,【原发性高脂血症】,家族性高甘油三酯血症家族性型高脂蛋白血症家族性高胆固醇血症家族性脂蛋白酶缺乏症多脂蛋白型高脂血症原因未明的原发性高脂蛋白血症：多基因高胆固醇血症
10、散发性高甘油三酯血症家族性高脂蛋白血症,【继发性高脂血症】,继发性高脂血症是指由于系统性疾病或药物所引起的血脂异常。可引起血脂升高的常见疾病有：甲状腺功能减退症、糖尿病、肾病综合征、肾功能衰竭、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、糖原累积症、骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性卟啉病等。此外,某些药物如利尿剂、受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血脂升高。,【高脂蛋白血症分型表型分型】,高脂蛋白血症分型(1970),WHO,高脂蛋白血症分型-表型分型,CM、TC、VLDL、IDL、LDL（sLDL）高出正常的高脂蛋白血症，易致AS，,诊断冠心病最佳指标,【家族性高脂血症基因分型】,【高脂血症的诊断标准】,判断血脂
11、水平及类型,血脂四项:总胆固醇(TC);甘油三酯(TG);低密度脂蛋白(LDL);高密度脂蛋白(HDL),【高脂血症的诊断标准】,高脂血症诊断标准,治疗,【高脂血症临床表现】,脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤 脂质在血管内皮沉积所引起的AS,产生CHD和周围血管病等 高胆固醇血症所引起的角膜弓(老年环),黄色瘤,动脉粥样硬化,角膜弓,泡沫细胞,脂质条纹,中层损伤,粥样斑块,纤维斑块,继发损伤/破裂,【治疗的必要性】,与动脉粥样硬化有关的疾病每年死亡占总死亡率的35%40%，是第一位死因,【治疗的必要性】,高脂血症,防治原则：控制饮食、适当运动、服用降脂药,调血脂药 HMG-CoA：他汀类药 苯氧
12、芳酸类：贝特类药 胆汁酸螯合剂类：考来烯胺，考来替泊 烟酸类：烟酸，阿昔莫司，烟酸肌醇脂,抗氧化剂 普罗布考，维生素E,多烯脂肪酸 亚油酸，多烯康,调脂，保护内皮，抗炎,抗血栓，等 黏多糖和多糖类：肝素，酸性糖脂,调血脂药和抗动脉粥样硬化药,一、羟甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)抑制剂,代表药：洛伐他汀：Lovastatin，美降脂 辛伐他汀：Simvastatin，舒降之 普伐他汀：Pravastatin，普拉固,第二节 调血脂药,【代表药物】洛伐他汀(美降脂)辛伐他汀(舒降之)普伐他汀(普拉固)氟伐他汀(来适可),小肠,小肠细胞,肝脏,血管,食物中胆固醇的吸收300500mg,胆固醇,自身
13、合成胆固醇,血液中胆固醇的来源,自身合成胆固醇,外源性,内源性,高密度脂蛋白,组织细胞,肝脏,血管,利用胆固醇合成生物膜、部分激素、维生素D3等,胆固醇,血液中胆固醇的去路,胆固醇被加工成胆汁酸排出体外,低密度脂蛋白,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,甲羟戊酸,鲨烯,HMG-CoA还原酶,胆固醇,胆固醇合成,HMGCoA,HMGCoA还原酶,MVA,Ch合成,statins,（）,血浆Ch,细胞表面LDL受体数量和活性,血LDL、TC及VLDL,大剂量降低TG，升高HDL,羟甲基戊二酰辅酶A抑制剂,甲羟戊酸,洛伐他汀（lovastatin）辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（
14、pravastatin）,【药理作用】,【他汀类药理作用】1.调血脂作用及作用机制作用：明显降低血浆LDL 及总胆固醇含量，也可使 VLDL降低，HDL升高。机制:特异性和竞争性地抑制 HMG-CoA还原酶，使肝胆固醇合成减少。由于胆固醇减少，通过负反馈调节促使肝细胞表面LDL受体合成增加，使血浆中的LDL、IDL大量被摄入肝脏，血浆胆固醇因而减少。,【他汀类药理作用】2.非调血脂作用：有助于抗动脉粥样硬化 改善血管内皮功能 抗血栓形成 稳定斑块 抗氧化、抑制血管炎症等,【临床应用】杂合子家族性高胆固醇血症、原发性高胆固醇血症；糖尿病性和肾性高脂血症也有效；纯合子家族型高胆固醇血症无效(阿伐他
15、汀有效)。,【不良反应】洛伐他汀：少而轻，偶见胃肠道反应，肌病，极少数横纹肌溶解症。无症状性转氨酶升高。辛伐他汀与洛伐他汀类似，肌病发生率更高。普伐他汀：能选择性抑制肝脏Ch合成，疗效稳定安全【药物相互作用】洛伐他汀与胆汁酸螯合剂联用：增强降低TC和LDL-C疗效与吉非贝齐或烟酸类药联用增加TG降幅，也增加肌病率（0.1%到2%和5%）与环孢霉素及大环内酯类抗生素联用，肌病率增加影响香豆素抗凝药疗效,2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。横纹肌溶解症(rhahdomyolysis，RL)是指横纹
