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1、本章学习要求,1、了解抗高血压药的发展。2、熟悉抗高血压药物的分类、作用靶点和作用机理。3、了解肾素血管紧张素醛固酮系统在血压调节过程中的作用；掌握该系统中ACE抑制剂和AII受体拮抗剂的发现和发展过程。,4、掌握卡托普利、依那普利、氯沙坦、硝苯地平、氨氯地平、地尔硫卓、氢氯噻嗪的结构、性质及临床用途。5、熟悉利血平、盐酸维拉帕米、桂利嗪、呋塞米的结构、性质及临床应用。6、掌握卡托普利的合成。,抗高血压药物,第一节,Antihypertensive Agents,影响血压高低的因素,心输出量：与心脏、肾脏及静脉血管（容量血管）有关。全身血管阻力：与小动脉（阻力血管）有关。,交感神经药物 中枢性
2、降压药、神经节阻断药、作用于神经末梢 的药物、受体阻断剂、受体阻断剂。血管扩张药物作用于肾素血管紧张素系统的药物 血管紧张素转换酶（ACE)抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂 钙离子通道拮抗剂 利尿降压药,抗高血压药物按作用机理分类,神经节阻断药,主要是与ACh竞争N2受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。降压作用强而可靠，但副作用多，如口干、便秘、排尿困难及视力模糊等，现已少用。主要为具有位阻的胺类或季铵类化合物。,P275,一、交感神经药物,利舍平Reserpine,从印度萝芙木植物提取的一种生物碱。抑制NE等神经递质进入囊泡中储存，使其被MAO破坏失活，从而导致神经末梢递质耗竭。降
3、压作用温和而持久，适于轻度高血压。此外，还有镇静安定作用，故对老年和有精神病症状的患者尤为适宜。,P272,作用于神经末梢的药物,利舍平的不稳定性,在光和氧的存在下极易氧化。先生成3,4-二去氢利舍平，进一步氧化生成3,4,5,6-四去氢利舍平,进一步氧化生成褐色和黄色的聚合物，所以应避光保存。,P272,在酸、碱催化下水溶液可发生水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸。,在光和热的影响下，本品的3-H能发生差向异构化，生成无效的3-异利舍平。,米诺地尔Minoxidil,又名长压定，作用强而持久，可用于顽固性高血压、原发性高血压和肾性高血压等。久用出现多毛症，已有将其作为治疗男性脱发外用药
4、的报道。,P276,二、血管扩张药物,三、作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物,Renin-angiotensin-aldosterone system,RAS或RAAS,P278,（一）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,含巯基的ACE抑制剂含二羧基的ACE抑制剂含磷酰基的ACE抑制剂,P279,卡托普利Captopril,第一个用于临床的ACE抑制剂。有2个手性中心，均为S构型。对各型高血压均有明显的降压作用。副作用较少，可口服。,P282,1、含巯基的ACE抑制剂,卡托普利的副作用,引起皮疹和味觉障碍；当剂量减少或停药后，这些副作用通常可以消除，且青霉胺（含有巯基）也有相似的副作用。
5、因此证实了这些副作用与巯基的存在有关。,P284,卡托普利的不稳定性及体内代谢,由于巯基的存在，卡托普利易被氧化，发生二聚反应而生成二硫聚合物。体内有4050的药物以原药形式排泄，而剩下的以二硫聚合物或卡托普利-半胱氨酸结合物排泄。,P283,卡托普利的合成,依那普利Enalapril,活性强于卡托普利，口服生物利用度良好，作用时间较长，每日口服1次。为前药，体内经酯酶水解成依那普利拉而发挥作用。不含巯基，没有味觉消失的副作用。,P286,2、二羧基的ACE抑制剂,依那普利,依那普利拉,赖诺普利Lisinopril,活性强于卡托普利，作用时间较长，每日口服1次。不含巯基，没有味觉消失的副作用。
6、不经肝脏代谢，适合于肝功能不全的高血压患者。,P285,洛沙坦Losartan,降压作用类似于ACE抑制剂，但干咳等副作用降低，可口服。服用本品所引起的心血管效应归因于母体药物和其代谢物的联合作用。,P293,（二）血管紧张素(A)受体拮抗剂,洛沙坦的体内代谢,约14%的洛沙坦发生氧化代谢，氧化产物的作用是洛沙坦的1014倍。,P294,缬沙坦Valsartan,第一个不含咪唑环的A受体拮抗剂，作用稍强于洛沙坦。其结构中的酰胺基与洛沙坦的咪唑环上的N一样，可与受体形成氢键。,P291,1,4-二氢吡啶类（如硝苯地平）芳烷基胺类（如维拉帕米）苯并硫氮杂卓类（如地尔硫卓）二苯基哌嗪类(如氟桂嗪),
