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1、第一节 细胞信号转导系统概述,细胞信号转导的概念细胞信号转导系统概述,一、细胞信号转导的概念,细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。信号转导（signal transduction）：指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞表面受体作用，通过影响细胞内信使水平的变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。,细胞间隙连接：电兴奋传递,细胞通讯主要有三种方式,膜表面分子接触通讯：粘附分子,细胞通讯主要有三种方式,化学通讯,细胞通讯主要有三种方式,有距离的细胞:内分泌；旁分泌；自分泌；突触信号传递(50nm),二、细胞信号转导系统
2、概述,细胞对信号的接受和转导细胞内信号转导的主要通路信号转导的终止信号转导蛋白活性的调节信号对靶蛋白的调节,（一）细胞对信号的接受和转导,细胞信号分子：生物细胞所接受的信号既可以是物理信号（光、热、电流），也可以是化学信号，但是在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。依产生和作用方式，细胞信号分子可分为内分泌激素、神经递质、局部化学介导因子和气体分子等四类。受体：指能识别特定信号（配体）并引起生物学效应的蛋白质。细胞受体包括核受体和膜受体。膜受体占受体的大多数，主要有：离子通道型受体 G蛋白偶联受体（G protein coupled receptor，GPCR）家族 受体酪氨酸激酶
3、（receptor tyrosine kinase，RTK）家族,细胞表面受体的三种类型,烟碱样乙酰胆碱受体（骨骼肌细胞）,（二）细胞内信号转导的主要通路,受体接受的信号传到细胞内，可启动细胞内的信号转导通路。细胞转导通路是一系列信号分子和有序的酶促级联反应，它们像接力棒似的逐个传递并放大信号，最后传至效应器，产生一系列反应。,腺苷酸环化酶信号转导通路 磷脂酶C信号转导通路 受体酪氨酸蛋白激酶通路 非受体酪氨酸蛋白激酶通路 核受体介导的信号转导通路,膜受体介导的信号转导通路举例 GPCR介导的信号转导通路为例,Gs：刺激性G蛋白，激活腺苷酸环化酶（AC）途径Gi：抑制性G蛋白，抑制AC途径Gq
4、：激活PLC（肌醇磷脂酶C），三磷酸肌醇（IP3）、Ca2+-钙调蛋白激酶途径,1.通过Gs，激活AC，并引发cAMP-PKA（蛋白激酶A）途径,肾上腺素能受体胰高血糖素受体,激活Gs增加AC活性,cAMP,PKA,使许多Pr特定Ser/Thr残基磷酸化，从而调节物质代谢和基因表达,促进心肌钙转运心肌收缩性增强,增加肝脏糖原分解,进入核内PKA激活靶基因转录,蛋白激酶A,2.通过Gi，抑制AC活性，致cAMP水平降低，导致与Gs相反的效应,3.通过Gq蛋白，激活PLC，产生双信使DG和IP3,4.G蛋白-其他磷脂酶途径5.激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成员的信号通路6.PI-3K-PK
5、B通路7.离子通道途径,（三）信号转导的终止,细胞信号在产生、传递并导致细胞反应后，必须及时终止，否则会引起细胞信号转导的障碍并导致细胞功能紊乱。在信号转导过程中，多种信号转导分子被反复使用，所以信号转导分子在被激活后要迅速恢复原来的状态，以接受下一个信号。信号终止可发生在信号转导的各个环节 第一信使的配体很快降解或被重吸收 与配体结合的受体被内吞而失活 与G蛋白结合的GTP被水解（交换）成GDP而失活 被蛋白激酶磷酸化而激活的信号转导蛋白，可在蛋白磷酸酶的作用下去磷酸而失活 生成的第二信使被降解,（四）信号转导蛋白活性的调节,通过配体调节通过G蛋白调节通过可逆磷酸化调节,1，通过配体调节,配
6、体与受体结合可导致受体激活，这种激活或通过变构调节，或通过非共价健调节。三磷酸肌醇（IP3）能激活平滑肌和心肌内质网/肌浆网上作为Ca2+通道的IP3受体，使Ca2+通道开放，导致细胞内Ca2+浓度增高。,2，通过G蛋白调节,G蛋白分子开关,3，通过可逆磷酸化调节,丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族酶的激活机制都通过磷酸化的三级酶促级联反应,（五）信号对靶蛋白的调节,最重要的方式是可逆性的磷酸化调节,信号转导异常的原因信号转导异常的发生环节,第二节 细胞信号转导异常的原因和环节,一、信号转导异常的原因,（一）生物学因素,通过Toll样受体介导 在病原体感染和炎症反应中起重要作用 干扰细胞内信号
7、转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病,霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化Gs亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gs处于不可逆激活状态,不断刺激腺苷酸环化酶（AC）生成cAMP,胞浆中的cAMP含量增加，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水。,剧烈腹泻脱水休克,（二）理化因素,体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点 机械刺激 电离辐射,（三）遗传因素,信号转导蛋白基因突变：突变可发生于结构基因，也可发生在基因的调节序列。,信号转导蛋白数量改变：由于信号转导蛋白基因表达障碍使信号转导