16、肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常(黑红或可乐色)，血清肌酸激酶(CK)显著增高，超过正常10倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。,拜斯亭事件,二、胆汁酸结合树脂,代表药物：考来烯胺（cholestyramine，消胆胺）考来替泊（colestipol，降胆宁）,药理作用 阴离子交换树脂，吸附肠胆酸，阻断肝肠循环和反复利用，Ch分解为胆酸，LDLR反馈性 Ch TC、LDL-C。,LDLR,【临床应用】主要用于TC和LDL-C升高为主的单纯高胆固醇血症.【不良反应】较多，胃
17、肠反应，影响脂质、维生素和药物的吸收。【相互作用】与其他降脂类药物联用，提高疗效或综合调脂考来烯胺-普罗布考增效，不良反应减轻与HMG-CoA抑制剂，治疗严重高胆固醇血症与纤维酸类药合用，提高混合性高脂血症疗效,依折麦布,【药理作用】附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇吸收的NPC1L1转运蛋白活性，选择性抑制饮食和胆汁中的胆固醇跨小肠壁转运到肝脏中，持久抑制胆固醇的吸收；降低总胆固醇水平、载脂蛋白B和TG水平，增加HDL-C水平。与HMG-CoA还原酶抑制剂有协同作用。,三、胆固醇吸收抑制剂,依折麦布,【临床应用】原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症、纯合子谷甾
18、醇血症（或植物甾醇血症）。与他汀类药物联用分别从胆固醇的内、外源途径对血症水平进行调节。,三、胆固醇吸收抑制剂,【不良反应】少数出现疼痛、痉挛和无力的肌肉失调症状、血清肌酸激酶升高、氨基转氨酶升高、血小板减少。,四、贝特类,【代表药物】氯贝丁酯（氯贝特,安妥明）新型贝特类:吉非贝齐(诺衡)苯扎贝特(必降脂)非诺贝特(力平之),四、贝特类,【药理作用】主要是调血脂作用(降低血浆TG,VLDL等的含量，升高HDL)还有非调脂作用(降低凝血因子活性、加强纤溶)【临床应用】VLDL升高为主的高TG血症，对III型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好疗效。也可用于低HDL和动脉硬化疾病风险的患者。,四
19、、贝特类,【作用机制】激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-,是一种调节基因表达的转录因子)，增加LPL、apoA-和apoA-表达，抑制脂肪分解；增加肝脏和横纹肌脂肪酸的氧化分解；增加LPL活化加速TG的分解；减少脂肪组织细胞内分解；通过激活PPAR-，刺激载脂蛋白合成，使HDL水平增加。,四、贝特类,【不良反应】一般耐受良好；胃肠道症状、瘙痒、皮疹、心律失常、低血钾、血液中转氨酶水平升高或碱性磷酸酶升高等；肌炎少见，一旦发生则很严重（横纹肌溶解）会出现肌红蛋白尿和急性肾衰，应避免用于肾功能损害患者；避免用于乙醇中毒患者，有引起横纹肌溶解的风险。,【来源】烟酸为VB族之一【药理作用】1.
20、肝脏合成VLDL、TG；2.HDL-C。【临床应用】广谱，除型外的高脂血症均有效【不良反应】面部潮红、瘙痒等；胃肠刺激；大剂量 见血糖、血尿酸升高；痛风、肝功能异常、糖尿病、孕妇禁用。,五、烟酸(nicotinic acid),降低 TG、VLDL的药物烟酸,通过HM74A的G蛋白偶联的孤儿受体发挥脂解作用启动其效应。烟酸细胞cAMP 脂肪酶活性脂肪细胞分解出FFA肝合成TG原料VLDL烟酸还增加LPL的活性，促进CM和VLDL中TG的清除TG浓度降低导致HDL分解代谢减少,食物脂肪,小肠脂肪CM,合成脂肪,脂肪细胞合成、储存、动员脂肪,心、肌、肾,VLDL,CM,FAA,IDLLDL,肝脂肪
21、TG&VLDL合成和分泌,有效降低TC,TG,LDL-C，显著升高 HDL-C,加快,清除,第三节 抗氧化剂,代表药物：普罗布考：Probucol 维生素E：Vitamine E,普罗布考（probucol）【药理作用】1.抗氧化剂，阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物（lipid peroxidates,LPO）的产生，减缓动脉粥样硬化病变。2.竞争性抑制HMG-CoA还原酶，TC合成减少，降低LDL-C；提高HDL活性和数量。,【临床应用】与其他调血脂药合用治疗高胆固醇血症【不良反应】消化道症状，可延长Q-T间期。禁用于心电图Q-T间期延长者，也禁用于能使Q-T间期延长的药物，如胺碘酮、奎尼丁
22、、索他洛尔等,【药理机制】,LDL,LDL,内皮细胞,管腔,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,内膜,氧化修饰LDL,M-CSF,细胞增殖、退化,穿越,VCAM-1,粘附,SR-A,Probucol,其他降脂药物,n-3(或-3)型多烯脂肪酸,主要含二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)抑制脂肪合成酶，促进脂肪酸分解 TG降低VLDL-TG，升高HDL-C适用于高TG性高脂血症。也可用于糖尿病并发高脂血症,第四节 多烯脂肪酸类,n-6(或-6)型多烯脂肪酸,主要有亚油酸和-亚麻酸，常用为月见草油和亚油酸亚油酸和-亚麻酸有较弱的调血脂作用软化血管，降低血脂，促进微循环，防止胆固醇在血管壁的沉积,第四节 多烯脂肪酸类,降脂药物的选择,