7、P296,四、钙离子拮抗剂（Calcium Antagonists，Ca-A）,1,4-二氢吡啶类,1,4-二氢吡啶类是目前特异性高、作用很强的一类钙拮抗剂，具有很强的扩血管作用。,结构通式：,地平dipine,P296,硝苯地平Nifedipine,第一个用于临床的二氢吡啶类钙拮抗剂。具有强烈的血管扩张作用，对冠脉痉挛所致的变异性心绞痛有较好的疗效，对重症高血压的疗效好，但无抗心律失常作用。经肝脏代谢，代谢物均无活性。,P298,硝苯地平的不稳定性,对光敏感，在光照和氧化剂存在条件下分别生成两种降解氧化产物。,P298,20世纪80年代以后，又有大量的二氢吡啶类钙拮抗剂上市，称第二代Ca-A
8、。第二代Ca-A具有更高的血管选择性，如脑血管、冠状血管等，增加这些部位的血流量。,尼群地平Nitrendipine,尼莫地平Nimodipine,尼群地平的降压持续时间长；尼莫地平选择性扩张脑血管，增加脑血流。,P297,氨氯地平 Amlodipine,直接舒张血管平滑肌，具有降压作用，同时可改善心绞痛发作，并对心肌无负性肌力作用，故心衰病人患有高血压和心绞痛时首选该药物。作用时间长,生物利用度近100%，其吸收不受食物影响。,P299,1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂的构效关系,1,4-二氢吡啶环是必要的，若氧化性为吡啶或还原为哌啶，则活性消失。二氢吡啶环的氮原子上不宜有取代基，若有须在体内
9、代谢中易于离去。,P297,C2和C6位上的取代基大多为甲基，只有氨氯地平例外，却具有更好的活性。C3和C5位上的酯基优于其它基团，且为不同的酯基时的活性优于相同的酯基。当C3和C5位上的酯基不同时，C4位的碳原子为手性碳，光学异构体的作用有很大的差异，一般S异构体的活性较强。,C4位的芳香取代基以取代苯基较好，若C4位为小的非平面烷基或环烷基，则活性大为减弱。苯环上的取代基X的大小和位置对活性有很大的影响，而电性效应的影响不大。X以邻位或间位取代时活性最大。,芳烷基胺类,维拉帕米Verapamil,兼有抗心绞痛和抗心律失常作用，其S(-)异构体是室上性心动过速病人的首选药物，R(+)异构体用
10、于治疗心绞痛。口服吸收完全，但存在首过效应，生物利用度低（约20）。,P303,苯并硫氮杂卓类,地尔硫卓Diltiazem,用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，也有减缓心率作用，降压作用平稳、缓和。副作用较少。,P301,地尔硫卓的体内代谢,P302,二苯基哌嗪类,对血管平滑肌的钙通道有选择性的抑制作用，主要用于脑血管疾病。,P305,Diuretics,第二节,利尿药,P306,碳酸酐酶抑制剂髓袢升支利尿药醛固酮拮抗剂,乙酰唑胺Acetazolamide,为碳酸酐酶抑制剂（抑制能力是磺胺药物的1000倍）。造成代谢性酸血症，且长期服用会产生耐受性，目前很少单独作为利尿药使用。可降
11、低青光眼病人的眼内压，现主要用于治疗青光眼。,P308,一.碳酸酐酶抑制剂,二、髓袢升支利尿药,通过抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段，抑制Na+和Cl-的转运，使原尿Na+重吸收减少而发挥利尿作用。该类药物作用迅速，且不受酸碱平衡变化的影响。,噻嗪类,氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide,能抑制肾小管对Na+和Cl-的再吸收，从而促进肾脏对NaCl的排泄；有降压作用，常与其它降压药合用。可用于多种类型的水肿及高血压。大剂量或长期服用时，应与氯化钾同服。,P310,磺酰胺类,呋塞米Furosemide,作用于肾髓质升支部位，抑制Na+和Cl-的重吸收，是噻嗪类利尿药的810倍。能
12、有效治疗心因性水肿、肝硬化引起的腹水、肾性浮肿等，还有温和的降压作用。口服有效，利尿作用迅速，持续时间较短。,P312,苯氧乙酸类,依他尼酸Etacrynic Acid,为强利尿药，作用强而迅速，时间较短。临床用于充血性心力衰竭、急性肺水肿、肾性水肿、肝硬化腹水及其它利尿剂无效的严重水肿等疾病。易引起电解质紊乱，需同时补氯化钾。,P313,三、醛固酮拮抗剂,螺内酯Spironolactone,为醛固酮的完全拮抗剂，有抑制排钾和重吸收钠的作用，同时大大减少水的重吸收，从而具利尿作用。作用缓慢而持久。主要副作用为高血钾症，还有抗雄激素作用。,P315,螺内酯作用慢、弱但持久，而氢氯噻嗪作用较快、较强，螺内酯的保钾作用可抵销氢氯噻嗪的缺钾副作用。两者合用后疗效增加，不良反应减少。,思考题,1、根据抗高血压药物作用于血压调节系统的部位的不同，将临床上使用的药物分为哪几大类？各举一例药物。2、简述抗高血压药物的研究进展。3、利血平的不稳定性如何？应如何保存？4、钙通道阻滞剂主要有哪些结构类型？举例说明。,5、简述二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系。6、试写出“-洛尔”、“-地平”、“-普利”、“-沙坦”系列药物的结构通式、作用靶点和主要临床用途。7、试以硫代乙酸为原料合成卡托普利。8、为什么螺内酯常与氢氯噻嗪合用？,