8、蛋白生成减少，或蛋白产物不能完成正确的组装或定位，或它们的降解增多，都可造成信号转导蛋白缺失或数量减少。信号转导蛋白功能改变：发生在信号转导蛋白功能区域的突变可以导致其功能的异常。,（四）免疫学因素,抗受体抗体的产生 在某些内外因素的作用下，大多数信号分子使机体产生相应的自身抗体，从而阻断特定信号转导通路；有些也可模拟信号转导分子的作用，使特定信号转导通路异常激活，导致自身免疫性疾病。抗受体抗体的类型 阻断型抗体：该抗体与受体结合后，阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。如重症肌无力。刺激型抗体：模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细
9、胞功能亢进。如甲状腺亢进。,刺激型抗体,刺激性抗体,刺激性抗体模拟TSH 的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,阻断型抗体,重症肌无力因存在抗n-Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。,肌纤维收缩,受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。,（五）内环境因素,内环境紊乱时，神经内分泌系统可通过相应的信号转导通路导致细胞功能代谢的变化以维持内环境的稳定。严重的内环境紊乱时，神经内分泌系统过度激活，使神经递质、激素、细胞因子、炎症介质等大量释放，导致某些信号转导通路过度激活和某些信号转导障碍，使机体功能和代谢发生紊乱。,二、信号转导异常的发生环节,无论是配
10、体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。,受体、信号转导障碍与疾病受体、信号转导过度激活与疾病多个环节的信号转导异常与疾病,第三节 细胞信号转导异常与疾病,一、受体、信号转导障碍与疾病,受体数量减少受体亲和力降低受体阻断型抗体的作用受体功能所需的协同因子缺陷受体功能缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷,特定信号转导过程减弱或中断,激素抵抗征,胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病,1.遗传性胰岛素受体异常 受体合成减少 受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸 受体TPK活性降低，如甘氨酸1008 突变为缬氨酸
11、，胞内区 TPK结构异常2.自身免疫性胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体的抗体,二、受体、信号转导过度激活与疾病,某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白组成型激活突变刺激型抗受体抗体,信号转导通路过度激活,肢端肥大症和巨人症,分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有30%-40%是由于编码Gs的基因突变所致（其特征是Gs的精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代），这些突变抑制了GTP酶活性，使Gs处于持续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。,三、多个环节的信号转导异常与疾病,在许多疾病过程中，细胞信号转导不仅可发生在某一信息分子或单一
12、信号转导途径，也可先后或同时涉及多个信息分子并影响多个信号转导过程，导致复杂的网络调节失衡，促进疾病的发生与发展，称为多个环节细胞信号转导障碍性疾病（disorders of multiple signal moleculars during disease）。,肿瘤,1.促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多：多种肿瘤组织能分泌生长因子 受体的改变某些生长因子受体表达异常增多：如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达突变使受体组成型激活：如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活 细胞内信号转导蛋白的改变：如小G蛋白Ras的基因突变使Ras自身GTP酶活性下降，造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活，导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。,2.抑制细胞增殖的信号转导过弱,生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常,细胞的生长负调控机制减弱或丧失,肿瘤,
